每个人都会衰老，而卵巢是在人体内所有器官中第一个达到完全衰老且丧失功能的器官。这是与其他内分泌腺如甲状腺、肾上腺的不同之处，后者的功能可贯穿人的一生，在整个生命过程中均有持续分泌。随着卵巢功能的衰退，妇女会出现各种各样的问题，虽然衰老是自然过程，但衰老带来的问题是每个女性都会遇到的。由于卵巢衰退，它的两个功能即生殖及分泌类固醇激素的功能逐渐消失。生育功能低下或不能生育；月经周期变得不规则，持续时间变长或变短，经量减少或增多，甚至闭经。雌激素的缺乏在初期可出现血管舒缩症状如潮热、出汗、焦虑、易激动、失眠等症状。随着时间的推移，可出现雌激素减少的并发症，如泌尿生殖道萎缩，表现为尿频、尿急、尿痛、阴道炎、阴道干、性交痛等；骨质疏松可表现为驼背、腰背酸痛甚至骨折；心血管疾病的早期，出现期前收缩、胸闷、血压波动，晚期出现动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等，使生活质量明显下降。

卵巢随着年龄增大，经历着衰老的过程。成年女子的卵巢呈扁椭圆形，长2.5～5.0cm，宽1.5～3.0cm，厚0.6～1.6cm，重约5～6g。绝经后，生殖细胞耗尽，卵巢萎缩变小，表面皱缩，质地变硬，卵巢间质纤维化，成为一团纤维组织，其中有许多白体，卵巢体积在绝经早期变为2cm×1.5cm×0.5cm大小，约重2～3g。

女性的生殖潜能与男性不同，在胎儿时期已完成始基卵泡的补充，那是真正的卵巢储备。胚胎6周时，原始生殖细胞迁移至已形成的生殖嵴上皮内，并迅速增殖，此时的原始生殖腺分成皮质及髓质。人胚16周时，皮质索断裂成许多孤立的细胞团，称为原始卵泡。在原始卵泡中央的，是来自原始生殖细胞分化成的卵原细胞（oogonia）。2个月的胚胎卵巢中约有60万个卵原细胞，一方面继续有丝分裂增加卵原细胞，另一方面许多卵原细胞又分化为初级卵母细胞。在妊娠第6个月时，女性胎儿约有200万个卵原细胞与500万个初级卵母细胞，此时是生殖细胞最多的时期。胎儿7个月，绝大部分卵原细胞退化，所有存留的初级卵细胞进入第一次成熟分裂。出生时，初级卵母细胞已经过减数分裂的前期，而处于前期和中期之间的静止期——核网期，并长期停留于此阶段直至青春期后才开始分批分期完成减数分裂。一部分初级卵母细胞停留在核网期达40多年之久，其受损的程度可想而知。出生时，初级卵母细胞约70～200万。至青春期，只有40万个左右。数目减少的主要原因是卵母细胞不断闭锁。卵母细胞闭锁速率是相对恒定的，一直到37.5岁才加快了闭锁速度。40岁时有70 000个卵母细胞，至51岁时卵母细胞的数目下降到1000个左右，此时停止了雌激素的产生。妇女一生中，从初潮到绝经，仅400～500个卵母细胞发育成熟而排卵。

卵巢功能衰退表现为卵巢储备功能衰退。卵巢储备功能包括卵巢内存留的卵泡数量和质量两方面，若卵巢内存留的可募集卵泡数目减少，卵母细胞质量下降，可导致生育能力降低或出现过早绝经倾向，称为卵巢储备功能降低（diminished ovarian reserve，DOR）。DOR约占不孕妇女的10%。有趣的是，最近乔杰等发现中国妇女DOR和血型有关，O型血的妇女较少发生DOR，而B型或AB型血的妇女较多发生DOR，前两者均有统计学依据，而A型血和卵巢储备无关。

卵巢储备试验对于建立辅助生育技术个体化治疗方案具有参考价值。根据试验结果可对患者进行咨询、预测自然妊娠或辅助生育技术的妊娠结局，以减少患者不必要的精神及经济上的负担。卵巢储备功能衰退速度个体差异很大，所以需要通过一些卵巢储备功能试验来筛查个体卵巢储备的信息。

