第四节　脑节律的形成和调控

从脑电生理的角度来看，大脑皮质活动表现为持续的电节律活动。而这种在空间和时间上演变的节律性脑电活动也可以理解为一种振荡。脑电活动混合了不同频率的脑电信号。1929年Hans Berger最早观察到的人类脑电活动，即为来自枕区的α节律（8～13Hz），随后陆续发现了δ节律（0.3～3.5Hz）、θ节律（4～7Hz）、β节律（14～30Hz）在内的脑电活动，统称为Hans Berger频带的脑电活动。近年来随着数字化脑电记录设备的发展和颅内脑电信号记录的进步，大量的研究观察到脑电节律活动呈现宽频带特征，即可以观察到低于δ频段的慢活动，以及γ活动、涟波（ripple）和快速涟波（fast ripple）（图2-18）。上述随时间而动态变化的脑节律（brain rhythm）或振荡（oscillations）是大脑皮质电活动的本质特征，具有一定的空间特征以及生理和病理的状态相关性。

一、脑节律的功能解剖结构基础

脑内不同性质和功能的神经元通过各种形式的复杂连接，在不同水平构成神经网络（network）/环路（circuit），而神经环路内的神经细胞之间的相互作用，是形成脑节律的结构基础。神经环路障碍则是产生癫痫的重要基础。在病理条件下，脑内可形成异常的神经环路，这与突触的可塑性有密切关系。异常环路可成为异常放电形成和扩散的基础，并可干扰正常神经活动。

微观尺度的神经环路

在细胞水平的微观尺度，神经环路存在类似串联、并联、前馈、反馈（正反馈、负反馈）等多种形式的活动。其中最简单的神经环路是三突触结构，即上一级神经元的轴突分支一方面兴奋一个主神经元，另一方面通过兴奋中间神经元抑制该主神经元，从而在一个最小的环路上达到兴奋与抑制的平衡。更复杂的神经环路可见于神经网络的不同层次水平（图2-19）。在环路中兴奋性和抑制性活动相互作用，其最终效应取决于许多神经元活动正负相消后的净得值，也就是神经活动的整合作用。同时微观尺度的神经环路是形成局部高频活动的基础。

宏观尺度的结构连接

大脑是复杂的网络系统，皮质下白质纤维的结构连接是复杂脑功能形成，也是脑节律形成、传导并相互作用的关键。对于脑白质纤维连接的研究可以上溯至一个世纪前，来自解剖学以及动物实验的放射自显影示踪（autoradiographic tracttracing）研究显示了不同白质纤维的联系方式。皮质下白质的联系纤维分为连接半球的连合纤维（commissural fiber），以及在半球内的联络纤维（association fiber），其中包括不同脑叶的各种束（纤维较长）和连接脑回之间的弓状纤维（纤维较短），以及向皮质下投射的纤维等，形成了皮质-皮质、皮质-丘脑之间相互作用以及脑功能和脑节律的解剖基础。

近年来，借助于 弥散张量成像（diffusive tensor imaging，DTI）技术，通过对脑组织三维空间内水分子的运动方向和程度的计算，可以形成反映脑白质纤维束走向的弥散张量纤维束成像（DTT），从而可以在活体脑内重建和了解脑白质纤维束的走形、解剖结构、形状和相互连接方式，并直观显示（图2-20）。

宏观尺度的结构网络，是不同脑区或者远隔部位的神经活动相互作用以及传导的结构基础。

功能影像检查对脑功能连接的揭示

近年来，在了解脑结构网络的同时，应用功能影像学方法，可观察到大尺度的脑功能连接网络。功能影像学脑网络表现为不同脑区之间或相邻脑区之间存在功能上的密切联系和相互作用，共同完成某些特定的脑功能。

脑功能连接的研究显示，大脑内存在特殊的静息态功能网络，即使受试者保持清醒闭眼，最大限度减少身体主动与被动运动，且尽量不做任何思维活动的静息状态，大脑仍以特定方式维持基本交互活动。基于静息态的 功能磁共振成像（functional-MRI，fMRI），可通过测量静息态下 血氧水平依赖性（blood oxygen level dependent，BOLD）相关脑区脑信号的波动，为脑电生理研究提供借鉴。其反映的是一种相关的功能模式，提示不同脑区间存在的功能连接（functional connectivities，FC）（图2-21）。

