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第六节 消化系统常见肿瘤
一、食管癌
食管癌（carcinoma of esophagus）是由食管黏膜上皮或腺体细胞发生的恶性肿瘤。在我国，华北地区特别是太行山区附近和河南省林县是主要高发区。男性多见，发病年龄多在40岁以上。早期缺乏明显症状，随病情进展出现以进行性吞咽困难为主的临床表现。中医学称本病为“噎嗝”。
【病因和发病机制】
食管癌的病因目前认为与饮食习惯、生活环境以及遗传等因素有关：
1.饮食习惯
长期食用过热、过硬或粗糙的食物，或是长期吸烟、饮酒等易刺激和反复损伤食管黏膜，长期食用含亚硝酸盐的食品（如熏制或腌制的食品）可诱发食管癌。
2.环境因素
我国食管癌高发区土壤中缺乏钼等微量元素，钼是硝酸盐还原酶的成分；维生素是重要的抗氧化剂，维生素的缺乏，也是食管癌的危险因素。
3.其他因素
食管癌的发生与慢性食管炎症（如胃食管反流）刺激、真菌感染及遗传易感性有关。我国食管癌高发地区有明显的家族聚集现象。
【病理变化】
食管癌好发于食管三个生理性狭窄部，以食管中段最常见（约50%），下段次之，上段最少，根据食管癌的发展过程，可分为早期和中晚期食管癌。
1.早期食管癌
指癌仅累及食管黏膜层或黏膜下层，未侵犯肌层，无淋巴结转移。肉眼观，病变处黏膜呈轻度糜烂或表面呈颗粒状。镜下，绝大多数为鳞状细胞癌。
2.中晚期食管癌
指癌侵及肌层或肌层以外。肉眼观，可分为四型（图7-11）。
（1）溃疡型：
肿瘤表面形成较深的溃疡，形状不规整，边缘隆起，底部凹凸不平，有出血、坏死。
（2）蕈伞型：
癌组织向食管腔内突起，呈卵圆形肿块，状似蘑菇，表面多有浅溃疡。
（3）髓质型：
最多见，癌组织在食管壁内浸润性生长，累及管壁大部分或全周，使管壁增厚、管腔狭窄，表面形成深浅不一的溃疡，切面癌组织灰白，质地较软，似脑髓。
（4）缩窄型：
癌组织在壁内浸润性生长，质地较硬，常累及食管全周，在食管局部形成环形狭窄，近端管腔扩张。
图7-11 食管癌大体类型
A.溃疡型；B.蕈伞型；C.髓质型；D.缩窄型
镜下，组织学类型以鳞状细胞癌最多见，占90%以上，腺癌次之，大部分腺癌与Barrett食管相关，偶见腺鳞癌、燕麦小细胞癌等。
【扩散】
1.直接蔓延
癌组织穿透食管壁时可直接侵犯周围组织及器官，食管上段癌可侵及喉、气管及颈部软组织；中段癌可侵及支气管及肺等；下段癌可侵及贲门、膈肌及心包等处。
2.淋巴道转移
为食管癌最常见的转移方式。上段食管癌可转移至颈及上纵隔淋巴结；中段食管癌常发生食管旁或肺门淋巴结转移；下段癌可累及食管旁、贲门旁及腹腔上部淋巴结。食管癌晚期，发生在各段的癌均可转移到锁骨上淋巴结。
3.血道转移
主要见于晚期患者，常转移至肝和肺，也可转移至骨、肾或肾上腺等处。
【临床病理联系】
早期食管癌多无明显临床症状，偶有轻度噎梗感。早期食管癌手术治疗预后良好，5年生存率达90%以上。中晚期食管癌患者多表现为进行性的吞咽困难，由于进食严重受阻，加上癌组织的过度消耗，患者逐渐出现恶病质，最后机体因严重消耗和衰竭而死亡。
二、胃癌
胃癌（carcinoma of stomach）是由胃黏膜上皮或腺上皮发生的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一。好发年龄为40～60岁，男性多于女性，近年来发病趋于年轻化。
【病因及发病机制】
胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段的发展过程，但其病因和发病机制目前尚未阐明，目前认为可能与以下因素有关。
1.环境与饮食因素
胃癌的发生有明显的地域性差别，如在日本、中国某些地区胃癌的发病率明显高于美国。胃癌的发生可能与环境、土壤等关系密切。饮食因素与胃癌关系密切，长期食用熏制食品、腌制食品的地区，胃癌的发病率较高。
2.幽门螺旋杆菌感染
