Halban于1905年首先提出胎盘内分泌的概念，他认为卵巢和胎盘可以分泌一些类固醇和蛋白质类激素。这一崭新概念的提出曾经引发了人们对胎盘分泌的类固醇和蛋白类激素的研究热潮。近三十年来，胎盘内分泌的研究进展迅速，特别是1980年Khodr等在 Science杂志上发表胎盘可以分泌下丘脑神经内分泌激素黄体生成素释放激素（LHRH）工作以来，胎盘内分泌的概念发生了根本性的变化。人们陆续发现，胎盘除了合成一些经典的类固醇激素和蛋白质类激素外，还可以合成一系列的神经内分泌激素、神经肽、垂体激素、生长因子和细胞因子等，就连合成气体介质的酶如一氧化氮合酶也毫无例外地存在于胎盘组织。这些经典的和非经典的胎盘激素在妊娠中起着维持妊娠、启动分娩、调节母体妊娠适应性、防止免疫排斥和保证胎儿正常发育等作用。

胎盘内分泌功能除了具有其他内分泌器官的共性外，还具有它本身的特性，具体表现在以下几个方面：

1.一般的内分泌器官所分泌的激素类型相对比较单纯。例如，甲状腺主要分泌由酪氨酸来源的甲状腺激素，胰岛主要分泌胰岛素和胰高血糖素等肽类激素，肾上腺皮质则主要分泌糖皮质激素和盐皮质激素等类固醇激素。胎盘分泌的激素类型则比较广泛。除了蛋白类激素如人绒毛膜促性腺激素和人类绒毛膜生长激素外，胎盘还产生类固醇激素和脂肪酸衍生物类前列腺素等，目前所发现的胎盘合成激素的数量还在不断增加，几乎体内所有激素都可以在胎盘发现找到它们的身影。

2.曾经认为不能合成激素的胎膜也具有合成激素的能力，这些激素主要是由羊膜的上皮细胞、间质细胞和绒毛膜的滋养层细胞合成的。

3.胎盘、胎膜所合成的激素既可以分泌入母体血液循环，也可以分泌入胎儿血液循环，以内分泌的方式调节妊娠期母体激素的分泌、物质代谢和胎儿激素的分泌和生长发育等。有些激素在正常人血液的浓度很低，妊娠时由于胎盘、胎膜的合成、分泌增加，使得这些激素在母体血液中的水平显著升高，如CRH、GnRH、促进素A等。由胎盘、胎膜合成的激素还可以分泌入羊水。

4.胎盘激素除了进入血液循环外，还有一条更为重要的作用途径，即自分泌和旁分泌途径。胎盘和胎膜分泌的激素通过组织间液作用于相邻的细胞或自身细胞，在胎盘或其他子宫内组织形成复杂的旁分泌和自分泌的局域网，相互作用和影响。

5.一般认为，内分泌激素的作用比较专一，有特异性的靶器官，但胎盘激素往往可以作用于多个靶组织，产生多样化作用。例如，下丘脑分泌的神经内分泌激素促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），主要分泌入垂体门脉血液，促进垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。而胎盘/胎膜自身合成的CRH，不仅促进胎儿和胎盘局部ACTH的释放，而且还可以促进胎儿肾上腺的分泌、促进胎盘前列腺素的释放、扩张胎盘血管、促进子宫内膜蜕膜化、加强子宫肌的收缩等。这主要与胎盘分泌的CRH作用途径比较广泛有关，既可以进入母体血液，又可以进入胎儿体内，还可以在胎盘局部发挥作用，而下丘脑分泌的CRH一般不进入外周血液。

6.胎盘合成和分泌的某些激素的功能可能不同于初始发现内分泌腺体的这些激素的功能。如下丘脑分泌的生长抑素和生长激素释放激素主要调节垂体生长激素的分泌，而胎盘分泌的生长抑素和生长激素释放激素则与胎盘生长激素家族的分泌无关。

7.胎盘合成的一些激素在体内其他部位是以神经递质的形式发挥作用的，例如乙酰胆碱是一种经典的神经递质，在体内其他部位乙酰胆碱一般都是以神经递质的方式发挥作用，而胎盘合成的乙酰胆碱却是以激素的方式发挥作用。

虽然胎盘、胎膜激素作用非常复杂，但总体来讲，其主要作用包括以下几个方面：

受孕后，黄体功能的维持需要胎盘分泌的激素hCG，在hCG的作用下，妊娠黄体可以维持几周时间。但妊娠黄体终究要走向萎缩，取而代之的是来源于胎盘的雌激素和孕激素，使妊娠得以维持下去，由此可见胎盘激素在妊娠维持中的重要地位。

进入母体血液循环的胎盘激素可以对母体内分泌和代谢产生巨大影响，使其适应妊娠的生理变化，下面以抑制素、CRH、hCG和变异型生长激素为例说明胎盘激素对母体内分泌的影响。

妊娠第一周，来源于胎盘的抑制素使母体血液的抑制素水平即有升高，抑制母体垂体LH和FSH的合成和释放，使得母体下丘脑-垂体-性腺轴的功能降低，有利于胎盘局部开始合成和释放GnRH，后者对胎盘hCG的合成和释放起促进作用。hCG则促进黄体孕激素的合成，有利于妊娠的维持。因此，妊娠开始后，胎盘局部的GnRH-hCG-孕激素轴逐渐替代了下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

妊娠期母体心血管系统发生了巨大变化，出现高心输出量、低外周阻力等特征。母体外周阻力降低的原因与子宫/胎盘血管极度扩张有关。胎盘分泌的一氧化氮、前列腺环素、促肾上腺皮质激素释放激素在其中起着重要作用。

妊娠期母体的下丘脑-垂体-肾上腺轴处于激活状态，肾上腺皮质功能亢进，糖皮质激素的合成和分泌增加。胎盘合成的CRH虽然由于母体血液CRH结合蛋白的存在不能直接作用于母体的垂体，但胎盘CRH可以促进胎盘局部ACTH的释放，后者可以促进母体肾上腺糖皮质激素的合成和释放。

胎盘的hCG具有TSH样作用，可以与甲状腺的TSH受体结合，促进甲状腺素的合成和释放，因此hCG可能是妊娠期母体甲状腺生理性增生的原因。

人类胎盘还合成一种与垂体生长激素结构不同的变异型生长激素（variant growth hormone，GH-V）。GH-V的结构与垂体GH的结构存在13个氨基酸残基的不同，但具有相似的生物效应，都可以促进胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的合成和分泌。妊娠期胎盘GH-V和IGF的分泌增加，可能与母体在妊娠后期出现的类似肢端肥大症的症状有关。妊娠期胎盘来源的GH-V和IGF占GH样作用的85%，而母体垂体来源的GH只占3%，其他12%的GH样作用来源于胎盘产生的绒毛膜生长激素（somatomammotrophin）。

胎盘滋养层细胞的分化受胎盘分泌的生长因子的调节。如转化生长因子促进滋养层细胞的分化、调节滋养层细胞对子宫内膜的侵入；表皮生长因子促进滋养层细胞融合为合体滋养层细胞；胰岛素样生长因子促进胎盘滋养层细胞和基质成纤维细胞的分裂；血小板来源的生长因子促进胎盘血管的发生和细胞滋养层细胞的分裂等。

胎儿的生长发育受胎盘和胎儿产生的胰岛素样生长因子、转化生长因子和表皮生长因子等的调节。胎盘胰岛素样生长因子和表皮生长因子的受体功能发生异常可导致胎儿生长受限。促进素的结构与两栖类动物的中胚层诱导因子XTC-MIF有一定的同源性，促进素促进胎儿中胚层分化。

妊娠期子宫肌的舒缩状态可以分为几个期：0期（静息期）：妊娠期的大部分时间里，子宫平滑肌处于一种相对静息状态（quiescence）。子宫平滑肌的舒张依赖于一些胎盘分泌的抑制子宫收缩的激素，如孕酮、前列腺环素、抑制素、甲状旁腺激素基因相关肽、一氧化氮等。一种或几种子宫收缩抑制激素的缺乏或作用减弱，可能导致分娩的启动或早产。1期（激活期）：妊娠足月时，子宫受子宫促进素（urotrophin）即雌激素的影响，平滑肌收缩相关蛋白（contractionassociated proteins，CAPS）的表达增加，包括子宫平滑肌缝隙连接蛋白43（connexin43）、催产素受体和前列腺素受体等，使子宫处于一种一触即发的激活状态（activation）。2期（收缩期）：激活的子宫平滑肌便可接受子宫收缩素（urotonin）的刺激，发生收缩，启动分娩。因此，此期也称为收缩期。子宫收缩素主要包括催产素、前列腺素E ₂/F ₂和CRH等。3期（复原期）：收缩期达到高峰后，分娩结束，子宫平滑肌由收缩期转入复原（involution）期。催产素为复原期的主要激素。以上各期中参与的激素多数是由胎盘分泌的，有些激素母体和胎盘都可以分泌，如催产素。

胚泡植入过程是一种胎儿同种异体移植的过程（fetal allograft），母体为接受胎儿移植的受体。植入时，在胚泡与子宫内膜的相互作用过程中，除了蛋白水解酶起重要作用外，子宫内膜和胚泡产生的前列腺素、蛋白类激素、类固醇类激素、细胞因子等参与调节子宫内膜的微环境，使其容易接受胚泡的植入，避免发生免疫排斥反应。例如，滋养层细胞和蜕膜含有大量的转化生长因子，它通过抑制淋巴细胞和巨噬细胞的功能调节母体免疫反应。胚泡植入时，子宫内膜间质细胞还受局部产生的神经激素、生长因子、细胞因子、孕酮和舒缓素等的影响，发生了蜕膜化。内膜细胞所产生的糖基化催乳素、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和结蛋白是蜕膜化的标志性激素和蛋白。

物质转运是胎盘的主要功能之一，胎盘分泌的生乳素（hPL）促进母体血糖的升高；胎盘分泌的表皮生长因子（EGF）促进胎盘葡萄糖转运蛋白的表达；胎盘乙酰胆碱的分泌则与氨基酸的摄取相耦联。

胎盘、胎膜激素的主要作用之一就是以旁分泌或自分泌的方式，调节胎盘、胎膜其他激素的合成和释放，特别是对胎盘经典激素和前列腺素的调节作用。例如，胎盘hCG的合成和释放，除了受胎盘分泌的GnRH的调节外，还受胎盘分泌的β-内啡肽、强啡肽、促进素、抑制素、卵泡抑制素、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、白细胞介素等的调节。

激素的经典作用方式为内分泌（endocrine）。所谓内分泌是指激素经血液运输至远距离的靶组织而发挥作用的。随着内分泌研究的进展，关于激素传递方式的认识亦逐步深入。现在发现某些激素可不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于邻近细胞发挥生理性作用，这种方式称为旁分泌（paracrine）；如果内分泌细胞所分泌的激素作用于本身，则称为自分泌（autocrine）。旁分泌和自分泌的作用方式在胎盘激素的作用方式中尤为突出，虽然胎盘分泌的激素可以进入母体和胎儿血液循环，以内分泌的方式作用于其他靶器官外，但胎盘激素也可以自分泌和旁分泌的形式发挥作用。例如胎盘本身合成的前列腺素、雌激素、促进素等促进胎盘本身GnRH的合成和释放，而胎盘合成的抑制素、孕激素等则抑制胎盘GnRH的分泌。再如胎盘、胎膜分泌的激素还可以直接扩散到蜕膜、子宫平滑肌发挥作用，例如胎膜和蜕膜合成的前列腺素。

近年来的研究发现，激素的作用不仅取决于分泌的途径和靶细胞的受体，而且还取决于靶细胞内代谢激素的酶的作用，对于受体存在于细胞内或细胞核内的受体尤为重要，如甾体激素，人们将激素的作用受细胞内代谢酶的调节方式，称之为细胞内调节（intracrine）。如11-羟基类固醇脱氢酶催化糖皮质激素与其代谢产物之间的转化；17-羟基类固醇脱氢酶催化雌二醇与雌酮之间的转化。在这些酶的作用下，一部分糖皮质激素和雌激素在作用于受体前就已经被转化为活性较弱或无活性的形式。

胎盘分泌的激素化学性质多样，包括多肽类、蛋白类、类固醇类和前列腺素等，不管性质如何，几乎所有激素对靶器官或靶细胞的作用都是首先从识别和结合靶细胞上受体（receptor）开始的，与受体结合的激素或因子则称之为配基或配体（ligand）。根据受体的存在部位，可以把受体分为细胞膜受体、细胞内受体或细胞核受体，细胞膜受体又可以根据其耦联的信号转导机制分为与G蛋白相耦联的受体和受体本身具有酪氨酸蛋白激酶或鸟苷酸环化酶活性的受体。大多数蛋白类、肽类激素和前列腺素受体属于与G蛋白耦联的细胞膜受体，根据耦联的G蛋白不同，或激活磷脂酶或激活腺苷酸环化酶，这些酶释放第二信使二酰基甘油（DAG）/三磷酸肌醇（IP3）、环磷腺苷（cAMP），第二信使激活蛋白激酶C或A（PKC，PKA）磷酸化细胞内蛋白而发挥作用。类固醇类激素受体属于细胞内或细胞核受体，这些受体与脂溶性的类固醇激素结合后被激活，以转录因子的形式发挥作用。胰岛素受体、催乳素受体和生长激素类受体尽管位于细胞膜上，但并不与G蛋白耦联，这些受体本身或与其结合的蛋白具有酪氨酸蛋白激酶的活性，受体被激活后，可以对细胞内一些具有酪氨酸残基的蛋白磷酸化从而发挥作用。心房钠尿肽家族的受体位于细胞膜，也不与G蛋白耦联，这些受体本身具有鸟苷酸环化酶活性，被激活后促使细胞内产生第二信使cGMP，从而发挥作用。

类固醇激素（steroid hormones）主要由肾上腺和性腺分泌的激素组成，包括糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、雄激素。1，25-二羟基维生素D ₃虽然不是由肾上腺和性腺分泌的，但也属于类固醇激素。胆固醇是类固醇激素的前体，在类固醇激素的结构中都有一个环戊烷多氢菲的基本结构（图5-1）。妊娠初期，孕激素和雌激素主要来源于卵巢黄体，妊娠第8周左右起，胎盘分泌的孕激素和雌激素逐渐增多，于妊娠第10周左右，胎盘完全取代黄体合成孕激素和雌激素的功能，黄体出现萎缩。胎盘虽然不能从头合成糖皮质激素，但存在糖皮质激素的转化酶。为了更好地理解胎盘类固醇激素的合成，本节将首先介绍性腺和肾上腺类固醇激素的经典合成途径。