基于多模态影像技术构建脑功能连接图谱

近年来，神经影像学的快速进展，推动了对脑结构和功能区进行精细划分并制作出适用于活体个体的脑图谱研究。近期（2016年），我国蒋田仔等报道应用多模态影像学技术，建立了宏观尺度上的活体全脑连接图谱，不仅包含了精细的210个大脑皮质脑区与36个皮质下核团亚区结构，而且在体定量描绘了不同脑区亚区的解剖与功能连接模式，并对每个亚区进行了细致的功能描述。同年，来自美国的人类连接图项目（HCP）团队绘制出详细的人类大脑皮质图谱，这幅新的图谱基于物理差异（如皮质厚度）、功能差异（如哪些区域对语言刺激作出反应）和大脑区域连接上的差异，将左脑半球和右脑半球都划分为180个区域。目前多模态脑功能连接图谱的发展，促进了对于人脑从单一的解剖结构描述到功能和连接模式等的综合描述，为在宏观尺度上研究脑与行为的关系，也将为包括癫痫在内的广泛脑疾病的机制理解、诊断和治疗提供重要的价值，并为脑节律和癫痫性放电在空间功能解剖范围内的相互作用和传播提供研究框架。

丘脑-皮质环路

丘脑是感觉刺激传入大脑皮质最重要的中继站，而目前的研究也显示丘脑也参与了脑功能的加工过程。根据解剖和电生理研究，习惯上将丘脑核团分为特异性和非特异性两大类，特异性核团传递各种感觉冲动，与特定的大脑皮质区域有点对点的投射关系。非特异性投射核团指中线核团和内板核等，主要接受脑干网状结构传入的兴奋，引起大脑皮质广泛区域电活动的变化。皮质活动的信息又反馈至丘脑，形成丘脑-皮质环路，调节皮质神经元的兴奋性水平。丘脑网状核在这一环路中也发挥重要调节作用（图2-22）。

丘脑神经元具有低阈值的T型Ca2+通道。一般神经元在-60mV左右被激活，但丘脑神经元的T型Ca2+通道必须超极化低于-60mV并持续足够长的时间才能开放，并由Ca2+内流产生高波幅的去极化电位。在觉醒状态下，丘脑神经元接受感觉性输入和脑干上行激活系统的输入，膜电位维持在-50～-60mV，T型Ca2+通道不开放，丘脑能向皮质可靠传递所有类型的感觉信息。在传入性刺激减少时（睡眠状态），神经元处于超极化状态，T型Ca2+通道被激活，此时丘脑神经元转而以爆发点燃的模式活动。丘脑神经元的这一特性与睡眠期的慢波活动和全面性癫痫的棘慢复合波发放有密切关系（图2-23），同时目前也显示皮质-丘脑环路的相互作用对于癫痫发作性的传播、终止的同步化过程具有关键作用。

二、脑电节律的产生

脑电节律的产生存在两种假说。一种认为皮质-皮质神经活动通过交互兴奋-抑制产生节律性电活动。另一种学说认为存在皮质下的起搏点或调节器，导致脑节律的变化，因而脑电节律是皮质与皮质局部环路，以及皮质和皮质下环路相互作用的结果。脑节律动态的时相（正性、负性）变换反映了大脑皮质兴奋和抑制的交替动态变化过程。

脑电节律是神经活动同步化的直接反映。越慢的脑电节律，越倾向于较大空间范围内神经活动的同步化；而快的脑节律则反映了范围局限的神经细胞同步化。另一方面，脑电活动呈现出在时间序列上的动态变化过程，反映了神经活动的波动性，同时这种动态变化对外界刺激具有适应性和可调节性。但是在一定时间内脑电活动保持相对稳定性，这是脑功能和行为具有可重复性和预测性的基础。

不同的脑电节律有一定的空间分布特征，大多数脑节律可以出现在不同的生理和病理状态下。脑节律在注意、睡眠和觉醒期等不同状态有较明显的变化。有些频段的脑节律，特别是γ（gamma）或更高频率的高频振荡与某些癫痫或认知活动有关。对于脑节律正常与否的判定，要结合其出现部位和所出现的生理和病理状态来区分（表2-2）。

神经元环路的节律性

发育成熟的大脑皮质主要包含了两类神经元，大多数的兴奋性谷氨酸能神经元和GABA能抑制性中间神经元。两类神经元通过突触联系形成平衡的神经微环路，是正常网络电活动和皮质功能的结构和生理基础。皮质抑制性中间神经元整体的功能就是维持皮质的兴奋-抑制平衡，在形成节律性振荡和维持正常环路功能中起关键作用。