年龄在决定卵巢储备的质量和数量是最重要的因素。当妇女年龄增大，卵泡的数量和质量明显下降，很多妇女推迟结婚时间，可能因年龄大了而不能生育。30岁起生育能力开始下降。35岁后不孕患病率明显上升，约99%妇女在45岁时不能受孕。

年龄增加使生育力下降的原因，包括卵母细胞质量、排卵的频率和效率以及性功能等改变，还有子宫疾病、妊娠合并症如妊娠糖尿病及高血压增加。而且遗传因素、感染及附件手术等均可减少年长妇女的卵巢储备功能。有报道，结婚的年龄在20～24、25～29、30～34、35～39及40～44岁的群体，不孕的发生率各为6%、9%、15%、30%及64%。同样的，在以下的年龄群即19～26、27～34及35～39岁时，在易受孕的日子性交的临床妊娠率的可能性分别为50%、40%及30%。有报道，IVF周期妊娠率随年龄而下降，30～34岁为38%、35～39岁为31%，年龄更大者降为16%。年龄≤35岁的妇女，其优势卵泡、卵母细胞总数及成熟卵母细胞明显高些。

但也有专家认为，年龄本身仅是存留卵泡数的替代指标。如果单以年龄判断，相同年龄的两名妇女，她们的卵巢储备可能有100倍的差异。因此，判断年轻妇女的生殖潜能，如单独采用年龄，其准确性相对差，需要有更准确的生物学指标来反映卵巢储备。

月经周期长短是由卵泡生长的速度和质量决定的。平均间隔为28天，通常这种情况持续到40多岁，如果血清FSH水平升高，抑制素水平降低，那么30多岁就出现周期缩短。由年龄决定的月经周期缩短，与卵泡期缩短有关，它的机制部分因为一些小的窦卵泡所产生的抑制素-B减少，使FSH分泌过早增加有关。有人发现，在月经周期短于30天的妇女，其妊娠率明显下降，在调整其他预测因素如年龄后亦如此。在IVF/ICSI周期中，卵巢对促性腺激素的反应、胚胎的质量、妊娠率等，均与月经周期有关，如排除年龄因素，妊娠率在周期＞34天的妇女要比周期＜26天的高2倍。

早卵泡期FSH水平在决定卵巢储备中研究最多。联合基础FSH值和年龄来预测IVF结局，优于单独年龄指标的预测价值。尽管FSH水平在月经周期内及各周期间有大的变化，而且各次化验之间亦有差异，但很多IVF中心仍主要依靠FSH测定结果预测卵巢反应性和妊娠结局。有人研究，年龄小于40岁的低生育力但有排卵的妇女，当FSH水平超过8IU/L，其自然妊娠的机会下降，而且FSH值每升高1IU/ml，自然妊娠率下降7%。Ashrafi等观察212例FSH≥15IU/ml行IVF的妇女，获卵数很少，周期取消率高于低FSH水平者，而促性腺激素用量无明显区别。有人证明，年龄＜35岁，但FSH水平高的妇女，其妊娠率高于那些年龄大却有着正常FSH值的妇女，说明年龄是卵巢储备的主要标志。尽管如此，因FSH便于检测，且价格低，目前仍作为临床最常用的卵巢储备评价指标，在治疗前用于评估无排卵、子宫内膜异位症或年龄超过35岁患者的卵巢功能。

此外，很多研究将FSH/LH比值用于评价卵巢储备功能，主要因为在卵巢功能明显减退的妇女中，由于缺乏雌激素的负反馈作用，基础的FSH出现升高，并且FSH升高较LH升高早。有人研究发现，年轻妇女FSH/LH比值的变化与FSH呈正相关，与LH呈负相关，FSH/LH比值升高与LH水平降低的相关性更大。在年轻妇女中，当基础FSH水平尚未出现明显升高时，FSH/LH比值和年龄等其他指标一样能反映早期卵巢储备功能下降。当FSH/LH≥2时，IVF治疗周期结局不好；当FSH/LH≥3.5时，其临床妊娠率几乎为零，故FSH/ LH比值对于超促排卵方案的选择及促性腺激素用量有指导意义。