1994年，世界卫生组织将Hp感染定为Ⅰ类致癌原，Hp感染患者，其胃癌发生的危险性为未感染者的3～6倍。Hp在胃内产生氨中和胃酸，促使硝酸盐转化为亚硝酸盐及亚硝胺等强致癌物质，释放VacA及CagA等毒性产物，都与胃癌的发生有关。
3.遗传因素
胃癌的发生有家族聚集倾向，胃癌患者亲属的胃癌发病率高于正常人2～3倍。
另外，某些长期未治愈的疾病如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡伴肠上皮化生（大肠型）或异型增生、胃息肉等与胃癌发生关系密切。
【病理变化】
1.早期胃癌
指癌组织局限于黏膜层或黏膜下层内，未侵及肌层，不管是否伴有局部淋巴结转移。在早期胃癌中，局限于黏膜固有层内者称黏膜内癌；浸润至黏膜下层者称黏膜下癌；病变直径＜ 0.5cm者称为微小胃癌；病变直径在0.6～1.0cm之间者称为小胃癌。
肉眼观，可分为三种类型，即隆起型、表浅型、凹陷型。镜下，组织学类型以原位癌、高分化管状腺癌最多见，其次为乳头状腺癌，未分化癌少见。
2.中晚期胃癌（进展期胃癌）
指癌组织浸润深度超过黏膜下层达到肌层或更深层者，常发生局部蔓延或转移，此期临床较常见。
肉眼观，可分为三型（图7-12）：
（1）蕈伞型或息肉型：
癌组织向黏膜表面生长、隆起，呈息肉状、蕈伞状或菜花状突入胃腔。
（2）溃疡型：
癌组织坏死脱落后形成溃疡，溃疡直径多超过2cm，边缘堤状隆起，呈火山口状，底部污秽、凹凸不平，质脆，易出血。溃疡型胃癌（恶性溃疡）需与胃溃疡病（良性溃疡）在大体形态上进行鉴别（表7-2）。
（3）浸润型：
癌组织向胃壁内局限性或弥漫性浸润，但隆起不明显，黏膜皱襞消失，与周围正常组织分界不清，胃壁增厚、变硬，胃腔缩小，似皮革制成的囊袋，称“革囊胃（linitis plastica）”。
以上各型如因癌组织能产生大量黏液而呈半透明的胶冻状外观时，称为胶样癌。
镜下，组织学类型主要是腺癌（彩插图7-13），常见类型有管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌等。少见类型有鳞癌、腺鳞癌及神经内分泌癌等。
图7-12 中晚期胃癌大体类型
A.结节蕈伞型；B.胃贲门癌溃疡型；C.革囊胃
图7-13 胃腺癌
表7-2 胃良、恶性溃疡的大体形态鉴别
【扩散】
1.直接蔓延
胃癌可向胃壁各层浸润，当癌穿透浆膜后可直接扩散至周围邻近器官或组织，如肝、胰、脾、大网膜等处。
2.淋巴道转移
是胃癌的主要转移途径。一般首先转移到局部淋巴结，最常见于幽门下、胃小弯侧淋巴结，进一步转移到腹主动脉旁淋巴结、肝门或肠系膜根部淋巴结。晚期癌可经胸导管转移至左锁骨上淋巴结（Virchow淋巴结）。
3.血道转移
多见于胃癌晚期，常经门静脉系统转移至肝，也可转移至肺、骨、脑等器官。
4.种植性转移
胃癌尤其是黏液腺癌，癌细胞浸润突破浆膜后可脱落至腹腔，形成种植性转移。常在双侧卵巢形成转移性黏液癌，称Krukenberg瘤，该瘤也可经淋巴道或血道转移而致。
【临床病理联系】
早期胃癌患者多无明显症状，内镜结合黏膜活检有助于早期胃癌的发现，早期胃癌术后5年生存率可达90%～95%。进展期胃癌可出现上腹疼痛、食欲缺乏、乏力、厌食及消瘦等，癌侵犯血管可导致呕血或便血，累及食管可导致吞咽困难，幽门部癌可引起幽门梗阻，可出现血性腹水及恶病质等。进展期胃癌术后5年生存率较低，预后差，提高早期诊断率是改善胃癌预后的关键。
问题与思考
幽门螺旋杆菌感染与哪些疾病发生有关？
三、大肠癌
大肠癌（carcinoma of large intestine）是大肠黏膜上皮或腺体发生的恶性肿瘤，又称结直肠癌（carcinoma of colorectal intestine）。近年来，大肠癌发病率有逐渐增加的趋势，好发于40～60岁，且发病年龄趋向年轻化。临床上可表现为排便习惯与大便性状改变、腹痛、腹部包块、贫血、消瘦等症状。
【病因及发病机制】
大肠癌的病因目前尚未完全清楚，目前认为其发生可能与以下因素有关：