以局部皮质单个兴奋性神经元和单个抑制性神经元组成的简单环路为例，类似三突触环路，构成了局部的节律变化（图2-24）。

丘脑对皮质节律的驱动作用

丘脑对整个皮质有大量广泛的输入，同时丘脑神经元的活动具有自律性。研究显示，低频刺激通过非特异性丘脑核团引起神经元爆发性点燃，产生短暂的EPSP。由于丘脑内广泛存在的抑制性中间神经元，在EPSP之后紧跟着一个大而长的IPSP，其足以阻断进一步的传入性刺激，并使丘脑神经元广泛同步化，直至出现下一群EPSP-IPSP，如此反复，使丘脑成为节律性脑电活动的起步点，如α节律、睡眠纺锤或广泛性3Hz棘慢复合波节律。在意识减低或睡眠时，传入性刺激减少，则丘脑产生节律更慢的低频振荡，即慢波睡眠期的δ节律。丘脑皮质系统的兴奋在皮质产生广泛的募集反应，使皮质广泛区域加入到这种同步化的节律性振荡中。通常以6～12Hz的频率刺激最容易诱发丘脑-皮质的节律性活动。而高频刺激则引起觉醒的去同步化反应。

高频振荡

高频振荡（high frequency oscillations，HFO）是频率在80～500Hz的一过性节律性脑电活动。Buszaki等1992年应用微电极首先在大鼠的海马记录到120～200Hz的一过性频率振荡。而后Bragin等（1999）应用慢性颞叶癫痫大鼠模型观察到了80～500Hz的振荡，同年在人类颞叶癫痫的海马也观察到类似的高频脑电活动。近年来国内外学者对各种病因和部位的癫痫类型进行了大量有关HFO的研究，探讨其临床意义，并从最初的海马结构拓展到新皮质，从微电极记录扩展到宏电极记录。

技术上，发现HFO需要高采样率的脑电放大器，即至少4倍于所要观察的高频活动的采样率才能够理想地记录到HFO。HFO最初为目测检出，但目测耗时，特别是在颅内记录的大数据脑电分析时非常困难。目前的研究倾向于自动检测，在适当的带通滤波（带宽在ripple或者fast ripple频段范围）后，将连续4～6个以上的明显高于背景基线（高于平均基线2～3个标准差）的一过性振荡活动定义为HFO，然后由计算机自动识别检测。鉴于HFO的自动检测并不能完全排除伪差，因此检出之后建议目测，并在定性基础上进行定量分析。图2-25为HFO自动检测及其在脑表面的投射。

HFO产生的细胞机制还不清楚。目前认为ripple可能反映了抑制性突触后电位的总和，而同步使用场电位记录和单神经元电活动记录的研究发现，fast ripple可能反映了神经元的群峰单位（即一群神经元胞体动作电位的总和），更能代表神经元高度同步化的快速放电。

近年来很多研究认为HFO是癫痫源区可能的生物标记。由于目前临床上对癫痫源的定位缺乏金标准，因此对HFO的研究重点集中在癫痫发作间期的HFO，其在非快速动眼睡眠期和癫痫发作前期出现率最高。大量研究显示，HFO与发作起始区有明显关联，其比尖波、棘波等传统意义上的 发作间期癫痫样放电（inter-ictal epileptiform discharges，IED）更具特异性。通常IED在发作间期分布更广泛，甚至可以传播到对侧大脑半球。而HFO在发作间期多局限在癫痫发生区域。很多报道手术切除HFO脑区后癫痫发作消失，提示HFO对指导癫痫手术具有重要意义。同时，在不同病因和不同部位的癫痫均可以观察到HFO，提示HFO反映了癫痫发作的共同机制。此外，应用慢性颞叶癫痫大鼠模型研究显示，在首次损伤后，未出现fast ripple的动物一般不能形成自发性癫痫发作，而出现fast ripple的动物最终都形成了自发性癫痫发作，且fast ripple出现时间越早，动物首次癫痫发作的出现时间也越早。这些研究都提示HFO与 致痫性（epileptogenesis）有密切联系，可以作为脑组织具有癫痫发生潜在风险的一个指标。

HFO既可以是病理性的，也可出现于某些生理活动时，目前缺乏区分生理性和病理性HFO的金标准，二者如何鉴别是一个具有争议性的问题。从频率的角度，fast ripple比ripple对癫痫源定位的特异性更高。从定量的角度，HFO出现频率越高的部位越提示癫痫源区的可能。此外，尽管IED对于癫痫源定位的特异性较低，但伴随IED的HFO比孤立的HFO对定位更具有特异性。