卵巢、睾丸和肾上腺的类固醇激素合成的基本途径相似（图5-1），这些腺体都可以利用胆固醇从头合成类固醇激素。它们既可以从血液中的低密度脂蛋白（LDL）摄取胆固醇，又可以从醋酸盐从头合成胆固醇。参与类固醇激素合成的酶体系主要包括3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）、芳香化酶（aromatase）和四种细胞色素P-450酶，但不同组织的类固醇激素的合成酶体系存在差别，这些差别决定着不同腺体所合成的类固醇激素的不同。类固醇激素合成的第一步反应是胆固醇在细胞色素P-450侧链裂解酶（P-450 _scc）的催化作用下，将其C ₂₀和C ₂₂之间的碳链断裂，形成孕烯醇酮（pregnenolone），继而孕烯醇酮在滑面内质网酶3β-HSD的催化下，将C ₃位的羧基脱氢氧化为酮基，成为孕酮，又称为孕激素（progesterone）。孕烯醇酮和孕酮均可在另一种滑面内质网细胞色素酶17α-羟化酶（P-450 _c17）的催化下，转化为脱氢表氢酮（dehyroepiandrosterone，DHEA）或雄烯二酮（androstenedione），后两者均可以在17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD）的催化下继续转化为睾丸酮（testosterone）或雄烯二醇（androstenediol）。睾丸酮和雄烯二醇则在芳香化酶的催化下分别转化为雌二醇（estradiol）或雌酮（estrone）。孕酮还可在另外两种细胞色素酶的催化下转化为皮质酮（corticosterone）、皮质醇（cortisol）或醛固酮（aldosterone），这两种细胞色素P-450酶分别是位于线粒体的21-羟化酶（P-450 _c21）和位于滑面内质网的11β-羟化酶（P-450 _c11）。肾上腺皮质球状带、束状带和网状带合成的类固醇激素分别以盐皮质激素（醛固酮）、糖皮质激素（皮质醇、皮质酮）和性激素（脱氢表雄酮）为主；睾丸以合成睾丸酮为主；卵巢则以合成雌激素和孕激素为主。

胎盘合成的类固醇激素主要为孕烯醇酮、孕酮、雌酮、雌二醇和雌三醇（estriol）。不同于其他类固醇激素的合成组织，胎盘不能利用醋酸盐从头合成胆固醇，只能从血液LDL中摄取胆固醇。所以胎盘合体滋养层细胞膜表面LDL受体成为胎盘类固醇激素合成的限速步骤之一。胎盘表达大量的P-450 _scc和3β-HSD，P-450 _scc可以将胆固醇转化为孕烯醇酮，后者再由3β-HSD转化为孕酮。虽然低等动物胎盘表达的P-450 _c17可以进一步沿着上述合成途径进一步合成雌激素，但是灵长类胎盘缺乏P-450 _c17，因此不能将孕烯醇酮和孕酮转化为脱氢表雄酮和雄烯二酮，因此灵长类胎盘也就不能利用孕激素合成雌激素。由于灵长类胎盘表达大量的芳香化酶，所以可以利用胎儿和母体肾上腺来源的脱氢表雄酮和雄烯二酮合成雌激素。此外，胎盘还具有很强的再生和失活糖皮质激素的能力，再生和失活糖皮质激素的能力分别依赖于主要在胎膜和胎盘表达的11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ和Ⅱ型。以下将着重介绍胎盘的孕激素和雌激素及胎盘对糖皮质激素的代谢。

妊娠初期，母体血液的孕激素来源于卵巢黄体，妊娠第8周以后，则主要来源于胎盘。在妊娠8～10周后切除黄体或双侧卵巢，既不影响妊娠过程，也不影响尿中孕激素代谢产物的排出量，说明此时胎盘的孕激素合成功能已经完全取代了卵巢黄体的孕激素合成功能。

母体血孕激素的水平随妊娠期逐渐增高，妊娠晚期也继续升高，这一点不同与低等动物妊娠晚期出现的孕激素水平的下降，即孕激素撤退。在人类，孕期末母体血液孕激素的浓度可以达到60～100ng/ml。

排卵后，残余的卵泡壁内陷，大量新生血管长入，转变为含有粒黄体细胞与膜黄体细胞的黄体。LH通过cAMP-蛋白激酶A系统，促使黄体细胞分泌大量的孕激素与雌激素。子宫内膜在雌激素作用的基础上，受孕激素的刺激进入分泌期，表现为内膜细胞体积增大，糖原含量增加，腺管由直变曲，分泌含糖原的黏液，为受孕作准备。若不受孕，在雌激素和孕激素的负反馈的作用下，垂体FSH和LH的分泌减少，黄体逐渐退化，雌激素和孕激素分泌减少，出现子宫内膜脱落与出血（月经）；若受孕，则在受精后第六天左右，胚泡滋养层细胞开始分泌绒毛膜促性腺激素（hCG），hCG具有LH样作用，可以替代垂体LH的作用，继续维持卵巢的黄体功能，使其变为妊娠黄体，并继续分泌孕激素和雌激素。这也是母体和胎儿在妊娠期激素合成过程中的最早合作。但在妊娠第8周时，胎盘合体滋养层细胞开始分泌孕激素，在第10周其合成类固醇激素的功能逐渐成熟，并取代黄体的功能，胎盘成为孕激素和雌激素合成的主要场所。如果此时摘除黄体或卵巢，尿液孕激素的代谢产物水平不受影响。

人类胎盘合成孕激素的功能很强，孕激素的合成和分泌量随孕期逐渐增加（图5-2），此合成特点有别于低等动物妊娠后期出现孕激素水平下降的现象。妊娠后期，胎盘每天分泌的孕激素量可达250～600mg，多胎妊娠时，甚至可以超过600mg。但不像其他合成类固醇激素的腺体，胎盘不能利用醋酸盐从头合成胆固醇，因此只能从母体血液中的LDL摄取胆固醇。如上所述，在由胆固醇合成孕激素的过程中需要P-450 _scc和3β-HSD两种酶的催化作用，在肾上腺皮质，这两种酶都受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调控。虽然胎盘的这两种酶的调节目前还不清楚，但胎盘含有大量高活性的P-450 _scc和3β-HSD，在它们的催化下胆固醇极易转化为孕烯醇酮和孕酮。所以，由P-450 _scc和3β-HSD催化的两步反应并不是胎盘孕激素合成的限速步骤，而从LDL中摄取胆固醇则成为胎盘孕激素合成的限速步骤。

结扎脐带血管、死胎或无头畸形胎儿，胎盘雌激素的合成锐减，但孕激素的合成则基本不受影响，说明胎儿不参与胎盘孕激素的合成。人类胎盘合体滋养层细胞的胆固醇主要来源于母体血液的LDL。合体滋养层细胞对LDL具有很高的摄取能力，其摄取能力依赖于LDL受体的表达，妊娠第六周即有LDL受体的表达。合体滋养层细胞对LDL的水解包括胆固醇酯酶对酯化胆固醇的水解和对LDL载脂蛋白的水解。由酯化胆固醇和载脂蛋白水解产生的必需氨基酸和脂肪酸，可以作为营养物质转运给胎儿。因此，合体滋养层细胞对LDL的水解既为合成类固醇激素提供了前体，又为胎儿提供了营养物质。有一种罕见的家族遗传性低脂蛋白疾病（hypobetalipidemia），患者由于LDL水平降低，体内胆固醇的合成代偿性增加。此类病人妊娠虽然基本正常，但由于可利用的LDL减少，胎盘合成孕激素和雌激素的能力降低，病人血液孕激素和雌激素的水平很低。

胎盘细胞由LDL摄取的胆固醇首先在线粒体内由胆固醇侧链裂解酶（P-450 _scc）将其转化合体滋养层细胞的微粒体和线粒体内，具有脱氢酶和Δ ^5-4异构酶的双重催化活性：它首先将孕烯醇酮C-3上的羟基脱氢氧化为酮基，再将C-5—C-6之间的双键经Δ ^5-4异构酶的作用，移至C-4—C-5之间成为孕酮（见图5-1）。

体内存在两型3β-HSD：Ⅰ型为孕烯醇酮。P-450 _scc是一种细胞色素酶，其基因位于第15号染色体上，它首先催化胆固醇结构C-22和C-20位的羟基化，然后裂解它们之间的碳链，形成孕烯醇酮。缺乏P-450 _scc的遗传性肾上腺增生症病人，由于 P- 450 _scc基因突变，病人胎盘孕烯醇酮生成减少。

妊娠期间，胎盘表达大量的3β-HSD。胎盘3β-HSD除了催化孕烯醇酮向孕酮转化外，还催化脱氢表雄酮向雄烯二酮的转化（图5-3）。3β-HSD存在于胎盘，主要与胎盘孕激素的合成有关；Ⅱ型3β-HSD存在于肾上腺和性腺，为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的合成提供孕酮。Ⅰ型3β-HSD和Ⅱ型3β-HSD是不同基因的产物，Ⅰ型 3β- HSD基因位于一号染色体上，所表达的Ⅰ型3β-HSD含372个氨基酸残基。当辅酶NAD水平较高时，Ⅰ型3β-HSD表现为氧化酶的活性；当辅酶NADH水平较高时，则表现为还原酶的活性。两型 3β- HSD基因都是由四个外显子和三个内含子组成，基因长度都为7.8kb，由其转录的mRNA为1.7kb。胎盘 3β- HSD基因与肾上腺 3β- HSD基因有多个碱基序列的差别，导致胎盘和肾上腺 3β- HSD基因的翻译产物有12个氨基酸残基的差别。尽管如此，两型3β-HSD酶结构仍然有90%以上的同源性。肾上腺的Ⅱ型3β-HSD对孕烯醇酮的亲和力低于胎盘Ⅰ型3β-HSD约10倍。根据Ⅰ、Ⅱ型3β-HSD的功能不同，可以设计针对Ⅰ型3β-HSD的特异性抑制剂，特异性阻断妊娠早期孕激素的合成，以达到终止早期妊娠的目的。

卵巢黄体孕激素的合成受多种激素的调节，但最为重要的为LH和hCG，它们通过第二信使cAMP促进黄体孕激素的合成和释放。另外，FSH、催乳素和前列腺素等对黄体孕激素的合成也有一定的调节作用。这些激素作用的靶酶为3β-HSD。

胎盘孕激素的合成调节与卵巢各有异同，胎盘hCG为垂体LH的对应激素。过去有文献报道hCG同样也促进胎盘孕激素的合成和释放，但最近的实验均否定了hCG对胎盘孕激素合成的调节作用。为什么hCG调节黄体孕激素的合成而不影响胎盘孕激素的合成目前尚不清楚。虽然hCG对胎盘孕激素的合成没有影响，但生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子-Ⅰ、ACTH、肾上腺素能β受体激动剂和第二信使cAMP类似物可以通过促进P-450 _scc和3β-HSD表达增加胎盘孕激素的合成。PKC激活剂则主要通过促进3β-HSD的表达促进胎盘孕激素的合成。应用芳香化酶抑制剂4-羟雄烯二酮和雌激素受体拮抗剂MER-25可以导致胎盘孕酮的合成减少，提示雌激素促进胎盘孕激素的合成。

孕激素由胎盘分泌入血液后，多数与血液中的转运蛋白（皮质类固醇结合蛋白，CBG）结合运输。

孕激素的作用是通过孕激素受体（progesterone receptor，PR）介导的。PR与其他类固醇激素、甲状腺素、维生素D和视紫红质（retinoids）受体一样，都属于细胞内受体超家族，激活后作为转录因子发挥作用。当孕激素与PR羧基末端的孕激素结合位点结合后，孕激素-受体复合物便与靶基因启动子的孕激素反应元件（progesterone response element，PRE）相结合，调节靶基因的转录。孕激素受体存在PRA和PRB两种亚型，PRA和PRB是同一基因不同转录起始位点的产物，PRA比PRB缺少了一个转录激活区域，虽然两者都能与孕激素结合，但PRA转录激活功能远低于PRB。PRB主要激活靶基因，而PRA为PRB的抑制子。当PRA的表达高于PRB的表达时，孕激素的作用减弱。妊娠晚期PRA/PRB比值上升，导致PRB舒张子宫平滑肌的作用减弱，这样可以在高孕激素环境下削弱孕激素的子宫静息作用，此即所谓的孕激素功能性撤退，不同于低等动物的孕激素合成减少的撤退形式。

孕激素受体存在于人类子宫内膜和腺体的上皮细胞、子宫基质细胞、子宫肌层。排卵前的卵泡颗粒细胞、黄体化的颗粒细胞和黄体也表达孕体激素受体。另外，乳房、中枢的下丘脑腹内侧和视前区、垂体、血管内皮和成骨细胞也都有孕激素受体的表达。雌激素促进PR的表达，孕激素则反馈抑制PR的表达。

妊娠时子宫平滑肌的安静状态需要孕激素的维持。孕激素防止子宫平滑肌收缩的机制包括调节细胞内钙离子的水平和调节前列腺素、催产素和舒缓素的作用等。

①对细胞内钙离子水平的调节：钙离子是肌肉兴奋收缩耦联的关键。钙离子转运蛋白calbindin-D9k通过转运钙离子增加子宫平滑肌细胞内钙离子的水平。妊娠期随着孕激素水平的增加，子宫平滑肌的calbindin-D9k表达受到抑制，细胞内钙离子水平降低，子宫平滑肌的兴奋性也随之降低。孕激素受体拮抗剂RU38486可以阻断calbindin-D9k表达的下降，说明此作用是由孕激素受体介导的。

降钙素是调节血钙平衡的重要激素，它通过抑制溶骨过程和肾脏对钙离子的重吸收降低血钙水平，从而使细胞内钙离子水平降低，抑制子宫平滑肌的兴奋-收缩耦联。虽然降钙素主要是由甲状腺滤泡旁细胞合成和分泌的，但子宫内膜腺体细胞在妊娠早期即有降钙素的表达，孕激素对子宫内膜降钙素的表达具有促进作用。

②对前列腺素作用的调节：前列腺素F _2α和前列腺素E为刺激子宫收缩和宫颈成熟的激素。孕激素通过多种途径抑制前列腺素F _2α和前列腺素E素对子宫的作用。妊娠期间，高水平的孕激素抑制前列腺素的合成、促进前列腺素降解酶PGDH的表达，从而使子宫内膜前列腺素F _2α和前列腺素E的水平降低，有利于子宫静息状态的维持。妊娠晚期，许多种属动物（灵长类除外）都出现孕激素向雌激素的转化增加，在孕激素水平降低的同时，雌激素水平升高，同时前列腺素的作用加强，导致分娩的启动。根据此原理，临床上经常应用孕激素受体拮抗剂RU38486进行引产。