1.饮食习惯
高脂肪、高蛋白和低纤维饮食与本病发生有关。
2.遗传因素
大肠癌具有家族聚集倾向，家族性腺瘤性息肉病患者癌变率极高，其发生与抑癌基因 APC的突变有关；遗传性非息肉病性大肠癌发生与错配修复基因如 hMSH2、 hMLH1等突变有关。
3.其他伴有肠黏膜增生的慢性疾病
炎症性肠病（溃疡性结肠炎、Crohn病）、大肠腺瘤、肠血吸虫病等均与大肠癌发生有关。
【病理变化】
大肠癌好发部位以直肠最多见（50%），其余依次为乙状结肠、盲肠及升结肠、横结肠、降结肠。根据WHO对大肠癌的定义，癌组织只有穿透黏膜肌层到达黏膜下层才称为癌。原来的上皮重度异型增生和原位癌都归入高级别上皮内瘤变，而黏膜内癌则称为黏膜内瘤变。
肉眼观，大肠癌可分为以下四型：
1.隆起型
肿瘤主体呈结节状、息肉状或菜花状向肠腔内突起，表面常发生坏死、出血、感染和溃疡，多见于右半结肠。
2.溃疡型
肿瘤表面形成较深溃疡，呈火山口状，此型多见。
3.浸润型
癌组织向肠壁深层弥漫性浸润，常累及肠管全周，并伴有明显的纤维组织增生，导致肠壁增厚、变硬，肠腔环形狭窄，多见于左半结肠。
4.胶样型
肿瘤细胞分泌大量黏液使肿瘤切面呈半透明胶冻状，此型预后较差。
镜下，组织学类型主要为腺癌，以高分化管状腺癌和乳头状腺癌多见，其次为低分化腺癌、黏液癌、印戒细胞癌，未分化癌和鳞癌少见。
【扩散】
1.直接蔓延
癌组织可向大肠壁的各层浸润，穿透浆膜层后可直接蔓延到邻近器官，如前列腺、膀胱、子宫及腹膜等处。
2.淋巴道转移
通常先转移至病变附近的淋巴结，再转移至肠系膜淋巴结、肠系膜周围及根部淋巴结，晚期可转移至腹股沟、直肠前凹和锁骨上淋巴结。
3.血道转移
大肠癌晚期，癌可沿门静脉系统转移至肝，也可经体循环转移至肺、脑、骨等器官。
4.种植性转移
当癌组织穿破肠壁浆膜时，癌细胞脱落播散，种植于腹腔及盆腔脏器，常见部位是膀胱直肠陷凹和子宫直肠凹。
【临床病理联系】
大肠癌的临床表现可因部位和累及范围不同而异。
1.右侧大肠癌
右侧大肠肠腔较宽，肿瘤较少引起梗阻，常在右下腹部触及肿块。
2.左侧大肠癌
左侧大肠肠腔较小，且癌多为浸润型，故易发生肠腔狭窄，引起急性或慢性肠梗阻，出现腹痛、腹胀、便秘等症状，肿瘤破溃出血时，大便可带鲜血。
肿瘤未突破黏膜肌层不发生转移，患者5年生存率高达100%，而一旦浸润到黏膜下层，5年生存率就明显下降。大肠癌的分期对判断预后有一定意义。目前国际上应用最广泛的是修改后的Dukes分期。其分期的依据是大肠癌扩散范围以及有无局部淋巴结与远隔脏器转移。详见表7-3。
表7-3 大肠癌Dukes分期与预后
理论与实践
目前大肠癌患者术后仍有一半左右的患者会出现局部复发和远处转移。药物治疗作为转移性大肠癌的主要治疗手段显著延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。其中，靶向治疗药物丰富和发展了晚期大肠癌患者以化疗为主的综合治疗模式。目前已批准应用于大肠癌的靶向治疗药物，包括以表皮生长因子受体（EGFR）信号转导通路为靶点和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗、帕尼单抗等。靶向治疗药物的使用基于对大肠癌病理标本 KRAS基因突变的检测。KRA S基因任何突变将导致靶向治疗药物使用无效。随着研究进展，对于大肠癌的诊断单独 KRA S基因突变已无法满足临床需求，通过多基因的检测（如 BRA F、 PIK3CA、 MSI）可更精准的对病人进行分子分型，开展大肠癌精准医疗之个体化用药。
四、原发性肝癌
原发性肝癌（primary carcinoma of liver）是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一。发病年龄多在中年以上，男多于女。肝癌发病隐匿，临床发现时大多已经是晚期，近年来，由于临床广泛应用血清甲胎蛋白（AFP）检测及影像学检查，提高了早期肝癌的检出率，从而使早期肝癌能得到及时治疗。