抑制素是一种糖蛋白激素，属于转化生长因子-β家族，在FSH刺激下，由卵巢的颗粒细胞分泌。抑制素B抑制垂体FSH分泌以及通过FSH本身和胰岛素样生长因子I联合刺激，对发育中卵泡起旁分泌作用。有研究者对24～40岁不孕妇女调查发现，基础抑制素B和基础FSH间呈显著负相关，而与窦卵泡数呈显著正相关。当抑制素B水平≥45pg/ml时，在促性腺激素刺激后可有更高的雌激素反应及取出更多的卵母细胞，而抑制素B水平低的妇女，其周期取消率却高出前者3倍之多。那些抑制素B＞100pg/ml的妇女，在IVF中可取出＞6个卵母细胞。也有作者不推荐单独采用抑制素B作为卵巢储备的可靠预测指标，因观察到各周期间，抑制素B浓度有显著差异。有前瞻性研究提示，在控制性超排卵后，抑制素B在预测卵巢反应差或反应过度方面要比其他任何一种激素指标或年龄都要更差。

基础雌二醇水平提供另一个评价卵巢储备的信息。在年长妇女观察到，早期升高的E ₂是由于FSH值的升高驱使卵泡提前发育，是早期选择优势卵泡的结果。在周期第3天测定FSH和E ₂可减少单独测定FSH所出现的假阴性结果。当这两个指标提前升高，可能出现卵巢反应差的后果。有人研究，当月经周期第3天，E ₂＞292.8pmol/L（79.78pg/ml）时，无论年龄与FSH水平如何，在促排卵的过程中，会因卵巢反应差，使周期取消率上升、妊娠率下降。当卵泡发育与月经周期不同步时，在月经周期早期出现卵泡提前发育，亦可出现血清雌二醇值的升高。此外，当前一个周期的黄体未退化或退化不全时，也可在早卵泡期出现血清雌二醇值的增高，但此时多半伴孕酮值上升。也有学者认为E ₂值和卵泡发育或预测妊娠不相关。在辅助生育周期中，基础E ₂值相似的妇女中，对促性腺激素的刺激有反应好的也有反应差的。

AMH为二聚体糖蛋白，属于转化生长因子-β（TGF-β）家族，人类AMH基因位于19号染色体。在女性早期卵巢中仅存在微量AMH mRNA，胚胎的米勒管分化为输卵管、子宫和阴道上段。AMH由妊娠36周的胎儿至绝经期女性卵巢初级卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞分泌，通过卵泡局部自分泌和旁分泌途径在卵巢中发挥作用。出生时血清中可检测到少量AMH，青春期达高峰，然后随年龄的增长下降，至绝经期几乎检测不到。血清AMH水平不受月经周期和外源性性激素的影响，与窦卵泡数量和生殖年龄密切相关。虽然AMH开始出现是在初级卵泡的颗粒细胞，但表达高峰是在窦前卵泡和小窦卵泡（＜6mm），当窦卵泡体积增大时AMH表达下降，在FSH依赖的卵泡发育至最后阶段时AMH表达丧失，在闭锁卵泡AMH不表达。AMH在卵巢的作用是通过抑制FSH对窦前卵泡及小窦卵泡生长的刺激效应，抑制始基卵泡的募集，参与优势卵泡的选择，调节卵泡的生长发育和类固醇激素的产生。对依赖FSH生长的卵泡发育起决定性作用。

目前认为，AMH是预测卵巢储备和生殖潜能最可靠的指标。与FSH、抑制素B和雌二醇比较，AMH的优点是，它的浓度在整个月经周期中变化很少，故可在月经周期任何一天中取血测定。有报道，在卵泡期、围排卵期及黄体中期的AMH的平均值分别为（1.4±1.1）ng/ml、（1.43±1.08）ng/ml和（1.35±1.02）ng/ml，其差异不明显，而且不同月经周期测定的AMH的重复性好。Seifer等以获卵数≤6个定义为卵巢低反应，观察发现血清AMH与获卵数、成熟卵子数目呈正相关。更多相关研究随后报道，认为AMH的预测价值优于基础卵泡刺激素（basal FSH）、窦卵泡数（AFC）及雌二醇（E ₂）等指标。Nardo等进一步明确AMH＜1.0ng/ml可以作为预测卵巢低反应的临界值，但这一临界值引起较大争议，这与采用的低反应诊断标准不一致、AMH检测试剂盒稳定性及样本量差异等因素有关。