③对肽类激素作用的调节：分娩一旦启动后，催产素将强烈收缩子宫促进分娩。催产素主要是由垂体后叶所分泌的。但近年来发现，子宫内组织分泌的催产素也在分娩当中发挥重要的作用。孕激素抑制子宫催产素的表达，PGF _2α则促进其表达。孕激素还抑制子宫平滑肌血管紧张素-Ⅱ和心房肽受体的表达，血管紧张素-Ⅱ和心房肽都是收缩子宫的激素。舒缓素为妊娠期重要的子宫舒张激素，它不仅抑制子宫平滑肌的自发性收缩，而且还抑制由前列腺素导致的子宫平滑肌的收缩。孕激素可以通过促进黄体、蜕膜和胎盘等部位的舒缓素表达，舒张子宫平滑肌。

④对肾上腺素能系统的调节：妊娠期子宫平滑肌的肾上腺素能β受体系统通过第二信使cAMP参与维持子宫的静息。实验发现，孕激素促进妊娠晚期大鼠子宫平滑肌肾上腺素能β受体的表达。

⑤降低平滑肌细胞膜的电兴奋性：实验发现，孕激素能使一些动物的子宫平滑肌细胞膜发生超极化，对刺激的阈值升高，从而降低子宫平滑肌的兴奋性。

青春期乳腺的发育主要依靠雌激素和孕激素的作用，前者促进乳腺导管的发育，后者促进乳腺小叶的发育，但这时乳腺尚不能产生乳汁。妊娠时，雌激素和孕激素水平进一步升高，加上催乳素水平的升高，导致乳腺进一步增生，为分娩后排乳作好准备。缺乏孕激素受体的小鼠，雌激素和催乳素虽然可以促进乳房小叶导管的增生，但腺泡的发育发生障碍。月经周期中，随着孕激素的周期性变化，乳房腺体细胞的分裂也呈周期性变化，其DNA的合成高峰与黄体晚期孕激素的合成高峰相吻合。孕激素的促进乳腺小叶增生作用可能是通过调节生长因子及其受体的表达实现的。EGF、TGF-α、胰岛素等生长因子促进乳腺细胞的生长分化，而TGF-β则抑制乳腺细胞的生长。孕激素促进乳腺TGF-α、EGF及其受体、胰岛素受体的表达，但抑制乳腺TGF-β的表达。

孕激素和雌激素虽然与催乳素在促进乳腺增生方面具有协同作用，但孕激素和雌激素均拮抗催乳素的生乳作用，因此只有在分娩后孕激素和雌激素水平下降时，催乳素的促进乳汁生成作用才得以表现出来。孕激素的抗催乳素作用是通过抑制催乳素及其受体的表达实现的。分娩后孕激素的水平的急剧下降，导致催乳素的分泌增加，其泌乳作用也因失去孕激素和雌激素的拮抗而得以表现出来。乳糖合成酶复合体成分α-乳汁白蛋白（α-lactoalbumin）与产后的产乳有关，它受催乳素、糖皮质激素的诱导，孕激素则可以拮抗催乳素和糖皮质激素对α-乳白蛋白的诱导作用。除了α-乳汁白蛋白外，孕激素对另一种乳酪蛋白的表达也有抑制作用。

雌激素和孕激素参与调控与生殖有关脑区的功能。孕激素受体存在于大脑皮质、下丘脑和垂体。孕激素除了本身对下丘脑和垂体GnRH、FSH和LH的分泌起负反馈调节作用外，还加强雌激素的负反馈作用。

女性基础体温在排卵前出现短暂降低，在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平。临床上将这一基础体温的双相变化作为判断排卵的标志之一。妇女在绝经或卵巢摘除后，这种双相的体温变化消失，如果注射孕酮则可以引起基础体温的升高，提示基础体温的升高与孕酮有关。孕酮可能作用于下丘脑的体温调节中枢升高基础体温。

孕激素的许多作用是通过拮抗雌激素的作用所实现的，特别是在子宫中的作用尤为突出。当孕激素受体基因敲除后，雌激素对子宫内膜腔上皮和腺上皮的增生作用失去拮抗因素，造成子宫内膜上皮的过度增生。孕激素除了拮抗雌激素对子宫内膜上皮的增生作用外，还在妊娠后期拮抗雌激素对子宫平滑肌的预激作用。因此，妊娠晚期孕激素水平的下降和雌激素水平的升高有利于分娩的启动。孕激素拮抗雌激素作用的机制主要包括以下几个方面：①向下调节子宫的雌激素受体；②拮抗雌激素受体对靶基因的调节作用；③降低雌激素的水平。

妊娠初期，雌激素主要来源于卵巢黄体。随着胎盘类固醇激素合成功能的成熟，妊娠第7周时，母体循环中胎盘来源的雌激素已经达到50%。以后逐渐增加，妊娠第10周时，切除两侧卵巢已不影响孕妇尿液雌激素的排出量，说明此时雌激素完全来源于胎盘，胎盘已经完全取代卵巢黄体的雌激素合成、分泌功能。胎盘雌激素的分泌量随孕期逐渐增加，足月时达到高峰，分娩后急剧下降（见图5-2）。整个妊娠期由胎盘分泌的雌激素量相当于150个育龄妇女一年的雌激素分泌量，可见胎盘合成和分泌的雌激素量的巨大。胎盘分泌的雌激素主要为雌三醇，此外还有雌酮、17β-雌二醇。妊娠末期尿中雌二醇与雌酮为非孕时黄体期的100倍，而雌三醇为1000倍，且尿中雌激素约90%是雌三醇。

灵长类（包括人类）胎盘雌激素的合成途径既不同于体内其他合成雌激素的内分泌腺体，也不同于其他种属动物的胎盘。在卵巢和其他动物的胎盘，雌激素是由胆固醇从头合成的。胆固醇既可以由醋酸盐合成，也可以由LDL摄取。例如，在卵巢内膜细胞内，胆固醇在P-450scc和3β-HSD的作用下，首先合成含有21个碳原子的孕烯醇酮或孕酮，孕烯醇酮和孕酮继续在微粒体细胞色素P-450酶17α-羟化酶（17α-hydroxylase，P-450 _C17）的催化作用下生成雌激素的前体。此过程包括两步：首先孕烯醇酮和孕酮在P-450 _C17的催化下，在C17位发生羟基化，分别形成17-羟基孕烯醇酮和17-羟基孕酮。然后在同一P-450 _C17的催化下，C17位含有两个碳原子的侧链发生裂解，形成含有19个碳原子的雄性激素——脱氢表雄酮和雄烯二酮（C19类固醇）。因此P-450 _C17具有羟化酶和裂解酶的双重催化功能。脱氢表雄酮可在17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD）的作用下，C17位上的酮基发生加氢还原成为雄烯二醇。脱氢表雄酮和雄烯二醇又可在3β-HSD的催化下将C3位上的羟基脱氢氧化为酮基和将C5和C6之间的双键转移至C5和C4之间分别形成雄烯二酮和睾丸酮。然后，睾丸酮和雄烯二酮由卵泡内膜细胞（theca cell）转运至卵泡液中，再由卵泡的颗粒细胞（granular cell）摄取，在颗粒细胞中由芳香化酶催化分别生成为雌二醇和雌酮。雌酮还可在17β-HSD的催化下还原为雌二醇。非灵长类动物胎盘雌激素的合成与卵巢类似。

通过卵巢雌激素合成经典途径可以看出，C19类固醇为雌激素合成的前体，17α-羟化酶（P450 _c17）则是转化C21类固醇激素（孕烯醇酮和孕酮）成为C19类固醇（脱氢表雄酮和雄烯二酮）的关键酶。如果组织中存在P450 _c17就可以利用胆固醇或孕激素为雌激素合成提供雄激素前体；如果组织中缺乏P450 _c17则不能利用胆固醇或孕激素为合成雌激素提供雄激素前体。高级灵长类胎盘缺乏P450 _c17，因此不能利用胆固醇、孕烯醇酮和孕酮为雌激素合成提供雄激素前体。虽然高级灵长类胎盘不能利用孕激素合成雌激素，但高级灵长类胎盘含有高活性的芳香化酶，因此转化C19类固醇（脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾丸酮）为雌激素的能力很强。胎盘C19雄激素的来源便成为灵长类胎盘雌激素合成的限速步骤。非灵长类动物胎盘存在17α-羟化酶，因此可利用胆固醇、孕烯醇酮和孕酮合成雌激素。所以，非灵长类动物的妊娠晚期，胎盘P450 _c17在胎儿来源的糖皮质激素的诱导下表达增加，导致孕激素向雌激素的转化增加，因此母体血液孕激素水平下降的同时雌激素水平升高。由于高级灵长类胎盘缺乏P450 _c17，因此不存在孕激素向雌激素的转化，所以母体血液的孕激素和雌激素水平在妊娠晚期同时升高。

1961年，Frandsen和Stakemann发现怀有无脑畸形儿的孕妇尿液的雌激素浓度只有正常孕妇的1/10。根据胎儿肾上腺皮质萎缩是无脑畸形儿的典型特征，他们认为胎儿肾上腺皮质可能是胎盘合成雌激素前体的主要来源。进一步的实验发现，胎盘可将注入母体血液循环的脱氢表雄酮硫酸酯（dehyroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾丸酮迅速转化为雌激素，说明含有19个碳原子的雄性激素为胎盘雌激素合成的前体。实验还发现，孕妇血液的脱氢表雄酮硫酸酯含量很高，而且半衰期较长。妊娠第7周时，胎盘既具有转化脱氢表雄酮硫酸酯为雌二醇的能力；妊娠第30周时，至少25%的母体血液脱氢表雄酮硫酸酯被胎盘转化为雌激素，还有30%的脱氢表雄酮硫酸酯被母体肝脏转化为16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯。

妊娠期母体血液的DHEAS来源于何处呢？一般认为肾上腺为DHEAS的主要来源，但妊娠期母体肾上腺DHEAS的合成并不像胎盘雌激素的合成随孕期逐渐增加，说明母体肾上腺可能不是DHEAS的主要来源。由于怀有无脑畸形胎儿的孕妇胎盘雌激素的合成大大减少，脐带血DHEAS的浓度又很高，而且灌流入脐带动脉的DHEAS可被胎盘迅速转化为17β-雌二醇和雌酮，根据以上证据人们提出，胎儿肾上腺皮质可能是胎盘雌激素前体DHEAS的主要来源。事实上，母体和胎儿来源的DHEAS对胎盘雌二醇的合成同等重要。现在已经明确，妊娠晚期胎盘合成的17β-雌二醇中，50%来源于母体肾上腺提供的DHEAS，50%来源于胎儿肾上腺提供的DHEAS。值得指出的是，比较低级的灵长类如猴和狒狒妊娠期血液循环中的雌激素是以雌二醇为主，而高级灵长类如大猩猩、黑猩猩及人类妊娠期血液循环的雌激素主要是雌三醇。

一般认为雌三醇是由雌酮和雌二醇转化而来的，雌二醇C16位的羟基化是转化为雌三醇的关键一步。非孕期正常妇女尿液的雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为1∶1。孕妇尿液中雌三醇与雌酮和雌二醇之间的比例为10∶1，接近妊娠足月时这一比例进一步升高，提示妊娠时雌二醇C16位的羟基化增多。但胎盘并无羟化雌二醇的功能，妊娠期雌三醇可能有以下三个来源：①由胎盘合成的雌酮和雌二醇先进入胎儿体内，由胎儿转化为雌三醇，然后再进入母体循环；②胎盘合成的雌酮进入胎儿体内，由胎儿转化为16α-雌酮后，再由胎盘还原为雌三醇；③胎儿和母体血液中存在一种可以作为胎盘合成雌三醇的前体的化合物即16α-羟基-C19-类固醇。虽然妊娠期这三条途径都存在，但以第三条合成途径为主。注射入母体血液的放射性核素标记物16α-羟基脱氢表雄酮及其硫酸酯可以被胎盘迅速转化为雌三醇。母体和胎儿血液中存在大量的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，可以为胎盘合成雌三醇提供足够的前体。虽然胎儿和母体都可以合成16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，但由胎儿来源的16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯合成的雌三醇占胎盘雌三醇合成总量的90%，即胎盘雌三醇的合成前体主要来源于胎儿。现在已经明确，妊娠期胎盘雌三醇的合成主要途径如下：胎儿肾上腺首先合成DHEAS，然后DHEAS再在肝脏中羟化为16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯，后者随脐带血到达胎盘，在胎盘硫酸酯酶、芳香化酶的催化下转化为雌三醇（图5-3）。由此可见，妊娠期雌三醇是由胎儿、胎盘共同参与制造的，故把妊娠期雌三醇合成称为胎儿-胎盘单位。由于16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯主要来源于胎儿，因此胎盘雌三醇的合成量可以反映胎儿的健康状况，临床上检测母体血液雌三醇的含量可用来判断胎儿是否存活。

由以上可以看出，DHEAS和16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯分别是胎盘合成雌二醇和雌三醇的前体，但无论DHEAS还是16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯都必须首先在胎盘脱去硫酸酯才能继续被芳香化酶转化为雌二醇或雌三醇。

胎盘合成雌激素的前体都是以硫酸酯的形式存在于血液的，由胎盘摄取后首先需要在硫酸酯酶的催化下脱去硫酸基。胎盘含有丰富的硫酸酯酶，硫酸酯酶主要存在于滋养层细胞的内质网内。当细胞滋养层细胞向合体滋养层细胞转化时，硫酸酯酶的表达增加。胎盘存在多种硫酸酯酶亚型，如芳基硫酸酯酶A、B、C，不同亚型硫酸酯酶的结构类似，他们都是由8个亚基组成的多聚体。胎盘合成的类固醇对硫酸酯酶具有负反馈性调节作用。先天性缺乏硫酸酯酶的孕妇，组织中硫酸酯化的胆固醇水平增高，导致男性胎儿出现干皮病（ichthyosis）。

当DHEAS和16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯被脱去硫酸基团后，首先转化为雄烯二酮和雄烯三醇（5-androstene-3β，16α，17α-triol），然后再被芳香化酶转化为雌酮或雌三醇。芳香化酶属于细胞色素P-450酶类，它催化类固醇结构中C10位上甲基的裂解和A环的芳香化，从而将雄烯二酮、雄烯三酮分别转化为雌酮、雌三醇。芳香化酶主要存在于合体滋养层细胞的线粒体和微粒体中，芳香化酶基因已被克隆，长约有75kb，含有11个外显子，其中两个外显子不起转录作用。人类芳香化酶基因具有两个鲜明的特点：①第一个内含子很大，约有35kb，几乎占整个基因的1/2；②芳香化酶的基因存在多个转录启动位点，因此可表达出不同的mRNA及芳香化酶。芳香化酶基因与P450scc基因共同位于第15号染色体上，两种酶的基因共存于同一染色体的意义目前还不清楚。

