第一章　子宫颈病变的概论

第一节　子宫颈病变的几个概念

章文华

关注点：

子宫颈病变（cervical lesion）泛指发生在宫颈部位的各种病变，是一个尚未限定、较为泛化的概念（图1-1-1），包括不同感染源引起的宫颈炎症、宫颈良性病变、癌前病变、宫颈恶性病变（主要是宫颈鳞癌和腺癌），其他如损伤、子宫内膜异位症、畸形等。危害妇女最严重的宫颈病变是子宫颈癌，它的发生发展有一个典型的病理发展过程，从宫颈不典型增生（轻→中→重）→原位癌→浸润癌的一系列变化。我们在这里主要锁定子宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变，CIN/ GCIN、AIS）和早期宫颈癌。宫颈上皮内瘤变是最常见的宫颈病变，其发病率虽无确切数据，近年有三个趋向已引起广泛关注：①CIN和宫颈癌发病增加，主要原因是HPV感染增加；②年轻化趋势明显，中国有一项多中心调查（Li S等，2013）性行为改变，如性活动提前到15~17岁，宫颈癌发病高峰提前5~10岁；③宫颈腺癌比例增加，发病率上升，美国20年间腺癌比例由5%上升至8%~27%，加拿大统计腺癌发病率上升了40%，Smith HO等（2000）报告24年美国人群腺癌增加了29.1%（1973~1996年）。美国每年新诊CIN病例150万，患病率为2.7%（Wright Jr TC等，2007）（表1-1-1）。据中国医学科学院肿瘤医院统计5年内收治的CIN病例数也逐年增加，从1999年的10.7%（34例）增至2003年的40.6%（129例），为前15年之和的6.4倍；高峰年龄31~40岁，中位年龄38岁，比中国医学科学院肿瘤医院曾报道的数据提早6岁，CINⅢ中CIS提前8.3岁（章文华等，2006）。

（一）几个基本概念

1.宫颈不典型增生（dysplasia）

宫颈不典型增生是公认的宫颈癌癌前病变，为宫颈异常增生到原位癌的病变；根据不典型增生细胞的异型程度和上皮累及范围，分轻、中、重三度（或三级）。因此，宫颈不典型增生是组织病理学诊断名称，目前已逐渐被宫颈上皮内瘤变（CIN）取代。

2.宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）

CIN是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变，涵盖宫颈不典型增生和原位癌。CIN这一名词是Richart于1967年提出的新概念，它反映了宫颈癌发生发展中的连续病理过程。至今，国内对CIN的译名虽不一致，但宫颈上皮内瘤变这一名词已被多数学者采用。CIN亦分三个级别，即：CINⅠ级，相当于极轻度和轻度不典型增生；CINⅡ级，相当于中度不典型增生；CINⅢ级，相当于重度不典型增生和原位癌。原位癌（CIS）是最严重的宫颈上皮内瘤变，因其可能引起宫颈病变诊断术语的混乱，故原位癌一词不再使用，属CINⅢ级范畴。Richart（1990）又将CIN分两个级别，即：低度CIN（包括挖空的非典型细胞和CINⅠ）和高度CIN（包括CINⅡ和Ⅲ），认为高度CIN是宫颈浸润癌的真正癌前病变。CIN是指发生在鳞状上皮的宫颈病变，CIN组织学模式见图1-1-2。FIGO （2009）新分期中删去了0期（原位癌），认为是癌前期病变，属CINⅢ范畴（沈铿等，2010）。WHO（2014）新版病理分类中宫颈鳞状上皮癌前病变采用鳞状上皮内病变的名称，并将其分为低度鳞状上皮内病变（LSIL）和高度鳞状上皮内病变（HSIL），此简化的分类与细胞学相对应，不仅可提高诊断的一致性、可重复性，且更好地指导临床处理及预后判断。

3.人乳头瘤病毒感染（human papillomavirus infection，HPVI）

HPV感染有三个阶段：潜伏期、亚临床期和临床期及相关的肿瘤期。组织学上根据其病理特征分三类：外生型、内生型和扁平型，后者最为常见，且易误认为CIN。20世纪80年代，Coppleson M认为亚临床湿疣（subclinical papillomavirus infection，SPI）具有恶变的潜在危险，应视为与CIN相关的最早期病变，故将它纳入癌前病变的范畴。根据HPVI致癌的危险性可分“低危”和“高危”两类：“低危”型HPV主要是HPV-6、11、42、43、44型等，与尖锐湿疣有关，宫颈部位很少发生，恶变几率少。“高危”型HPV目前有19个型别，主要有HPV-16、18、31、33、35、45、52、56、58、66、68等，与CIN和宫颈癌密切相关；其中16/18型是最主要的致瘤型别，在中国女性宫颈鳞癌中占84.5%（Chen W 等，2009）。从细胞学、阴道镜检、组织病理改变、HPV-DNA检测等均可诊断HPV感染。

4.宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）

SIL是20世纪80年代末至90年代初，宫颈细胞学新报告方式TBS中提出的宫颈病变的另一个新名词，分低度SIL和高度SIL两类。鳞状上皮内低度病变（LSIL或LGSIL）包括HPV感染和轻度不典型增生（CINⅠ级）；鳞状上皮内高度病变（HSIL或HGSIL）包括中度不典型增生（CINⅡ级）和重度不典型增生及原位癌（CINⅢ级）。