以卵巢过度刺激综合征（OHSS）为代表的卵巢高反应是COH监测过程中最为凶险的并发症。近年来，利用AMH预测OHSS发生风险成为研究的热点。一项纳入了262个IVF周期的数据表明，AMH用于预测OHSS发生的敏感度和特异度分别为90.5%、81.3%，其预测价值显著优于年龄和BMI。Nardo等观察到AMH预测卵巢高反应的准确性要高于FSH和AFC，其受试者工作特性曲线（ROC）曲线下面积（AUC）分别为AUC _AMH 0.81、AUC _FSH 0.66、AUC _AFC 0.69，诊断界值为AMH＞3.75ng/ml。Broer等的meta分析指出，AMH与AFC对OHSS具有同样的预测价值，其敏感度和特异度分别是：82%、76%（AMH）；82%、80%（AFC）。Nelson等认为，当患者血清AMH＞15pmol/L，其发生卵巢高反应以及OHSS的风险大大增加。

该试验由Navot等首先描述。最初研究中，对≥35岁以上妇女，于周期第5～9天给予氯米芬100mg，每天1次，分别于周期第2～3天及第9～11天取血测FSH、LH及E2水平。如周期第3天FSH值＞14.9mIU/ml或第10天FSH值比第3天FSH值高，为卵巢储备功能降低。CCCT是基于CC拮抗雌激素在垂体的受体，最初使垂体分泌FSH增加，并开始募集卵泡并产生雌激素，以后通过抑制素对FSH的产生起负反馈作用。卵巢储备减少的妇女，在CC刺激后，因为不能产生适当的抑制素水平来抑制FSH产生，故有持续且高的FSH水平。

Maheshwari等对20个研究进行系统分析时并未发现，CCCT对预测不孕或辅助生育周期取消率提供充分证据。CCCT因缺乏标准的异常试验定义，使它作为估计预后的工具受到限制。

在给予促性腺激素释放激素激动剂后24小时内测定并发现FSH、LH、抑制素B及E ₂值的突然升高，为此试验的终点。有作者发现，以前低反应或基础FSH值升高的＞39岁妇女，刺激试验后E ₂水平上升对IVF周期取消率有预测价值。由于文献中促性腺激素释放激素激动剂的剂量及给药时间的差异较大，且阈值没有标准化，故不能作为合格的卵巢储备试验，常规用于临床。

在周期第3天给予基因重组FSH（rFSH）300IU，测定基础及刺激后24小时内的雌二醇及抑制素水平。在EFFORT后增加的E ₂及抑制素水平对IVF获得优势卵泡数有良好的预测价值。但最近证明，在方法学上EFFORT没有统一的参数，故不能用来决定不孕妇女的卵巢储备。

上述动态试验虽在理论上可用于女性生殖系统对外源性刺激的反应，但这些试验对患者不方便，有侵入性及可能出现的不良反应，目前已被更准确的试验如AMH和窦卵泡计数所替代。

卵巢内窦卵泡数与未生长卵泡池有内在联系。在周期的第2天及第4天之间测定直径在2～10mm的卵泡为窦卵泡，两侧卵巢的卵泡数减去＞10mm的卵泡为窦卵泡总数。有报道，AFC≥11比起AFC少的妇女的活胎率高。AFC少的妇女要告诫她们有流产率、周期取消率、促性腺激素用量增加及卵母细胞获得少的危险。一项荟萃分析表明，AFC能较准确预测高反应及潜在卵巢过度刺激综合征的可能。有作者提出，不管采用何种刺激方案，在AFC高及低的妇女间，妊娠率、植入率及活产率并无显著差异，说明AFC与年龄不同，不能反映卵母细胞或胚胎的质量。但也有人在2092名妇女实行的4308个IVF周期中证明，活产率随AFC的增加而增加，说明AFC与卵母细胞质量有关，但尚需对年龄及获取卵母细胞数作校准。在辅助生育技术前，AFC应作为常规试验来评价卵巢储备功能。