雄烯二酮转化为雌酮后还需在17β-HSD的催化下，进一步转化为作用更强的17β-雌二醇。另外，脱氢表雄酮向雄烯二醇、雄烯二酮向睾丸酮的转化也需要17β-HSD的催化。17β-HSD存在于胎盘的微粒体内，它催化雌酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮C17位的酮基还原为羟基成为雌二醇、雄烯二醇和睾丸酮。现在已有五型17β-HSD cDNA被克隆。根据克隆的先后，分别命名为17β-HSDⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型。Ⅰ型和Ⅱ型17β-HSD存在于胎盘组织，Ⅰ型酶催化雌酮向雌二醇的转化，Ⅱ型酶催化雌二醇向雌酮的转化。

妊娠期母体血液的雌激素中，以雌三醇的浓度为最高，但血液中的雌三醇95%是以结合状态存在的，雌酮和雌二醇与结合蛋白结合比例分别为75%和5%。因此，妊娠期的雌激素作用主要是由雌二醇产生的，雌酮的作用次之，雌三醇的作用最弱。雌酮可以在17β-HSD的作用下转化为作用更强的雌二醇发挥作用。雌激素为调节女性机体生理功能的重要激素，尤其对生殖系统和乳腺的调节更为重要。

雌激素受体与其他类固醇激素受体一样属于细胞核受体超家族，此类受体都是由配基激活的转录因子蛋白，当配体与受体结合后，便与靶基因启动子的激素反应元件结合，影响靶基因的转录。此类受体蛋白结构一般可分为DNA结合位点、配基结合位点、热休克蛋白结合位点、二聚体聚合位点和与转录因子AP-1相互作用位点等，其中DNA和配基的结合位点在进化发生上相对比较保守。雌激素与雌激素受体（ER）结合后，先聚合成同源二聚体（homodimer），然后再与DNA启动子部分的雌激素反应元件（estrogen response element，ERE）结合调节靶基因转录。雌激素受体与孕激素和糖皮质激素受体类似，都存在两种亚型，分别为ERα和ERβ两种受体。ERα和ERβ受体的基因分别在1986年和1996年被克隆，两种受体的DNA和配基结合位点分别存在96%和58%的同源性，而其他结构域的变异较大。ERα对17β-雌二醇的亲和力高于ERβ。某种配基对于一种雌激素受体亚型可能为拮抗剂，而对于另一种雌激素受体亚型可能为部分拮抗剂或弱激动剂。例如，临床上常用的雌激素拮抗药物他莫昔芬为ERα受体的拮抗剂，但为ERβ的部分激动剂。两种雌激素受体亚型可能各自拥有特异性的靶基因，但两者又可以形成异源性二聚体（heterodimer），相互影响对各自靶基因的调节作用。ERα和ERβ共存于下丘脑内侧视前区和弓状核、终纹床核、杏仁核和海马结构，但下丘脑室旁核、视上核、脑室脉络丛和小脑的普肯耶细胞只存在ERβ受体亚型，而下丘脑的腹内侧核只存在ERα受体亚型。下丘脑室旁核和视上核的ERβ可能介导雌激素释放催产素的作用，而下丘脑的腹内侧核的ERα可能介导雌激素对性行为的调节作用。ERα和ERβ都存在于子宫肌、羊膜、绒毛膜，但子宫肌的ERαmRNA水平高于ERβmRNA水平，而羊膜则相反。绒毛膜的两种雌激素受体水平相似。胚泡外胚层也表达ERβ， ERβ基因敲除的胚泡由于植入和胎盘形成发生异常而导致早期流产。另外，雌激素对血管损伤的保护也主要是通过ERβ实现的，这可能与两种雌激素受体亚型在血管上的分布不同有关：ERα主要存在于大血管的内皮和血管平滑肌细胞，而ERβ则主要存在于小血管和毛细血管的内皮细胞。作为妊娠期胎盘分泌的主要激素，雌激素在妊娠中起着独特的作用，下面着重讨论雌激素在妊娠中的作用。

卵巢的黄体为妊娠初期孕激素合成的主要场所，妊娠第十周左右胎盘合成孕激素的功能成熟并取代黄体成为妊娠期孕激素合成的主要器官。黄体和胎盘合成的雌激素有维持黄体和胎盘合成孕激素的功能。因此，不管是孕激素合成的黄体期，还是孕激素合成的胎盘期，整个孕期的孕激素合成都受雌激素的调节。妊娠后期口服雌激素拮抗剂MER-25或摘除胎儿造成的胎盘雌激素合成障碍可以导致胎盘孕烯醇酮的合成减少、母体外周血液中孕激素水平急剧下降。芳香化酶抑制剂4-羟基雄烯二酮同样可以抑制胎盘合体滋养层细胞孕激素的合成，说明雌激素对胎盘孕激素的合成起促进作用。雌激素影响孕激素合成的主要环节为：①雌激素通过促进胎盘滋养层细胞LDL受体的表达促进胎盘对孕激素合成原料——胆固醇的摄取；②雌激素通过促进P450 _scc的表达促进胆固醇向孕烯醇酮转化；③雌激素促进胎儿肝脏从头合成胆固醇，从而促进LDL的合成，为胎盘孕激素的合成提供更多的原料。

为了适应妊娠的需要，妊娠期母体心血管功能发生了显著变化，包括母体血容量、心输出量、子宫/胎盘血流量的显著增加。妊娠后期，母体血容量、心排血量、子宫/胎盘血流量增加了35%～40%，而子宫/胎盘血流量可占心排血量的25%左右。妊娠期母体心血管系统的适应性变化机制目前尚未完全阐明，雌激素和孕激素在此变化过程中可能起着重要作用。雌激素影响妊娠期母体心血管系统和子宫/胎盘血流量的机制主要包括以下几个方面：①通过激活肾素-血管紧张素系统，增加醛固酮的合成，后者促进水/钠的重吸收，从而增加妊娠期的血容量。肾脏和肝脏是合成肾素-血管紧张素系统的主要器官。此外，人类的绒毛膜、羊膜、蜕膜和胎盘绒毛小叶也表达肾素和血管紧张素原。胎盘局部产生的血管紧张素可能参与局部血管阻力的调节和胎盘的血管发生；②雌激素通过扩张血管增加子宫/胎盘血流量。由于胎盘血管没有神经支配，子宫/胎盘的血管张力的调节有别于体内其他部位的血管，体液因素是调节子宫/胎盘血管张力的主要因素。雌激素通过存在于子宫/胎盘血管的雌激素受体扩张子宫/胎盘血管，增加子宫/胎盘的局部血流量。妊娠期滋养层细胞对子宫螺旋小血管的侵蚀也使得子宫/胎盘血管系统处于一种阻力相对较低的状态。临床观察发现，绝经期妇女的心血管发病率高于绝经前，而雌激素替代治疗可以降低心脏冠状动脉的阻力和心血管的发病率，提示雌激素不仅扩张子宫和胎盘的血管，也扩张体循环的血管。雌激素扩张血管的机制可能与一氧化氮有关，雌激素诱导血管内皮一氧化氮合酶eNOS的表达；③雌激素通过促进胎盘血管的发生影响胎盘的血流。胎盘血管的发生与子宫内膜和胎盘局部产生的IGF、VEGF、胎盘生长因子和血管紧张素-Ⅱ等有关，雌激素对这些因子的表达都有促进作用。

雌激素对妊娠期子宫平滑肌张力的影响比较复杂，妊娠期间和妊娠晚期的作用可能不同。一般认为，妊娠期间雌激素与孕激素协同促进子宫增生、维持子宫于安静状态，这样有利于胚泡的植入和妊娠的维持。妊娠期间，雌激素还促进子宫一氧化氮合酶的表达，通过一氧化氮促进子宫的舒张。

妊娠晚期，雌激素对子宫平滑肌的作用发生了变化，往往与孕激素的作用相反。在非灵长类动物妊娠晚期，逐渐成熟的胎儿肾上腺分泌的糖皮质激素逐渐增多。在糖皮质激素的诱导下，胎盘17α-羟化酶的表达和活性增加，使孕激素向雌激素的转化增加，导致孕激素水平下降，而雌激素水平不断上升。但妊娠晚期的灵长类胎盘，雌激素的合成与孕激素的合成同期增加，其原因在于灵长类胎盘缺乏17α-羟化酶，不能利用胎盘合成的孕激素作为雌激素合成的原料。随着胎儿肾上腺的成熟和脱氢表雄酮硫酸酯的分泌增加，灵长类胎盘雌激素的合成不断增加，不断增加的雌激素通过多种机制使子宫平滑肌兴奋阈值降低，以利于分娩的启动。

雌激素降低子宫平滑肌兴奋阈值的机制主要有以下几个方面：①促进细胞膜的钙离子L型通道和快速钠离子通道的表达，增加平滑肌细胞的钙离子的内流；②促进电压依赖性慢速钾离子通道（I _SK）的表达，加速细胞内钙离子的清除；③促进子宫平滑肌缝隙连接蛋白connexin43的表达，加速去极化过程向整个子宫的扩展；④促进子宫催产素受体的表达，加强催产素收缩子宫的作用；⑤促进胎膜、蜕膜的前列腺素E ₂和F _2α的合成，加强前列腺素收缩子宫的作用。

妊娠期间和妊娠晚期雌激素对子宫平滑肌的不同作用，很可能与雌激素的浓度有关。不同浓度的雌激素可能激活不同的雌激素受体亚型，产生不同的生理效应。

虽然在胎儿期、青春期和月经周期都有乳腺的生长或发育，但乳腺的完全发育出现在妊娠期。妊娠早期主要为乳腺腺泡上皮和导管上皮的分裂增生，使腺泡增多、导管分支增加。从妊娠中期开始，乳腺的发育主要表现在功能上的成熟，为泌乳做好准备。与乳腺发育有关的激素除了垂体分泌的催乳素外，糖皮质激素、生长因子、孕激素和雌激素等也参与了这一过程。体内实验表明，雌激素促进乳腺上皮细胞的分裂增殖，雌激素和孕激素共同促进乳房小叶和腺导管的完全发育。雌激素对乳房上皮细胞的促分裂作用可能与乳房表达的生长因子如EGF、TGF-α、IGF-Ⅰ有关。雌激素对乳房的作用是直接作用还是间接通过孕激素、催乳素或生长因子的作用尚不清楚。

胎儿肾上腺皮质的萎缩为无脑畸形胎儿的典型特征。由于无脑畸形胎儿肾上腺合成的雌激素前体减少，新生儿脐带血的脱氢异型表雄酮硫酸酯的水平极低，胎盘主要依靠母体肾上腺和肝脏来源的雄激素合成雌激素，胎盘的雌激素特别是雌三醇的合成严重减少。

虽然Addison病孕妇肾上腺功能低下，母体来源的雌激素前体减少，但胎儿肾上腺功能正常，因此胎儿来源的雌激素前体正常。胎盘雌二醇的合成依赖于母体和胎儿肾上腺共同提供DHEAS，而胎盘雌三醇的合成主要依赖于胎儿提供16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯。所以Addison病孕妇的血液或尿液的雌二醇水平降低，但雌三醇的水平正常。

胎盘含有大量的芳香化酶，到达胎盘的雄激素一般都被有效地转化为雌激素，因此雄激素通过胎盘屏障进入胎儿体内的很少，女性胎儿一般不会发生男性化。但当孕妇患有卵巢肿瘤时，有些肿瘤可以分泌雄激素，一些雄激素不能被芳香化为雌激素，如5α-二氢睾丸酮。这样5α-二氢睾丸酮可以通过胎盘屏障进入胎儿体内，使女性胎儿发生男性化。

先天性硫酸酯酶缺乏的病人，造成胎盘利用雌激素前体的功能发生障碍，导致雌激素合成减少。受此疾病影响的都为男性胎儿，组织中硫酸酯化的胆固醇水平增高，出生后患有干皮病。

由于糖皮质激素对母体和胎儿垂体ACTH释放的负反馈调节，使垂体ACTH的分泌减少，导致肾上腺雌激素前体的合成减少，最终导致胎盘雌激素的合成减少。因此，接受糖皮质激素治疗的孕妇，胎盘雌激素合成减少。

葡萄胎和绒毛膜肿瘤病人，由于没有胎儿肾上腺供应雌激素前体，胎盘滋养层细胞主要依靠母体来源的雄激素合成雌激素，因此雌激素水平的下降以雌三醇为主。

先天性缺乏β脂蛋白的孕妇所孕育的胎儿一般基因表型为LDL缺乏的杂合子。母体和胎儿LDL的生成都发生障碍，因此卵巢黄体、胎盘和胎儿肾上腺由LDL摄取的胆固醇量锐减，导致雌激素前体的合成减少，因此母体血液和尿液的雌三醇水平下降。妊娠期高血压疾病和妊娠糖尿病时，也可以出现胎儿肾上腺LDL的利用降低，胎儿肾上腺雄激素的合成减少，导致胎儿脐带血16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯水平下降，母体血液和尿液的雌三醇水平降低。

根据妊娠期母体血液和尿液的雌三醇主要来源于胎儿-胎盘单位的事实，准确测定母体尿液中雌三醇的水平，理论上可以反映胎儿状态和胎盘功能。使雌三醇减少的因素有胎儿肾上腺皮质功能减退、死胎、无脑畸形、胎盘缺乏合成雌激素的酶、孕妇肝肾功能不全、孕妇先天性缺乏β脂蛋白、孕妇接受糖皮质激素的治疗、滋养层细胞肿瘤等。但母体尿液雌激素的水平还受下列因素的影响：①虽然多数孕妇尿液雌三醇水平的日间差小于20%，但不同孕妇血液和尿液的雌三醇水平的正常变异很大，再加上实验误差、孕期误差和尿液采样是否完全的误差等都为判断尿液雌三醇水平是否正常带来困难；②孕妇血液、尿液雌三醇水平除了受胎盘功能和胎儿状态的影响外，还受一些疾病如肾盂肾炎和一些药物如某些抗生素、苯巴比托、阿司匹林等的影响，这些因素也可导致雌三醇水平的降低。因此，在衡量雌三醇水平异常的意义时，应当全面衡量孕妇的全身状态和用药情况。

虽然胎盘合成孕激素和雌激素的能力很强，但由于胎盘缺乏两种细胞色素P-450酶（21β-羟化酶和11β-羟化酶），因此不能催化孕酮转化为皮质酮、皮质醇或醛固酮。胎盘也就不具备从头合成糖皮质激素和盐皮质激素的能力。但妊娠期间，母体肾上腺和胎儿肾上腺来源的糖皮质激素随孕期逐渐增多。胎盘、胎膜存在糖皮质激素受体，是糖皮质激素的重要靶器官，妊娠期糖皮质激素不仅调节胎盘激素的合成和释放，而且还可以促进胎儿器官的成熟，特别是肺、肠道和脑等器官。但胎儿过早、过多地接触糖皮质激素往往可以导致胎儿生长受限。虽然胎儿肾上腺较早具有合成雄激素供给胎盘合成雌激素的能力，但直到妊娠晚期，胎儿肾上腺才合成和分泌糖皮质激素，而妊娠期间母体血液中的糖皮质激素的浓度却随孕期不断升高。虽然血液中的大部分糖皮质激素与糖皮质激素结合蛋白（CBG）结合在一起，但母体血液中游离的糖皮质激素仍然比胎儿体内高十几倍，所以必须建立一道阻止母体糖皮质激素进入胎儿体内的胎盘屏障，以保证胎儿生长的低水平糖皮质激素环境。糖皮质激素对胎盘、胎膜作用的调节和胎盘的糖皮质激素屏障都是由糖皮质激素代谢酶——11β-羟基类固醇脱氢酶（11βhydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）承担的。