子宫颈病变三种分类系统之间的关系见表1-1-2。

5.宫颈腺上皮内瘤变（cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN）

既往对腺上皮内瘤变研究甚少，1979年Chrisperson基于大宗调查估计宫颈原位腺癌与原位鳞癌的比例为1︰239，20世纪80年代后宫颈腺癌发病率上升，可能与对腺上皮异常的认识深入和增加有关。美国在20世纪70~90年代期间AIS上升6倍。Gloor和Hurlimann（1986）建议采用腺上皮内瘤变这一名称（CGIN），与CIN一样，包括腺不典型增生和腺原位癌（ACIS或AIS）。2014年第4版WHO女性生殖器官宫颈肿瘤组织学分类中CGIN不再使用，仅保留原位腺癌（AIS）。原位腺癌是浸润性腺癌的癌前病变，尽管AIS可能累及整个颈管，但95%以上的病变也发生在SCJ（鳞柱交界处）转化区（TZ）内，不少资料发现≥50%的AIS同时存在CIN，10%并存宫颈腺癌，故多数宫颈腺上皮内瘤变是在检出CIN时偶尔发现的。中国医学科学院肿瘤医院12例CGIN中7例合并CIN，占58.3%（章文华等，2004）。腺上皮的癌前病变可见于CIN、浸润性鳞癌及浸润性腺癌的边缘或正常鳞状化生上皮或CIN的下方，因而难以发现和检出，而某些免疫组化如P16联合Ki-67可能有助于腺上皮病变的诊断（见相关章节）（沈丹华等，2013）。

6.宫颈微小浸润癌（microinvasive carcinoma，MIC，为FIGOⅠa期）

又称早期浸润癌，是指只能在显微镜下诊断而临床难以发现的临床前浸润癌。1994年，FIGO对Ⅰa期宫颈癌又作了修订，其基底膜下间质浸润深度是早期浸润癌的最为量化的诊断标准，并提出横向浸润的宽度。间质浸润深度5mm以内，浸润宽度不超过7mm为Ⅰa期。2009年FIGO新分期对Ⅰa期的诊断是显微镜下诊断，浸润深度从癌变上皮组织开始测量（无论表层还是腺体）最大深度不超过5mm，因此，应重视宫颈锥切术在Ⅰa期宫颈癌中的诊断价值。显然，临床前浸润癌的间质浸润浅表，淋巴结转移少，预后好。

（二）CIN的转归及意义

CIN是发生在癌前期的宫颈病变，宫颈外表可以正常，但上皮已有细胞和组织学的改变，不典型增生的细胞既具异型性，又有双向分化的潜能性，正如有学者形容它是介于“病理医师眼下的病和患者的病”之间。了解CIN的自然病史对患者和医师都至关重要。CIN有三个转归：①自然消退（或逆转）；②持续不变（或病变稳定）；③进展（或癌变）。

CIN总体上有15%的几率可发展为宫颈癌，CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展的风险分别为15%、30%和45%。我们虽难以预测每个病例的最终结局，但都有进一步恶变的潜在危险，CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展为浸润癌的危险分别是正常的4倍、14.5倍和46.5倍，这就是要对CIN尤其是宫颈高度病变予以重视和管理的理由。CIN的转归见表1-1-3及表1-1-4。

CIN转归与下列因素有关：

1.CIN程度

CINⅢ发展到浸润癌的几率高，反之，CINⅠ癌变的机会极少，CINⅢ中29%~50%的原位癌进展为浸润癌，而CINⅠ仅0.3%~1%，却有2/3病例可自然消退。

2.HPV类型

高危持续HPV感染者发生宫颈癌的危险性为正常的250倍，HPV-16阳性的CIN有29%病变进展，阴性者无进展。HPV16持续感染3年、5年和12年发展为≥CINⅡ的比例分别为8.9%、23.8%和47.4%（Moscicki AB等，2012）。

3.年龄

随年龄增长，CIN逆转率逐渐下降，Mill（1992）统计35~39岁的CIN总逆转率为77%， 40~60岁者为61%。

4.观察时间

CINⅢ中原位癌（CIS）随访10年、20年的癌变率分别为18%和36%。26%未治疗的原位癌在平均5.2年内发展为浸润癌。

5.其他

如干预治疗、免疫功能下降等。

从宫颈癌前病变（CIN）→癌的自然演变的病理过程一般需10年左右，但并不一定循序进展，时间也可能缩短，尽管如此，这是个不可以疏忽的时间，对宫颈病变的治疗是极为重要的，可将不可逆转的浸润癌有效地扼制在癌前阶段，即所谓的癌前阻断。宫颈癌有望成为可以预防、可以治愈的肿瘤，其关键亦在于此阶段的及时发现、早期诊断和恰当处理。

（三）高危HPV感染的意义

HPV感染与CIN及宫颈癌的病因学关系已明确，高危HPV感染是宫颈癌发生的主要因素。全球范围内HPV的感染率为11.7%（Bruni L等，2010），中国医科院肿瘤医院研究显示我国宫颈癌高发区山西襄垣县HPV感染为23%，97%以上的CINⅡ、Ⅲ及宫颈癌患者的高危HPV DNA阳性。每年有10%~15%的新病例，其中2/3为亚临床湿疣（SPI），HPV感染的高峰年龄为18~28岁，有10%~15%35岁以上的妇女有持续HPV感染。高危HPV持续感染者的宫颈病变进展的风险度为低危者的6.46倍，发生宫颈癌的相对危险性为正常妇女的250倍（OR=254.2）（Belinson LJ等，1999；赵方辉等，2001）；HPV 16/18型持续感染发生≥CINⅡ的相对危险度（RR）为15.5~50.5，可见高危、持续HPV感染，尤其16/18型与宫颈癌及癌前病变密切相关，应高度关注（魏丽惠等，2013）。因此，高危HPV DNA 16/18检测阳性者合并宫颈病变（CINⅡ、Ⅲ）的患者是管理和监测的高风险人群，预防HPV感染即可有效地预防宫颈癌的发生（详见相关章节）。

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