在HFO的检出和识别上，要警惕多种原因导致的假象。尽管对HFO的分析可使用自动检测技术，但前提是首先要目测分析证实HFO的存在。分析HFO时应首先对高采样率且不滤波的宽频原始EEG数据（如采样率2000Hz，带宽1～400Hz）进行目测分析，如果在充分提高波幅灵敏度和提高时间分辨率（如2μV/mm，1s/p显示）的基础上，目测分析在尖波或棘波上不能观察到HFO的存在，则表明没有记录到HFO。此时经傅里叶转换后出现的HFO很可能是假象，其反映的是一种Gibbs现象，即在越接近陡峭的断点越容易产生类似于生理活动的细微振荡。此外由于HFO是部位非常局限且能量非常低的脑电信号，因此在头皮记录时要谨慎判定，特别需要与头皮肌电活动造成的伪差鉴别。

脑干网状结构对脑电活动的影响

位于脑桥中部与延髓尾侧之间的中缝核、孤束核、蓝斑等结构与睡眠-觉醒周期及脑电活动的同步化或去同步化波形有密切关系。动物实验证实，脑干网状结构的头端含有维持觉醒所必需的神经元，而脑干尾端则包含能诱发睡眠的特定区域。在脑桥中部靠后横断或麻醉时，能使猫产生失眠和持续的去同步化EEG图型；相反，当脑干头端被麻醉时，则出现同步化波形且动物进入睡眠状态。

脑干结构的这些功能与神经递质有关，中缝核群的5-羟色胺（5-HT）能神经元是维持睡眠的重要神经递质，完全损毁中缝核可导致动物失眠达数日之久，EEG的慢波睡眠和快波睡眠都明显减少。其中单纯损毁中缝核头端主要影响慢波睡眠，而损毁尾端则主要抑制快波睡眠。孤束核接受来自迷走神经的内脏感觉传入，由乙酰胆碱（Ach）介导。电刺激孤束核或迷走神经中枢端具有使脑电活动同步化的效应，但损毁孤束核并不引起明显的失眠，这可能是通过影响脑干网状结构上行激活系统的唤醒作用来控制睡眠的。目前认为中缝核头端、孤束核及其邻近的网状神经元构成了脑干上行抑制系统（ascending medullo-

inhibitory system），是产生慢波睡眠的特定脑区。

蓝斑位于脑桥背内侧背盖部，分为前、中、后三部分，均富含去甲肾上腺素（NA）能神经元，具有维持脑电活动去同步化的作用。蓝斑前部是维持觉醒的重要部位，损毁该部位可使同步化脑电活动明显延长，但对快波睡眠没有影响。蓝斑的中部、后部及其邻近神经元是控制快波睡眠的结构，其内部存在引起快速眼动等位相性现象的神经元，损毁蓝斑中、后部可造成快波睡眠明显减少甚至完全消失，但不影响慢波睡眠。脑干结构对EEG和行为的影响见表2-3。

脑电节律的跨频带调节

脑电活动混合多频率节律，反映了不同类别细胞元群体（assemblies）依照本身固有生物特性的同步化放电。长期以来的研究多关注于不同频率震荡（delta，theta，alpha，beta，gamma，ripple，fast ripple等）的生理和病理意义，而大脑局部活动会传播到广泛或远隔的区域，局部电路也接受整体大脑活动的调节。仅对单频段分析，无法获知不同频段不同脑区之间的关系，不同空间和时间尺度上的神经元活动如何在网络内协调的规律。

Canolty等在2004年基于人颅内电极记录，研究了受试者在执行认知任务时的特定电极记录的信号节律振荡之间的相互关系，发现θ振荡（4～8Hz）相位对γ振荡（80～150Hz）波幅具有调节作用，引入了跨频带耦合（cross frequency coupling，CFC）的概念，即局部神经元受全局神经元的动态调控，大的神经元群在低频率相互通信（相位同步），而小的集合在相对高的频率进行局部信息处理，大脑通过这种低频活动调控并高频活动的耦合机制编码并传递信息。CFC理论自提出后备受关注，为神经认知科学领域大量研究证实，存在不同形式的跨频率耦合现象，其中相位-波幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）研究得最为广泛，在学习、记忆、行为等大量脑功能信息编码中发挥关键作用。CFC作为新的电生物学指标，跨频率耦合反映了信息在微观网络和大尺度网络的编码和整合机制。近期开始应用于癫痫领域。