体内存在两条主要的糖皮质激素代谢途径：一条是由肝脏将皮质醇转化为二氢皮质醇、四氢皮质醇或17-酮基类固醇，然后与葡萄糖醛酸或硫酸结合成脂，由尿排除；另一条途径广泛存在于体内，是由组织中的11β-HSD催化糖皮质激素与其代谢物之间的相互转化。胎盘含有大量的糖皮质激素代谢酶11β-HSD。

11β-HSD属于短链酒精脱氢酶家族成员之一，它催化糖皮质激素结构中第11位碳原子上的酮基与羟基之间的氧化还原反应，使有生物活性的皮质醇（cortisol）与无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮（cortisone，可的松）相互转化；在啮齿类，它催化皮质酮（corticosterone）与脱氢皮质酮（dehydrocorticosterone）之间的转化（图5-4）。虽然早在20世纪50年代末，人们对11β-HSD的功能就有所认识，但直到20世纪80年代，人们才发现11β-HSD是决定盐皮质激素受体特异性和胎盘糖皮质激素屏障的关键因素，这才引起人们对此酶的重新认识和重视。近年来，随着11β-HSD同工异构酶的发现及其基因的克隆，11β-HSD在体内新的功能不断被发现，目前关于此酶的研究已经成为类固醇激素研究的一个活跃领域。

随之人们首先从大鼠肝脏分离纯化了11β-HSD，发现此酶主要以糖基化的形式存在于微粒体中，其作用依赖于辅酶NADP（H）。但它并不是单纯的氧化酶，而具有氧化还原酶的双向催化作用，既可使皮质醇脱氢氧化为无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮，又可使无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮还原为有活性的皮质醇，但以还原酶作用为主。肝脏11β-HSD的催化特性有悖于11β-HSD对盐皮质激素受体的保护作用。进一步的研究还发现，肝脏11β-HSD对皮质醇的米氏常数（Km）在μM水平，高于血液循环糖皮质激素的nM水平，显然也不适应此酶对盐皮质激素受体的保护作用。另外，肝脏11β-HSD及其mRNA也不存在于富含MR受体的肾脏集合小管细胞。更令人难以理解的是AME病人没有肝型11β-HSD基因的变异。以上研究结果均提示，肝型11β-HSD担任保护肾脏MR受体的可能性很小。因此，有人提出肾脏可能还存在一种高亲和力并仅具有脱氢酶单向催化作用的11β-HSD亚型。1992年，Mercer和Krozowski发现，肾脏富含MR的远曲小管和集合管存在一种依赖于辅酶NAD ⁺的11β-HSD氧化酶。他们把先前发现的依赖于辅酶NADP（H）的肝型11β-HSD称为一型11β-HSD（11β-HSD1），而依赖于辅酶NAD ⁺的肾型11β-HSD称为二型11β-HSD（11β-HSD2）。1994年，Stewart等对肾脏11β-HSD的酶动力学进行了研究，发现肾脏确实存在一种高亲和力并依赖于辅酶NAD的11β-HSD，它与皮质醇和皮质酮结合的Km值分别为60nM和13nM。1993年，Brown等人首先从人类胎盘部分纯化了11β-HSD2，此酶与已纯化的肝脏11β-HSD相比具有不同的免疫原特性，不为肝脏11β-HSD的抗体所识别，而且具有单向脱氢氧化酶的催化特性。因此人们推测，肾脏11β-HSD的催化特性可能类似胎盘11β-HSD。随后不久人们便分别克隆了羊、人类、兔、大鼠肾脏的11β-HSD2 cRNA，发现11β-HSD2和11β-HSD1是不同的基因产物，11β-HSD2只具有氧化酶的活性，对糖皮质激素的亲和力在nM范围，其mRNA和酶蛋白存在于肾脏的远曲小管和集合小管，AME病人也的确有11β-HSD2基因的变异。从而确认了体内存在两型11β-HSD，11β-HSD2是赋予盐皮质激素受体特异作用的关键因素。表5-1是两型11β-HSD的比较。

糖皮质激素虽然可以促进胎儿肺脏和胃肠道等器官的成熟，但过多的糖皮质激素抑制胎儿的生长发育，并对脑和肾脏产生不良影响，甚至编程胎源性疾病的发生。胚胎初期，胎儿本身基本不产生糖皮质激素。胚胎后期，由于胚胎器官成熟和分娩启动的需要，胎儿肾上腺开始制造自身的糖皮质激素。接近足月时，胎儿血液循环的糖皮质激素75%来源于自身。因此，妊娠期间母体和胎儿之间需要一道屏障以阻挡高于胎儿5～10倍浓度的母体糖皮质激素进入胎儿血液循环。

虽然胎儿的一些器官在胚胎早期就有11β-HSD2的表达，可以灭活进入胎儿体内的糖皮质激素，但胎儿循环中17-羟-11-脱氢皮质酮主要来源于母体，说明糖皮质激素在通过胎盘时，多数已被转化为无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮。胎盘11β-HSD2的屏障作用比胎儿本身组织表达的11β-HSD2更为重要。人类胎盘灌流实验则直接表明，灌流入胎盘母体侧绒毛小叶间隙的皮质醇大部分被转化为17-羟-11-脱氢皮质酮并由胎儿侧静脉流出，即糖皮质激素在进入胎儿循环前大部分被胎盘11β-HSD2转化为无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮，胎儿组织中11β-HSD2只为避免糖皮质激素作用于胎儿提供了第二道防线。

胎盘是体内11β-HSD2含量最高的器官之一，整个妊娠过程中胎盘11β-HSD的活性都以脱氢氧化酶为主，现已在人类、狒狒、大鼠、羊、猪胎盘中发现有11β-HSD2的存在。免疫组织化学研究发现，胎盘11β-HSD2主要分布于母体血液与胎盘组织交界的胎盘绒毛膜小叶的合体滋养层细胞，使11β-HSD2处于调控母体糖皮质激素进入胎儿循环的前沿。

英国David Barker教授等的流行病学研究表明，相对胎龄低出生体重（胎儿生长受限）并伴有过大胎盘的婴儿，成年后高血压、非胰岛素依赖性糖尿病的发病率较高，此类病人往往死于缺血性心脏病。提示胎儿宫内生长发育的环境可能编程成年疾病即胎源性疾病的发生。

胎儿生长受限产生的原因一般认为与营养不良有关。近年来发现，糖皮质激素同样也为胎儿生长受限发生的重要原因，而且与疾病印迹的关系更为密切。妊娠期营养不良可导致胎盘11β-HSD2的活性降低、胎儿体内糖皮质激素浓度过高。因此，胎盘11β-HSD2的功能异常造成过多糖皮质激素进入胎儿体内可能是胎儿生长受限的重要环节。动物实验发现，大鼠胎盘11β-HSD2的活性与出生体重成正比，与胎盘重量成反比。妊娠期给予大鼠地塞米松或11β-HSD抑制剂CBX，可以导致胎鼠生长受限。此类胎鼠成年后，心血管疾病和糖尿病的发病率均高于正常鼠。人类实验也发现，生长受限胎儿的血液糖皮质激素浓度增加，妊娠期接受糖皮质激素治疗的孕妇，可以导致胎儿生长受限。另外，先天性缺乏11β-HSD2基因的AME病人，出生时也多伴有胎儿生长受限。人类胎盘11β-HSD2的活性虽然与胎盘的重量无相关性，却与出生体重呈正相关。以上动物和人类的观察均表明，胎盘11β-HSD2的功能异常是胎儿生长受限的重要原因。

过去人们普遍认为胎盘只存在11β-HSD2，其实胎盘11β-HSD还原酶的活性在妊娠早期即已存在，而且随妊娠的进展有增加的趋势。免疫组织化学研究表明，11β-HSD1与11β-HSD2的分布截然不同：11β-HSD1存在于人类胎盘的血管内皮、过渡型滋养层细胞、羊膜的上皮细胞和绒毛膜的滋养层细胞及蜕膜细胞，并以绒毛膜的含量为最高。含有11β-HSD2的合体滋养层细胞却不含有11β-HSD1。PCR和Northern分析结果支持免疫组织化学的研究结果，即胎盘、胎膜和蜕膜组织均表达11β-HSD1mRNA，但以绒毛膜的11β-HSD1 mRNA水平为最高。体外培养的绒毛膜滋养层细胞主要表现为11β-HSD1还原酶的活性，而胎盘合体滋养层细胞则主要表现11β-HSD2氧化酶的活性，这也进一步证实了免疫组织化学和mRNA的分析结果。

人类胎盘体外灌流实验发现，将17-羟-11-脱氢皮质酮灌流入胎盘母体侧绒毛小叶间隙，于胎儿侧静脉可以检测到皮质醇，说明胎盘11β-HSD1可能与11β-HSD2相辅相成精细调节糖皮质激素进入胎儿体内的量。胎膜11β-HSD1存在的意义目前尚不清楚，可能参与糖皮质激素的局部作用。实验发现，胎膜11β-HSD1通过转化17-羟-11-脱氢皮质酮为有活性的皮质醇抑制绒毛膜前列腺素降解酶的活性，从而减少前列腺素的降解。胎膜11β-HSD1产生的皮质醇还促进胎膜局部前列腺素的合成。胎膜11β-HSD1的这些作用可能与分娩启动和胎膜的破裂有关。

人类胎盘分泌大量的多肽类激素，发现最早和研究较多的是人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）、人类胎盘生乳素基因家族，包括人类胎盘生乳素（human placental latogen，hPL）和人类变异生长激素（human growth hormone-variant，hGH-V）等，除了这些经典的胎盘肽类激素外，近年来发现胎盘也能够从头合成许多下丘脑、垂体和其他组织分泌的肽类激素，例如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、生长激素释放激素和抑制激素、瘦素、肾素-血管紧张素系统、松弛素、心房钠尿肽和许多脑肠肽等。它们在早期妊娠维持、胎儿生长发育和分娩中起着重要作用。本节介绍几种主要的经典胎盘激素和近年引起关注的胎盘分泌的CRH。

人绒毛膜促性腺激素（hCG）是胎盘最早能够合成分泌的激素之一，受精后第10天左右即可在母体血液检测到hCG。月经周期的黄体期，卵巢黄体分泌大量的雌激素和孕激素，它们反馈抑制垂体黄体生成素（LH）的分泌。此时如果没有受孕，由于黄体失去了垂体来源的LH的支持，黄体功能只能维持两周左右便萎缩；如果怀孕，胎盘分泌的hCG具有LH的作用，因此可以替代LH维持黄体的功能直到胎盘本身产生孕激素和雌激素的功能成熟。因此hCG是维持早期妊娠的关键激素。

hCG属于糖蛋白激素家族的一员，此家族还包括LH、FSH和TSH等。这些激素的共同特点是由α和β两个亚基组成，其中α亚基的一级结构相同，但β亚基上的糖基不同；这些激素的β亚基的一级结构和糖基都不相同，β亚基是赋予此家族成员特异功能的亚基。

α亚基由92个氨基酸组成，分子量为14 500，α亚基多肽链中有10个半胱氨酸，它们之间可形成5个二硫键；α亚基多肽链中还含有2个通过N-糖苷键连接于第52位和78位的天冬酰胺的寡聚多糖链。多肽链的糖成分占α亚基分子量的30%。β亚基由145个氨基酸组成，分子量为22 000，分子内有12个半胱氨酸，它们之间可形成6个二硫键。hCGβ亚基与FSH和TSHβ亚基分别存在34%和38%的同源性；hCGβ亚基多肽链的N末端的120个氨基酸与LHβ亚基多肽链存在80%的同源性，而C末端的24个氨基酸为hCG的特异性结构，不存在于LHβ亚基。hCGβ亚基含有6个寡聚多糖链，其中两条链通过N-糖苷键分别与第13和30位的天冬酰胺连接，另外4条多糖链通过O-糖苷键分别与第121、127、132和138位的丝氨酸连接。hCGβ亚基的糖成分占分子量的30%。hCG分子内的二硫键起着稳定hCG三级结构的作用，而多糖成分起着维持hCG与受体结合构象的作用，α亚基和β亚基都是hCG与受体结合所需要的，游离的α亚基和β亚基具有一定的生物活性。当hCG浓度较高时，它还能与TSH受体结合。人类妊娠母体血浆、尿液和胎盘除了存在hCGαβ二聚体外，还存在游离的α亚基、β亚基和β亚基的核心片段（core fragment）。

游离α亚基与hCGαβ二聚体中的α亚基含有的寡聚多糖链不同：游离α亚基N-糖苷键连接的寡聚多糖的分支较多，含有较多的果糖和唾液糖成分；游离α亚基第39位的苏氨酸残基还含有O-糖苷键连接的寡聚多糖。由于游离α亚基的寡聚多糖体积较大，因此妨碍α亚基与β亚基的结合。过去认为游离α亚基没有生物活性，但最近发现它具有一定的生物活性，游离α亚基参与蜕膜催乳素的释放调节。

游离β亚基除了N-糖苷键连接的寡聚多糖与hCG中β亚基稍有不同外，其他结构与hCGβ亚基结构基本一致。只有当游离的β亚基浓度较高时才有一定的生物活性。另外，游离β亚基可以与α亚基结合形成完整的hCG二聚体。