于月经第2～3天，经阴道超声测量的卵巢体积称基础状态的卵巢体积。卵巢体积的计算方法是经阴道超声测量卵巢3个平面的最大直径D1、D2、D3，OV=D1×D2×D3×π/6（π=3.14）。采用三维B超能减少不同医师观察的差异。基础状态下卵巢体积小与卵巢储备的始基卵泡减少、生长卵泡数目少有关，但与卵子的质量无关。卵巢体积≤3ml提示在IVF周期中卵泡发育数、获卵数较少，周期取消率增加。虽单独测定OV不能作为卵巢储备的预测指标，但因它容易操作，应包括在常规诊断方法之内。

超声评价卵巢血流包括卵巢血流的搏动指数和阻力指数，但没有一种指标优于AFC。年龄和排卵前围卵泡血流两者间呈负相关。妇女早期卵泡期的卵泡，如血管化程度高，妊娠率也高。但OBF的临床价值尚不清楚，因为在文献中应用的血流源指标不同，不能用OBF来决定不孕夫妇是否应采用辅助生育技术或推断其结局。

卵巢衰老说明始基卵泡池的进行性丧失，其机制涉及遗传因素、环境因素、感染、代谢性功能失调、免疫因素及医源性因素等。多数情况下，导致卵巢衰老的机制尚不明确。

胎儿期对以后女性生殖潜能的建立是一个非常重要的时期，相关的因素包括生长因子和一些生殖细胞特殊的转录因子，前者和生殖细胞增殖和生存有关，后者与始基卵泡的形成有关。在小鼠，减数分裂由视黄酸开始，通过下游靶基因STRA8起作用。视黄酸代谢酶CYP21B保护睾丸中生殖细胞。在人类此机制也存在，在胎儿卵巢及睾丸中有CYP21B水平的高表达。对妊娠晚期人卵巢发育的研究很少，但在女孩出生前，始基卵泡的形成已完成，在出生后第一年，剩余的卵原细胞均被除去。性别确定后不久，在发育中人卵巢的生殖细胞中，有转录因子FOXL2的表达。FOXL2突变是卵巢早衰的原因之一。转录因子NOBOX突变在卵巢早衰妇女中占约6.2%。NOBOX由卵母细胞特异表达，对始基卵泡的形成及以后的激活起关键作用。Greene等复习21篇DOR与基因有关的文章，发现DOR存在FMR1基因前突变；GDF9、FSHR及ESR1多态性及AMH、LHCGR、IGF1、IGF2、IGF1R、IGF2R及GREM1等7个基因的不同表达，因此，DOR是多因素所致，仍需对基因突变、多态性及表基因进行深入广泛的研究。

从对24 000例妇女的278个基因的单核苷酸分析的护士健康研究中，已确定一簇和卵巢早衰相关的基因，包括调节自身免疫的AIRE、FMR1、FOXL2及BMP拮抗物，亦与自然绝经年龄有关。FMR1基因的变化可导致从卵巢早衰到轻度卵巢功能失调等一系列不同的卵巢表型。有分析提示，卵巢储备下降的妇女，其FMR1基因CGG重复数比正常卵巢储备妇女增加。陈子江等调查了中国汉族妇女散发性卵巢早衰379例，以正常健康妇女402例作对照，结果发现卵巢早衰病例对位基因-1及对位基因-2附加的CGG重复数比对照组高，分别为29.7 vs.28.8、 P＜0.001及32.6 vs.31.5、 P＜0.001；FMR1基因前突变（55～199）仅在2例卵巢早衰病人中发现（2/379，0.5%），显著低于西方人群，提示FMR1前突变在中国汉族妇女的卵巢早衰中并不常见。最近陈子江等发现中国汉族妇女卵巢早衰患者血浆中MicroRNA-22-3p表达下降，可能反映卵巢储备下降，也可能是卵巢早衰病理进程的后果。

卵巢发育过程易受外在及内在因素的影响。母亲吸烟对女性胎儿的始基卵泡可能有直接的毒性作用，导致生殖细胞池过早衰竭。对暴露于吸烟的小鼠子代卵巢组织学分析，证明始基卵泡数明显下降。有作者发现，在妊娠前和哺乳期都接触多环烃的动物模型中，始基卵泡数减少了70%。在人类，母亲吸烟伴发胎儿卵巢生殖细胞和体细胞减少。流行病学调查母亲吸烟对子代卵巢储备的影响，结果与宫内曾暴露吸烟，成年后受孕率明显下降相一致，调整后受孕率的比值比0.96（95%可信区间：0.93～0.99）。