【病因及发病机制】
原发性肝癌发病机制尚不十分清楚，目前认为与肝癌发生有关的因素有：
1.肝炎病毒
HBV感染是肝癌发生的重要因素，研究表明HBV的DNA可整合到肝细胞的染色体DNA中，HBV基因组中的 X基因所编码的HBx蛋白能抑制P53蛋白功能。HCV感染也被认为与肝癌发生有关。
2.肝硬化
原发性肝癌合并肝硬化者约50%～90%，其中以坏死后性肝硬化为最多，肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生异型增生。
3.真菌及其毒素
黄曲霉菌、青霉菌等都可以引起实验性肝癌，尤其是黄曲霉素B 1与肝细胞肝癌的关系密切，被认为与 p53基因突变相关。
4.其他因素
酒精、亚硝胺类化合物等与肝癌发生有一定的关系。
【病理变化】
原发性肝癌可分为早期肝癌（小肝癌）和晚期肝癌。
1.早期肝癌
亦称小肝癌，是指单个癌结节最大直径＜ 3cm或两个癌结节合计最大直径＜ 3cm的原发性肝癌。肉眼观，癌结节多呈球形，与周围组织分界较清楚，切面灰白色，均匀一致，无出血坏死（图7-14）。
图7-14 小肝癌
2.晚期肝癌
肉眼观，可分为以下三型：①巨块型：肿瘤体积巨大，直径常在10cm以上（图7-15），多位于肝右叶，圆形，中央常有出血、坏死，瘤体周边常有卫星状癌结节，本型较少合并肝硬化。②多结节型：此型最常见，常合并有肝硬化。癌结节呈圆形或椭圆形，大小不等，散在分布（图7-16）。③弥漫型：此型少见，癌组织在肝内弥漫分布，无明显结节形成，常在肝硬化的基础上发生，易与肝硬化混淆。
图7-15 巨块型肝癌
在大结节（箭头处）肝癌周围有小的卫星状癌结节
图7-16 多结节型肝癌
镜下，有以下三种组织学类型：①肝细胞癌：最多见，起源于肝细胞。分化较高者癌细胞与肝细胞相似，异型性小，癌细胞可排列成梁索状、腺管状或巢状，癌细胞间有丰富的血窦样腔隙，间质较少，部分癌细胞能分泌胆汁（彩插图7-17）。分化低者癌细胞异型性明显。②胆管细胞癌：起源于肝内胆管上皮细胞，癌细胞与胆管上皮细胞相似，常呈腺管样排列，间质较多，一般不合并肝硬化。③混合细胞型肝癌：具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分，最少见。
图7-17 肝细胞癌
【扩散】
原发性肝癌首先在肝内直接蔓延，近肝被膜的癌结节穿透肝被膜可扩散至相邻组织和器官。在肝内癌细胞常沿门静脉分支播散，在肝内形成多处转移癌结节，还可逆行至肝外门静脉主干，形成癌栓，阻塞管腔，导致门静脉高压。肝外转移主要通过淋巴道转移至肝门淋巴结、上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。晚期可通过肝静脉转移至肺、脑及骨等处。癌细胞还可从肝表面脱落，至腹膜及卵巢表面形成种植性转移。
【临床病理联系】
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型临床表现。随病情进展，患者可表现为肝进行性肿大，肝区疼痛。如肝表面癌结节自发性破裂可引起腹腔大出血，肿瘤压迫肝内外胆管使胆道梗阻及肝细胞广泛损伤引起黄疸。伴有肝硬化的肝癌可引起门脉高压症的表现。
五、胃肠间质瘤
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，病变最常见于胃，其次是小肠，较少见于大肠与食管。
肉眼观，GIST可位于胃肠道的浆膜、肌层或黏膜下层，肿瘤界限清楚，表面光滑，呈分叶状。大多数肿瘤没有完整的包膜，可伴囊性变、坏死和局灶性出血。其恶性程度与肿瘤大小、核分裂像及发生部位相关。直径大于5cm多为恶性，发生于小肠GIST的风险比胃部高。
镜下，70%的胃肠道间质瘤呈现梭形细胞，20%为上皮样细胞，免疫组织化学染色特征是细胞表面抗原CD117和Dog-1阳性，约60%～70%的胃肠道间质瘤中CD34阳性。
（刘鲁英）