人类胎盘还分泌一种β亚基核心片段，妊娠血清和尿液都含有这种片段，其中尤以尿液含量为高。此片段由hCGβ亚基的第6～40位的氨基酸残基片段通过二硫键与第55～92位氨基酸肽链片段结合而成，分子中含有2个N-糖苷键连接的寡聚多糖链。β亚基核心片段没有生物活性。妊娠血清和尿液中还存在少量结构缺陷的hCGαβ二聚体（nicked αβ dimer），其β亚基缺少第44～52位氨基酸残基。结构缺陷的hCG生物活性只有完整hCG生物活性的20%。

hCGα亚基的基因位于6号染色体上，长度约为9.4kb，包括4个外显子和3个内含子，转录起始位点位于TATAAA共有序列下游第23和25对碱基处，基因启动子位于转录起始位点上游100个碱基以内。α亚基基因启动子部分包括cAMP反应元件（CRE）、滋养层细胞特异性反应元件（TRE）、α-激活因子元件（α-ACT）、连接调节元件（JRE）、糖皮质激素反应元件（GRE）和GnRH调节位点等。cAMP激活蛋白激酶A（PKA），PKA磷酸化转录因子CREB，磷酸化了的CREB形成二聚体，然后与CRE结合并启动hCG α亚基基因的转录。TSE也称上游调节位点（URE），与TSE结合的转录因子目前尚不明了，但TSE和CRE之间可相互作用。JRE可与连接调节因子等几种转录因子结合，JRE可能与hCGα亚基的基础性和特异性表达有关。

hCGβ亚基有6个基因，它们与 LH基因形成一个基因簇，位于19号染色体上，依次分别为 CGβ7、 CGβ8、 CGβ5、 CGβ1、 CGβ3、 LHβ基因， LHβ基因过去也称为 CGβ4。这7个基因的总跨度为50kb，每个基因长度为1.45kb，包含3个外显子和2个内含子。 CGβ3和 CGβ5表达的β亚基蛋白相同，由 CGβ7和 CGβ8表达的β亚基蛋白与 CGβ3和 CGβ5表达的β亚基蛋白有1～2个氨基酸的差别。这4个基因5′末端的结构非常相似，转录起始于翻译启动位点的上游第366个碱基处，转录起始位点周围没有TATA结构。CGβ1和CGβ2的第一个内含子存在变异，它们虽然可以转录mRNA，但目前尚未发现由它们表达的β亚基蛋白。因此，表达hCG β亚基的基因实际上只有4个，分别为 CGβ3、 CGβ5、 CGβ7和 CGβ8。它们在妊娠早期都有表达，但表达的程度不同，其中 CGβ5转录的mRNA占hCGβ亚基mRNA总量的65%，由 CGβ7、 CGβ1、 CGβ2表达的mRNA只占hCGβ亚基mRNA总量的2%。另外，hCGβ亚基基因的启动子部分存在多个cAMP反应元件（CRE），提示hCGα和β亚基的基因的转录都可被以cAMP为第二信使的激素所调节。

妊娠6周以前，hCG是由胎盘的细胞滋养层细胞合成和分泌的，第6周以后转为由合体滋养层细胞合成和分泌，此时细胞滋养层细胞只合成少量hCG。hCG合成后通过胞裂外排方式迅速释放入血，细胞内hCG的储存量很少。受精后第7天即可在胚泡中检测到完整分子的hCG，母体血液hCG则出现在月经周期LH高峰后的第7.5～9.5天，此时正是胚泡植入和滋养层细胞开始与母体血液接触的时期，以后母体血液hCG浓度呈指数增加。妊娠第8周时达到高峰（10～15μg/ml），并持续至第12周，然后开始下降，并于第18周以后稳定在较低水平，而且一直维持至妊娠足月，于产后第4天由母体血液中消失（见图5-2）。母体血液hCG水平虽然没有昼夜节律，但存在一定的波动，这主要是滋养层细胞激素分泌的波动特性所决定的。妊娠期尿液hCG的水平与母体血液相平行，如果受孕，妊娠后第6～10周，孕妇尿液的hCG水平可由1IU/ml（妊娠第4周）迅速升高到100IU/ml。因此，根据此现象，临床可以检测尿液hCG的水平判断早期妊娠。胎儿血液hCG浓度的变化规律虽然与母体血液类似，但浓度只有母体血液的3%，提示胎盘hCG主要分泌进入母体血液，少量可以进入胎儿血液。妊娠早期羊水的hCG浓度与血液浓度相仿，但妊娠中、晚期羊水中hCG浓度迅速下降到母体血液水平的20%。羊水hCG除了来源于滋养层细胞外，胎儿肾脏排泄的hCG可能也为羊水hCG的来源。

母体血浆游离α亚基和β亚基水平的变化不同于完整hCG分子。游离α亚基在妊娠第6周时出现在母体血浆，以后逐渐升高，最高时可达500ng/ml，妊娠晚期，游离α亚基可占母体血液α亚基总量的30%～50%。妊娠第3周时母体血浆出现游离β亚基，其变化特征与完整hCG有相似之处，但浓度远远低于hCG，浓度最高时只达到300ng/ml，只占母体血液α亚基总量的3%。游离α亚基和β亚基也存在于羊水，而且占羊水的α和β亚基总量的比例较高，说明完整的hCG主要分泌入母体血液，而分泌入羊水的量比较少。由于β核心片段结合于母体血浆的大分子物质，因此β核心片段的检测易受大分子物质的干扰，妊娠中期母体血液β核心片段的浓度高于妊娠早、晚期。

母体血液hCG的清除呈现快、慢两个时相，半衰期分别为6小时和36小时，20%的hCG经尿液排出，其余部分主要由肾脏的近曲小管、肝脏的网状内皮和卵巢细胞摄取，然后被细胞内的微粒体酶降。母体血液的游离α和β亚基的清除虽然也有两个时相，但清除速度比hCG快得多，半衰期分别为13分钟和40分钟，很少有完整的游离α和β亚基随尿液排出。

胎盘hCG的合成和分泌受许多激素、细胞因子和生长因子的调节，但何为调节胎盘hCG分泌的关键因素目前尚不清楚。PKA和PKC的激活都可以磷酸化CREB，CREB通过与hCG基因启动子的CRE结合促进胎盘hCG的合成和释放，而且PKC与PKA通路之间还存在相互作用。

hCG最重要的生物作用是维持卵巢黄体并促进卵巢黄体孕激素和雌激素的合成和释放。排卵后卵巢黄体的形成和功能主要受垂体LH的调节，但随着黄体分泌孕激素和雌激素量的增加，性激素反馈作用于下丘脑和垂体使GnRH和LH的分泌减少。如果此时没有受孕，随着垂体LH的释放减少，黄体功能只能维持2周左右，然后出现萎缩，因此血液循环中的孕激素和雌激素浓度急剧下降，子宫内膜则因为失去了孕激素和雌激素的支持而出现脱落和出血，形成月经。如果受孕，胎盘在妊娠第10天左右开始分泌hCG，并在妊娠第8周达到高峰，此高峰一直持续到妊娠第12周，以后逐渐下降，并于妊娠第18周以后稳定在低水平，直至妊娠足月。hCG具有LH样作用，妊娠初期当垂体来源的LH逐渐减少的情况下，逐渐增多的胎盘hCG取代垂体LH的作用，继续维持卵巢黄体的存在和功能，使卵巢黄体继续分泌孕激素和雌激素，并维持4周左右，直到胎盘本身具有合成孕激素和雌激素的能力。因此，hCG是维持早期妊娠的关键激素。未受孕妇女如果接受hCG治疗可以延长卵巢黄体的寿命、刺激黄体孕激素和雌激素的合成；早期妊娠如果给予孕妇hCG抗体可以导致流产。以上证据表明，hCG为妊娠早期维持黄体功能的主要激素。另外，晚期黄体对hCG的敏感性比早期黄体高。

黄体hCG受体克隆研究发现，此受体对垂体的LH和胎盘的hCG都有很高的亲和力，因此也称为LH/hCG受体。hCG受体为Gs蛋白耦联受体，第二信使为cAMP，cAMP激活的细胞内信号转导途径除了促进黄体细胞LDL受体的表达增加胆固醇的摄取外，还促进P450scc的表达，后者催化胆固醇向孕烯醇酮的转化，最后导致孕激素的合成增加。受孕后在hCG的作用下，妊娠黄体的功能可以维持4周左右，以后虽然血液中的hCG水平仍然较高，但由于黄体对hCG的敏感性降低而出现萎缩。黄体对hCG的失敏原因目前尚不清楚，雌激素可能是其失敏的原因之一。hCG在促进黄体合成孕激素的同时也促进黄体雌激素的合成和释放，雌激素具有抑制hCG释放孕激素的作用，因此随着雌激素的合成增多，hCG对黄体孕激素分泌的影响受到抑制，而hCG促进雌激素的释放作用没有失敏现象。hCG除了促进黄体孕激素和雌激素的分泌外，还促进黄体抑制素和舒缓素的释放，抑制素抑制垂体FSH的释放，从而使妊娠期卵泡的发育受到抑制。

hCG除了促进黄体孕激素和雌激素的分泌外，还促进胎盘孕激素的分泌。用hCG抗血清中和胎盘分泌的内源性hCG，胎盘孕激素的分泌减少，提示hCG促进胎盘孕激素的合成和释放，其作用机制类似对黄体的作用。hCG同样促进胎盘雌激素、抑制素、IGF-Ⅱ和PGE ₂的产生。用hCG抗血清可使胎盘滋养层细胞的增生受到抑制，提示内源性的hCG还促进胎盘滋养层的增生。

胎儿血液睾丸酮的浓度高峰与胎儿血液和羊水的hCG浓度高峰的时间一致，因此有人提出hCG可能参与胎儿睾丸酮的合成。实验发现，睾丸存在高亲和力的hCG结合位点，hCG可能通过cAMP促进睾丸酮的分泌和睾丸间质细胞的分化。

妊娠15周以前，胎儿肾上腺胎儿带类固醇激素的合成不受垂体ACTH的调控，提示存在调控胎儿肾上腺功能的其他激素。胎儿肾上腺的胎儿带在妊娠第10周左右开始合成脱氢表雄酮，后者为胎盘雌激素合成的前体，此时也恰为血浆hCG高峰出现的时间。因此，hCG很可能为胎儿肾上腺类固醇激素合成的主要调节因素之一。成年人肾上腺的网状带存在hCG受体，虽然相当于网状带的胎儿肾上腺胎儿带是否存在hCG受体目前尚不清楚，但给予新生儿hCG可以使新生儿尿液的hCG排出增加。体外试验也表明，hCG促进胎儿肾上腺脱氢表雄酮的产生。

临床研究发现，患有分泌hCG肿瘤的病人通常有甲状腺亢进的症状，给予正常人hCG也可促进甲状腺的功能。妊娠血浆hCG水平与血浆游离甲状腺激素水平的升高和血浆TSH水平的下降呈一定的相关关系。流产后hCG水平的急剧下降伴随着母体血浆甲状腺激素水平的下降和TSH水平的升高。以上观察说明hCG促进母体甲状腺的功能。动物实验发现，hCG人类妊娠血浆都能促进动物甲状腺的功能，妊娠血浆的作用可被hCG抗血清所中和。这为hCG促进甲状腺功能提供了直接证据。甲状腺细胞膜不仅存在hCG的结合位点，而且hCG和TSH受体还存在交叉反应，说明hCG的促甲状腺功能的作用可以通过甲状腺的hCG受体和TSH受体实现。

人类胎盘生乳素（human placental lactogen，hPL），又称人类绒毛膜促生长激素（human chorionic somatomammotropin，hCS），为合体滋养层细胞分泌的单链多肽激素，具有生长激素的作用，调节母体与胎儿的物质代谢、促进胎儿生长。最初发现hPL对动物具有很强的催乳作用，故命名为人胎盘催乳素，但后来的研究证明，hPL对人类几乎没有催乳作用，而主要具有促进胎儿生长作用，因此又称为人类绒毛膜促生长激素，但hPL的名称一直沿用至今。

hPL是一个不含糖基的191个氨基酸的单链多肽，分子量为22 279。它与胎盘分泌的变异生长激素、垂体分泌的生长激素和催乳素属于同一家族，hPL结构与生长激素有95%的同源性，与催乳素也有67%的同源性。hPL通过2个二硫键形成与生长激素结构类似的二级、三级结构。hPL与生长激素都可以与催乳素受体结合，而且具有相似的亲和力，进一步的分析发现两者与催乳素受体结合的结构域同源性很高。hPL也可以与生长激素受体结合，但亲和力比生长激素低约2300倍，主要原因是其结合部位的结构不同于生长激素。血浆和胎盘的hPL除了以单体形式存在外，还以二聚体和多聚体的形式存在。多数二聚体是由2个hPL的单链以二硫键首尾结合而成，也有少数二聚体只是hPL单链之间的非共价键结合。

hPL基因与生长激素基因共同位于17号染色体上，形成 GH- hPL基因簇，此基因簇包括转录 hPL的基因 hCS- A、 hCS- B、 hCS- L和转录正常生长激素的基因 hGH- N及转录变异生长激素的基因 hGH- V。这5个基因都是由5个外显子和4个内含子组成，长度约2.0kb，基因的编码区及其两侧的序列结构同源性高达91%～98%。 hCS- A和 hCS- B基因为hPL的主要编码基因，由它们表达的hPL前体只在信号肽处有一个氨基酸残基的差别。因此，经过翻译后加工，两者表达的hPL结构完全一致。妊娠早、中、晚期由 hCS- A基因转录的hPL mRNA各占hPL mRNA总量的60%、60%和85%。 hCS- A和 hCS- B基因在其转录起始位点的-30/-25和-85/-80处存在两个共有序列，分别为TATAAA和CATAAA，82%～95%的hPL的转录起始位点位于TATAAA结构下游的第30对碱基处，其余起始于下游第56对碱基处。 hCS- L基因可以在胎盘转录，但目前尚未在胎盘发现由此基因表达的hPL蛋白。

hCS- A和 hCS- B基因的启动子部位存在多种转录因子的反应元件：①GHF-1反应元件：GHF-1为调节垂体生长激素基因表达的转录因子，GHF-1也同样促进胎盘 hCS- A和 hCS- B基因的表达，但由于目前尚未发现胎盘有GHF-1蛋白的存在，因此GHF-1在胎盘 hCS- A和 hCS- B基因表达调节中的生理意义还有待进一步研究；②Sp-1反应元件： hCS- A和 hCS- B基因的启动子部分还存在转录因子Sp-1的结合位点，Sp-1是调节胎盘 hCS- A和 hCS- B基因转录的重要转录因子；③TEF-1结合部位：TEF-1为垂体生长激素基因转录作用很强的转录因子，胎盘可能存在类似的转录因子；④甲状腺激素反应元件： hCS- A和 hCS- B基因启动子部分还存在多个甲状腺激素反应元件，GHF-1可以影响甲状腺素受体与 hCS- A和 hCS- B基因的结合；⑤糖皮质激素受体也可以与 hCS- B基因结合，但如何调节转录目前尚不清楚；⑥转录抑制因子： hCS- A和 hCS- B基因还有两个转录抑制因子的结合部位，分别为PSF-1和PSF-B，PSF-1可以与这两个部位结合，抑制GHF-1启动的hCS-A和hCS-B基因转录。

hPL为胎盘分泌的主要激素之一，胎盘每天分泌约0.3～1.0g的hPL，足月时hPLmRNA占胎盘总量的5%。免疫组织化学和原位杂交方法都证明，妊娠前6个周，hPL主要由细胞滋养层所合成、分泌，以后随着细胞滋养层细胞向合体滋养层的融合、分化，合体滋养层细胞成为hPL的主要合成细胞。