接触化学物质也有影响，双酚A（BPA）是塑料制品中普遍存在的化学物质，它对减数分裂早期起破坏作用，它的分子学基础已在对线虫类的研究中阐明，即BPA瓦解双线期破裂的修复过程，有趣的是，此修复过程涉及的基因是由雌激素调节的，BPA的抗雌激素作用的结果，下调双线破裂修复基因表达。已知狒狒胎儿卵巢的卵母细胞表达雌激素β受体，在人胎儿的生殖细胞中也得到证实。在狒狒始基卵泡形成期，采用芳香化酶抑制剂消耗雌激素，大幅度地降低形成的始基卵泡数。在牛胎儿卵巢的卵泡形成期，雌激素量大幅度下降，也调节卵泡生长活化。

在胎儿期，雄激素的暴露对卵巢功能有长期影响。羊及非人类灵长类动物的宫内期，采用雄激素处理，造成终生卵巢功能失调，其代谢表型与多囊卵巢综合征十分类似。上述结果提示，局部类固醇环境对胎儿期卵泡形成及染色质的完整性至关重要。

多相芳香的碳氢化合物7，12-二甲基苯蒽（DMBA）是环境中致癌物质，在吸烟者及其他燃烧产物中发现，给予小鼠卵巢DMBA，导致体内及体外的始基卵泡广泛活化及窦前卵泡闭锁。始基卵泡广泛活化也造成其他鼠模型如AMH、PTEN和FOXO3α敲除鼠模型的卵巢早衰。基始卵泡的活化的增加，也可能是化学治疗丧失了生长卵泡对它的抑制，导致卵巢早衰。对DMBA的生物化学分析，发现增加AKT1磷酸化、mTOR活化及减少FOXO3α表达。这些结果表明暴露于环境毒物可引起卵巢衰老。

已证明，关键基因的突变及外部环境如吸烟及化学物质等，影响胎儿期始基卵泡池的建立，并影响妇女成年后的生殖功能。

决定卵巢功能的关键问题是卵泡生长活性的调节。这是生长活化因素和抑制因素平衡的结果。这两种因素由卵母细胞本身及周围体细胞产生。主要途径是在卵母细胞内的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K-AKT）信号。磷酸酶及张力蛋白同系物PTEN，作为此途径的负调节因素，抑制卵泡发育的启动。转录因子FOXO3是此途径的下游感受器，其作用是抑制卵泡的募集。此途径的另外成分（S6K1-RPS6）依赖哺乳动物雷帕霉素复合物1，即mTORC1，是丝氨酸/苏氨酸激酶。mTORC1对生长因子及营养物的反应，来调节细胞生长和增殖，并调节始基卵泡活化。卵母细胞中PTEN抑制卵泡生长，而mTORC1促进卵泡生长。mTOR途径也涉及黑腹果蝇的卵子产生。雷帕霉素是TOR途径的抑制物，使黑腹果蝇在生长中期失去卵子发育，类同于营养丧失的作用。在人类生长卵泡的早期，用雷帕霉素治疗也引起卵母细胞丢失。

卵巢功能衰退表现为卵母细胞的质量和数量下降，例如随着年龄的增长，流产率增加，这主要因胚胎的非整倍体增加，21-三体综合征在25岁的发病率为1/1500，40岁时达1/16。可能与卵母细胞的其他生化变化也有关，如随年龄增大，线粒体的功能亦发生改变，年龄老化伴线粒体在卵母细胞中的聚集增加及分裂中期Ⅱ卵母细胞的ATP浓度下降。据推测，功能失调老化的母亲线粒体，可增加染色体异常及一系列代谢疾病的危险性，有作者报道祖母年龄老，出生的下下代中21-三体综合征危险性增加。

限制卡路里摄入可防止卵母细胞纺锤体和染色体排列缺陷，也预防与年龄有关的线粒体聚集。当小鼠喂以高脂肪食物，内质网应激基因 ATF4表达增加，在肥胖妇女颗粒细胞中，此基因表达也增加。卵母细胞老化时的生化改变，与代谢异常造成的改变相似，年龄增大及由肥胖造成的代谢障碍联合起来尤为不利。此外，母亲围受孕期的营养对以后子代的健康影响正日益受到重视。