妊娠第3周左右就可在胎盘和母体血浆检测到hPL，母体血浆hPL水平在妊娠早期呈指数性急剧升高，妊娠中期以后增加速度缓慢，直至妊娠足月（见图5-2）。足月时母体血浆hPL的浓度为5～15μg/ml，其中二聚体和多聚体的比例少于10%，少量的hPL与巨球蛋白相结合。母体血液循环的hPL的半衰期为10～20分钟，由尿液排出的hPL主要以代谢产物为主，少量为完整的hPL。胎儿血液循环中hPL的浓度低于母体循环，妊娠12～20周时胎儿循环hPL的浓度为400～500ng/ ml，足月时下降为20～30ng/ml。胎盘生乳素还可分泌进入羊水，妊娠第11周时羊水hPL浓度就已达到400ng/ml，以后不断升高，妊娠中期开始下降，足月时降至妊娠早期水平。胎盘生乳素进入胎儿循环和羊水的途径目前尚不清楚。

胎盘首先合成带有信号肽的hPL前体，此前体为217个氨基酸，经翻译后加工脱掉号肽，成为成熟的hPL。hPL的翻译后加工和分泌过程为经典的蛋白/肽类激素途径。影响hPL合成和分泌的因素很多，其中包括胎盘体积和合成hPL的细胞数目增加、能量代谢产物、多种激素和生长因子等，但影响hPL表达的主要调节因素目前并未阐明。

由于hPL的结构与催乳素和生长激素类似，hPL与催乳素和生长激素受体又存在交叉结合，因此hPL的许多功能与催乳素和生长激素的功能类似，所以hPL又称为人类绒毛膜生长催乳激素（human chorionic somatomammotropin，hCS）。生长激素和催乳素受体属于造血因子类受体家族。此类受体细胞内部分虽然不具有酪氨酸蛋白激酶的活性，但与其结合的蛋白质具有酪氨酸蛋白激酶的活性，与此类受体结合的常见蛋白质为JAK酪氨酸蛋白激酶。当配基与受体结合后，导致JAK和受体的磷酸化，磷酸化的JAK进一步对细胞内的其他与生长相关的蛋白质进行磷酸化，磷酸化的蛋白质转位到细胞核内，与其他转录因子一道调节靶基因的转录。胎盘生乳素的催乳作用在动物身上比较明显，对于人体不明显。在人类，hPL的主要作用为促进细胞的增生、影响能量代谢和保证胎儿对营养物质的需求等。

妊娠中、后期母体的糖代谢和脂类代谢发生了一些适应性变化，以保证胎儿对葡萄糖的需求。这些变化包括胰岛素的基础分泌和葡萄糖诱导分泌增加、某些组织对胰岛素敏感性降低、糖耐受力异常和脂类代谢增加等，hPL是造成母体产生这些适应性代谢变化的主要激素之一。

hPL对胰岛β细胞的胰岛素的表达、分泌具有直接的促进作用。妊娠时母体血液胰岛素水平增加可能与hPL有关。hPL造成的某些组织对胰岛素的失敏可以降低母体组织对葡萄糖的利用，这样可以保证胎儿对营养物质的需要。葡萄糖耐受实验表明，hPL可以使母体葡萄糖的耐受力降低，给予孕妇葡萄糖可以导致血液葡萄糖浓度异常升高。hPL还促进母体脂肪的水解，给予hPL可以导致血液游离脂肪酸、酮体和甘油水平的升高。在能量充足的状态下，hPL可以增加脂肪细胞葡萄糖的摄取、促进脂肪酸重新脂化为甘油三酯以贮存能量，以便饥饿时可以动员更多的母体脂肪供给母体能量，这样可以节省葡萄糖以保证胎儿的需求。

值得指出的是，hPL尽管可以与生长激素受体结合，但亲和力比生长激素低2300多倍，而胎盘产生的变异生长激素与生长激素受体的亲和力却很高，变异生长激素与催乳素受体亲和力却比较低。因此，妊娠时胎盘分泌的hPL和变异生长激素虽然都影响能量代谢，但侧重面不同。hPL具有促进胰岛细胞胰岛素表达的作用但变异生长激素无此作用；变异生长激素具有较强的脂肪水解作用，而hPL的这方面作用则比较弱。

过去认为hPL的促生长作用只有生长激素的1%，因此hPL本身对胎儿生长的作用甚微，hPL主要通过影响母体的能量代谢间接影响胎儿的发育。但现在发现胎儿的许多器官组织表达hPL受体，如肝脏、骨骼肌、皮肤、肾上腺、心脏、小肠、肾脏和脑组织等。体外试验发现，hPL促进胎儿成纤维细胞、肝细胞、肌细胞对氨基酸、胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取，促进胎儿组织胰岛素样生长因子及其结合蛋白的分泌，hPL产生这些作用所需的浓度与妊娠中期胎儿体内的hPL浓度类似。

妊娠期乳腺的发育包括乳腺导管、乳腺小泡的增生和乳汁蛋白的表达等。hPL对动物乳腺具有很明显的促泌乳作用，但对人类乳腺的泌乳作用不很明显。实验发现，hPL可以促进乳腺肿瘤的增殖和乳腺导管上皮的DNA合成。因此，hPL对人类乳腺的主要作用为促进细胞的增生，对乳腺分泌的影响还有待进一步研究。

先天性 hCS- A和 hCS- B基因缺陷的孕妇血液hPL和变异生长激素浓度很低，甚至缺如。但在这种情况下，妊娠仍能正常进行，而且母体血液的雌激素、孕激素、hCG、PRL和GH的浓度正常，产后泌乳、胎儿出生时和出生后的发育也正常，说明hPL在妊娠中的作用并不关键。但最近有一 hPL基因缺陷病例报道，hPL基因缺陷时虽然妊娠可以维持，但胎儿出生时发育迟缓，妊娠期母体有轻微的先兆子痫症状。有人认为，hPL很可能是妊娠期垂体催乳素和生长激素的后备军，一般情况下，垂体激素的作用已经足够满足妊娠的需要，但在饥饿状态下，需要大量的生长激素才能保证胎儿能量的需求，这时由于胎盘分泌的hPL与生长激素和催乳素的作用交叉，因此可以弥补生长激素的分泌不足。

人类变异生长激素（human growth hormone variant，hGH-V）为胎盘分泌的生长激素，与hPL同属生长激素家族。hGH-V的偶然发现与妊娠期生长激素的测定有关，当人们用两种生长激素的单克隆抗体测定妊娠血浆生长激素的变化特征时，发现用一种抗体测定的生长激素水平在妊娠25周后明显上升，而另一种抗体测得的生长激素水平反而下降，用第一种抗体也可以在胎盘检测到生长激素的存在，但第二种抗体不能检测到胎盘生长激素。说明妊娠25周后，母体血浆生长激素的增加来源于胎盘分泌的一种抗原性与垂体生长激素有交叉的生长激素。随着胎盘生长激素的纯化、cDNA的克隆，人们认识到胎盘生长激素的结构不同于垂体生长激素，是一种变异的生长激素。

hGH-V与垂体分泌的生长激素hGH-N一样也是含有191个氨基酸的多肽，其分子内存在2个二硫键，分别将Cys53和Cys165、Cys 182和Cys189连接。分子内第140位的天门冬酰胺发生糖基化。hGH-V前体结构与hGH前体相比存在15个氨基酸的差别，前体经翻译后加工脱掉信号肽成为成熟激素后，两者之间还有13个氨基酸的差别。虽然hGH-V、hPL和hGH都能与催乳素受体结合，但hGH-V与催乳素受体的结合部位结构不同于hPL和hGH，因此结合机制也不相同，hGH-V与催乳素受体的结合机制更接近于催乳素。hGH-V基因转录产物经过不同剪切还可以形成另外一种分子形式的mRNA，理论上讲此mRNA可以翻译出另外一种hGH-V或hGH-V2。根据推测hGHV2应含有230个氨基酸，其N末端的126个氨基酸残基与hGH-V相同，但C末端区别较大，而且不含糖基化位点，二硫键的形成位置也与经典的hGH-V不一样，因此其三级结构也不同于hCG-V和hGH。由于hGH-V2分子内存在疏水性结构，因此有人认为hGH-V2可能是细胞膜蛋白。

hGH- V的基因属于 GH- PL基因簇的一员，也由5个外显子组成。如上所述， hGH- V基因转录的mRNA，经不同剪切后可以产生两种mRNA，分别表达 hGH- V和 hGH- V2。 hGH- V2mRNA只占 hGH- VmRNA总量的5%～15%。 hGH- V基因的表达也不同于 hGH- N，后者外显子3的前15个密码不被转录。 hGH- V基因的转录起始位点位于TATAAA序列的下游第30个碱基处，其启动子部分可以与转录因子GHF-1结合，后者是很强的 hCG基因转录激活因子。抑制子PSF-1也可以与 hGH- V基因结合，抑制 GHF- 1的转录激活作用。由于垂体表达大量的PSF-1，因此垂体 hGH- V基因不能表达，而只能表达 hGH- N。

hGH-V与hPL的基因和蛋白结构类似，因此为研究hGH-V的特异性分布带来了困难。用针对 hGH- V2基因内含子4的探针进行原位杂交，发现 hGH- V2基因存在于胎盘合体滋养层细胞，因此推测 hGH- V基因也存在于此型细胞，但目前尚无这方面的直接证据。用与垂体GH和hGH-V有交叉反应的单克隆抗体对胎盘进行免疫组织化学染色，发现hGH-V蛋白存在于胎盘的合体滋养层细胞和胎盘基底板的细胞，但此抗体与hGH-V2的交叉反应尚不清楚。母体血浆hGH-V的测定也存在抗体特异性问题，目前关于母体血浆hGH-V水平的数据主要通过两种特异性不同的单克隆抗体所获得的，一种抗体只能识别hGH-N，另一种既可识别hGH-N，又可识别hGH-V。妊娠21～26周时用两种抗体测定的母体血浆生长激素样免疫活性物质开始出现分离，与hGH-V有交叉反应的单克隆抗体测得的血浆GH水平在妊娠21～26周时开始升高，并持续到妊娠第36周，以后稳定在这个水平，直到足月妊娠。可以认为以上变化特点反映了妊娠hGH-V分泌的特点。由于妊娠第9周时，胎盘就可检测到hGH-V和hGH-V2mRNA，因此有人认为胎盘hGH-V的分泌可能早于妊娠21周，只是受测定方法灵敏度所限未能测出。足月羊水和胎儿血液中也未能检测到hGH-V。母体血液hGH-V水平不同于血液的垂体生长激素水平，hGH-V水平没有昼夜节律。甲状腺激素促进胎盘hGH-V基因的表达，调节垂体生长激素表达和分泌的下丘脑激素-生长激素释放激素（GHRH）对胎盘hGH-V的分泌没有影响。

胎盘hGH-V的生物作用目前尚不明了。在大鼠hGH-V具有生长激素和催乳素的双重作用，它既可以促进大鼠淋巴肿瘤细胞的分裂，又可与大鼠肝脏的催乳素受体结合，但与催乳素受体的亲和力和促细胞分裂作用均远远弱于垂体生长激素。胎盘hGH-V可以促进切除垂体大鼠的体重增长、葡萄糖氧化和脂肪组织的脂肪水解，其作用强度类似垂体生长激素。在人类胎盘，hGH-V是否具有同样的作用目前尚无实验证据。

胎盘细胞膜存在hGH-V的受体，因此hGH-V在胎盘局部可能有旁分泌和自分泌作用。在人类，hGH-V可能与IGF-Ⅰ的表达有关，两者在妊娠中的变化呈一定的相关关系。由于胎盘hGH-V与生长激素受体有交叉结合，因此hGH-V在人类妊娠中的促躯体生长作用可能类似于生长激素。虽然过去认为 hGH- V基因的先天性缺陷不影响妊娠的正常进行，但最新的临床观察发现， hGH- V和 hPL基因的先天性缺陷可以导致胎儿生长受限，母体发生轻微先兆性子痫。

促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin releasinghormone，CRH）为下丘脑分泌的41肽激素。CRH的主要作用为促进垂体前叶阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）来源激素的合成与释放。阿黑皮素原经酶分解出促肾上腺皮质激素（ACTH）、β-趋脂素（β-LPH）和β-内啡肽（β-EP）。CRH主要由下丘脑的室旁核小细胞神经元分泌，经正中隆起的垂体门脉系统转运至垂体前叶，调节ACTH的释放。CRH还广泛分布于下丘脑以外的中枢其他部位，如大脑皮层、小脑、丘脑、海马和脑干等。肾上腺、胃肠道、肺等外周组织也表达不等量的CRH。近年来发现胎盘胎膜分泌大量的CRH，胎盘成为妊娠期CRH的主要分泌器官。

下丘脑合成的CRH主要分泌入垂体门脉在垂体发挥作用，正常情况下，遗漏到外周循环的量很少，因此正常人外周血液的CRH水平很低，约为6.2pg/ml，一般方法难以检测。20世纪80年代中期，人们发现妊娠早期血浆CRH轻微升高或接近正常水平，但妊娠中期开始明显升高（35.4pg/ml），妊娠后期逐渐升高到263pg/ml，以后迅速呈指数增加，至妊娠第35～40周时可达800pg/ml，产程开始后进一步急剧升高，高峰时可达到4409pg/ml，分娩后，母体血浆CRH水平急剧下降，产后24小时，血浆CRH水平已基本恢复正常。孪生胎儿母体血浆CRH水平高于单胎母体血浆CRH水平6～7倍。进一步的研究还发现，母体循环CRH水平高于胎儿循环，胎儿脐带静脉血CRH水平高于动脉血。免疫组织化学染色发现，CRH免疫活性样物质存在于胎盘的合体滋养层细胞、羊膜的上皮细胞、绒毛膜的滋养层细胞和底蜕膜细胞；原位杂交技术发现CRHmRNA的分布与CRH的分布类似，胎盘CRHmRNA的变化与母体循环CRH变化趋势一致，随孕期不断增加，妊娠的最后5周胎盘CRHmRNA水平增加了20%。用胎盘体外灌流方法研究发现，CRH既可以释放进入母体循环，又可以释放进入胎儿循环，但释放进入母体循环的CRH量比进入胎儿循环的量多十几倍。以上证据表明：胎盘具有合成和分泌CRH的能力，妊娠期母体循环CRH来源于胎盘。有趣的是，只有高级灵长类胎盘能够分泌CRH，大鼠、豚鼠、狐猴等胎盘均未发现有CRHmRNA的存在。

妊娠期中晚期，虽然母体血浆CRH水平显著升高，但母体血浆ACTH的水平并没有平行升高，ACTH直到产程开始才显著升高，说明母体血浆CRH并没有导致垂体ACTH分泌功能的亢进。1987年，Orth和Mount从母体血浆中分离出一种分子量为37kD的CRH-BP，它与CRH结合的解离常数（kd）为2×10 ^-10M。当CRH与CRHBP结合后，CRH的生物活性丧失。CRH-BP起着保护母体，使母体免受妊娠期显著增加的CRH作用。妊娠期CRH-BP的水平比较稳定，分娩前4～6周时开始下降，足月时只有正常水平的50%，但仍结合约70%的CRH，接近足月时母体血浆CRHBP水平的下降，有利于CRH在分娩中发挥作用。产程开始后，应激引起的下丘脑CRH、加压素等激素分泌增加，导致垂体前叶ACTH的释放增加。由于应激导致的下丘脑CRH分泌量很大，而且可在短时间内作用于垂体前叶，因此应激时CRH对垂体的作用不受CRH-BP的影响。

CRH-BP主要是由肝脏合成的，脑和胎盘可能也有合成CRH-BP的能力。免疫组织化学染色发现，CRH-BP主要存在于胎盘的合体滋养层细胞。

CRH的结构和生物功能与多肽sauvagine和urotensin类似，sauvagine是从蛙皮提取的40个氨基酸的多肽，urotensin是从硬骨鱼尾端神经内分泌系统分离的41个氨基酸的多肽。根据CRH、sauvagine、urotensin与CRH受体的亲和力不同，CRH受体存在两种：CRH-R1与CRH、sauvagine和urotensin的亲和力基本相同，主要分布于中枢神经系统和皮肤、卵巢和子宫平滑肌等外周组织，CRH-R1存在于垂体前叶，介导CRH促进垂体ACTH释放的作用。CRH-R2与sauvagine的亲和力最高，urotensin次之，CRH最弱。CRHR2主要分布于外周组织，如心血管和骨骼肌等，它介导CRH的扩张血管作用。虽然中枢神经系统也表达一定量的CRH-R2，但分布不同于CRHR1。最近的实验发现，子宫平滑肌存在CRH-R2受体。目前，人类CRH-R1和R2的基因均已被克隆，人类CRH-R1和R2的结构有70%的同源性，它们都是与G蛋白相耦联的七次跨膜结构的受体，第二信使为cAMP。常用的CRH拮抗剂α-螺旋CRH9-41拮抗CRH-R2的作用强于CRH-R1。

母体血液CRH水平在妊娠晚期呈指数性升高，产程开始后进一步升高，并在分娩时达到高峰。CRH的这一变化特征提示CRH可能参与分娩过程。进一步的研究发现，早产孕妇血液CRH水平比正常妊娠提前升高，而且与早产时间呈正相关，提示CRH与子宫收缩和早产的密切关系。实验发现，尽管子宫平滑肌存在CRH受体，但CRH本身并没有收缩子宫平滑肌的作用，它可以通过以下几种机制促进子宫收缩激素的作用：①加强前列腺素的作用：前列腺素E ₂和F _2α为促进子宫平滑肌收缩的重要激素，胎盘、胎膜、蜕膜均有合成前列腺素的能力，CRH促进胎盘、胎膜和蜕膜细胞前列腺素E ₂和F _2α的释放，CRH加强前列腺素F _2α对子宫的收缩作用，前列腺素也促进CRH的释放，形成前列腺素和CRH之间的正反馈调节。②促进催产素的作用：催产素为早已认识的收缩子宫激素，虽然催产素主要由垂体后叶释放，胎盘也有合成催产素的能力，CRH促进胎盘细胞催产素的释放，并与催产素协同收缩子宫。进入产程后，孕妇血浆CRH水平波动与催产素水平和宫缩时相相一致。③CRH通过改变孕激素/雌激素的比例影响宫缩。孕激素为维持子宫静息状态的重要激素，妊娠晚期，雌激素的迅速增加可以拮抗孕激素的作用，促进子宫的收缩。CRH通过促进ACTH的释放，导致胎儿肾上腺糖皮质激素或雌激素前体和胎盘雌激素的合成增加，孕激素/雌激素的比例下降，雌激素促进子宫收缩的能力增强。另外，糖皮质激素还与孕激素竞争受体，促进子宫收缩。

CRH-R1和R2受体存在于子宫平滑肌和蜕膜，胎盘合体滋养层细胞也存在CRH的结合位点，胎盘的CRH结合位点在产程开始后出现向上调节现象。虽然子宫平滑肌和蜕膜的CRH-R2受体在分娩过程中没有变化，但子宫下段的平滑肌CRH-R1受体出现向上调节，提示CRH在分娩过程中作用加强。实验发现，妊娠晚期时，CRH对第二信使cAMP生成的刺激作用减弱，而对前列腺素合成关键酶环氧合酶（cyclo-oxygenase）活性的刺激作用加强，因为cAMP与cGMP相辅相成介导舒张平滑肌的作用，所以妊娠晚期CRH第二信使由cAMP向环氧合酶的转化有利于分娩的启动和子宫的收缩。

妊娠晚期，一方面CRH水平呈指数升高，另一方面CRH-BP水平开始下降，使游离的CRH增多，有利于CRH作用的发挥。早产病人CRH-BP下降的时间早于正常妊娠，这也可能是早产发生的机制之一。

CRH通过CRHR2受体扩张外周血管、降低血压。CRH不仅扩张外周血管，而且对胎盘血管也有很强的扩张作用。体外胎盘灌流实验发现，一氧化氮参与了CRH的扩张胎盘血管作用。先兆子痫病人血浆CRH水平增加、CRH-BP水平下降，此变化可能是先兆子痫病人血压升高的继发性反应。

缺氧可以导致胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，胎儿肾上腺糖皮质激素的合成增多，糖皮质激素对胎盘CRH的合成具有正反馈作用，使胎盘的CRH释放增加，CRH的扩血管作用使胎儿的氧气和营养物质供应增加，这可能为胎儿缺氧的生理性保护反应。CRH的分泌增加又可以进一步激活胎儿垂体-肾上腺轴，形成一连串的正反馈效应，以保证胎儿营养物质的供应。

下丘脑分泌的CRH的主要功能为促进垂体ACTH的释放，胎盘分泌的CRH是否具有同样功能是人们首先考虑的问题。体外实验发现，胎盘分泌的CRH具有促进大鼠垂体ACTH释放的功能，但体内观察发现，尽管妊娠中、晚期母体血浆CRH水平显著升高，但妊娠期母体血浆ACTH和糖皮质激素水平与CRH的变化并无相关关系。经研究发现，CRH-BP结合了大部分胎盘来源的CRH，使其丧失了促进母体垂体ACTH分泌的活性。另外，随孕期持续升高的CRH对垂体CRH受体有向下调节作用，也削弱了胎盘来源的CRH对母体垂体的作用。产程开始后，应激导致的下丘脑CRH释放增加，使母体垂体ACTH的分泌增加，导致血浆ACTH的水平升高。下丘脑来源的CRH呈波动性释放，而且可以在很短的时间内作用于垂体，因此受CRH-BP的影响很小。妊娠晚期CRH-BP的水平开始下降，此时胎盘来源的CRH是否参与母体垂体ACTH的释放目前还不清楚。妊娠期胎盘分泌大量的孕激素，可以与糖皮质激素在下丘脑和垂体水平竞争糖皮质激素受体，削弱糖皮质激素的负反馈效应，使母体血浆糖皮质激素水平持续升高。

胎盘分泌的CRH除了主要进入母体循环外，少量还可以进入胎儿循环。妊娠第16周时，即可在胎儿循环检测到胎盘来源的CRH。胎儿下丘脑的神经内分泌核团和神经内分泌激素在妊娠第6周时即已发生，胎儿的下丘脑-垂体轴在妊娠第12周时已经成熟，因此胎儿并不需要胎盘来源的CRH维持下丘脑-垂体轴，脐带血浆的CRH水平与ACTH和β-内啡肽的水平也没有相关关系。因此胎盘来源的CRH参与胎儿垂体ACTH释放调节的可能性很小。那么进入胎儿循环的CRH作用究竟如何呢？胎儿肾上腺主要由胎儿带和很窄的成人带组成，前者主要分泌DHEAS，后者主要分泌皮质醇。经研究发现，CRH促进胎儿肾上腺胎儿带的发育和DHEAS的产生，从而促进胎盘雌激素的合成。

ACTH来源于前体POMC，POMC分解生成ACTH的同时也生成α-MSH、β-LPH和β-EP。POMC主要由垂体前叶和中间叶表达，但在不同激素的调节下剪切产物不同，垂体前叶POMC在CRH、AVP和Ang-Ⅱ的控制下主要剪切为ACTH和β-LPH，垂体中间叶POMC则主要在多巴胺的调节下将ACTH和β-LPH进一步剪切为α-MSH和β-EP。胎盘也存在POMCmRNA，但胎盘POMCmRNA比垂体少300个碱基，使胎盘POMCmRNA的翻译产物缺少信号肽，信号肽为肽类激素分泌所必需的结构，在分泌过程中经翻译后加工切除。缺乏信号肽的胎盘POMC产物能否由胎盘分泌目前尚不清楚。胎盘可能还存在少量正常的POMCmRNA，后者为胎盘POMC肽类激素的主要来源。免疫组织化学染色发现，ACTH、β-LPH和β-EP存在于胎盘的合体滋养层细胞、中间滋养层细胞、胎膜的滋养层细胞和蜕膜的基质细胞。体外实验发现，CRH促进胎盘ACTH、α-MSH和β-EP的释放，说明胎盘合成的POMC多肽激素可以分泌。胎盘POMC的翻译后加工处理与垂体中间叶相似，主要产物为α-MSH和β-EP。

人类 CRH基因位于8号染色体的长臂上， CRH基因含有2个外显子和1个内含子，第一个外显子转录CRH mRNA的非翻译区，第二个外显子除转录CRH前体原mRNA外，还转录CRH mRNA 3′末端的非翻译区。 CRH基因启动子有cAMP反应元件（CRE），CRH和糖皮质激素都可以对 CRH基因的表达进行调节。胎盘CRH分泌的调节与下丘脑相比各有异同。经典类神经递质去甲肾上腺素、肾上腺素、乙酰胆碱均不同程度地促进胎盘细胞CRH的释放，但多巴胺和5-羟色胺无作用。神经肽类激素如Ang-Ⅱ、催产素、加压素、神经肽Y也促进胎盘CRH的释放，而血管活性肠肽、P物质、生长抑素和心房肽无作用。

细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子和干扰素等都有激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用。胎盘的巨噬细胞、滋养层细胞和蜕膜细胞也有合成白细胞介素-1的能力，白细胞介素-1促进胎盘CRH和ACTH的释放，并可被前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛所阻断，提示白细胞介素-1的作用是间接通过前列腺素实现的。胎盘合体滋养层细胞虽然存在白细胞介素-2，但白细胞介素-2对胎盘CRH和ACTH的释放没有作用。胎盘巨噬细胞和蜕膜细胞合成的肿瘤坏死因子对胎盘CRH释放的影响目前尚不清楚。

前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶的作用下产生的，胎盘的滋养层细胞、胎膜和蜕膜都有合成前列腺素的能力，前列腺素促进胎盘CRH的分泌，此作用的第二信使可能是cAMP。由于CRH具有促进前列腺素合成和加强前列腺素的收缩子宫作用，因此前列腺素和CRH在分娩中很可能相辅相成促进收缩子宫过程。

糖皮质激素为动物分娩启动的关键激素，它通过促进孕激素向雌激素的转化，使子宫平滑肌兴奋阈值降低。高级灵长类动物胎盘虽然不存在由孕激素向雌激素转化的机制，但合成和分泌CRH，糖皮质激素对胎盘CRH的合成分泌具有促进作用，这一作用完全不同于糖皮质激素对下丘脑CRH表达的负反馈作用。

妊娠期孕激素的主要作用为维持子宫平滑肌的静息状态。孕激素的作用与其对子宫平滑肌收缩的直接抑制和对前列腺素作用的抑制有关。孕激素还抑制胎盘CRH的产生，由于CRH加强前列腺素和催产素的作用，因此孕激素的这一作用有利于妊娠期子宫平滑肌静息状态的维持。

早在20世纪30年代人们就已发现，精液含有调节子宫收缩的物质，人们推测此物质来源于前列腺，因此命名为前列腺素（prostaglandin，PG）。前列腺素为体内分布广泛、作用复杂的含20个碳原子的多不饱和脂肪酸激素。一般认为，前列腺素主要以旁分泌和自分泌的方式在组织局部发挥作用，但有些前列腺素如血管内皮细胞合成的前列腺环素（prostacyclin，PGI ₂），可以进入血液循环，以经典的内分泌方式发挥作用。

前列腺素和与其相关的前列腺环素、血栓素（thromboxanes，TX）、白三烯（leukotrienes，LT）和脂氧素（lipoxins，LP）都来源于细胞膜的磷脂，后者在磷脂酶A2的作用下释放出花生四烯酸（arachidonicacid）。花生四烯酸再在环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的作用下转化为环内过氧化物（cyclicendoperoxides），后者在不同异构酶（isomerase）的作用下，可以转化为前列腺素、血栓素和前列腺环素。因此环内过氧化物为前列腺素、血栓素和前列腺环素的共同前体（图5-5）。花生四烯酸还可以在5-脂氧酶或15-脂氧酶的作用下转化为白三烯或脂氧素。环氧合酶又称前列腺素H合成酶（prostaglandinHsynthetase，PGHS），体内存在固有型（constitutive）和诱导型（inducible）两种环氧合酶，分别称为COX-1和COX-2，后者在体内存在感染时可以受到诱导，此诱导可被糖皮质激素所阻断。

前列腺素的结构类似发夹，含有一个由5个碳原子组成的环和2条由此环发出的碳链，碳原子的位置从碳链最末端的羧基碳原子开始计数（见图5-5）。根据环上取代基的不同，前列腺素存在PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGJ系列。它们的合成都经过PGG和PGH两个中间化合物。在所有前列腺素系列当中，以PGA、PGE和PGF含量最高、作用最为重要。前列腺素命名中的下标阿拉伯数字1～3是指两条侧链中双键的数目，而下标中的希腊字母α、β则指取代基的立体方位，在戊环平面之上的集团为β位，戊环平面之下为α位。PGF _2α在9、11、15位共有3个在戊环平面之下的羟基，两条侧链中有2个双键，与PGA和PGE相比，它的水溶性最强，最容易溶入磷酸缓冲液，因此称其为前列腺素F，F取自瑞士语磷酸盐的第一个字母。PGE ₂除了第9位为酮基外，其他结构与PGF _2α相同，由于少了一个羟基，因此其水溶性次于PGF _2α，而更易溶于乙醚等有机溶剂。因此称其为前列腺素E，E取自乙醚的英文第一个字母。与PGF _2α和PGE ₂相比，PGA的水溶性最差，其结构中除了第9位的羧基变为酮基外，第11位也缺少羟基。

前列腺素代谢的第一步是在15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hysroxyprostaglandindehydrogenase，PGDH）的作用下，第15位的羟基发生氧化反应，然后13～14位之间的双键发生氧化，随后发生一系列的β氧化反应，逐步降解。肺脏为前列腺素的主要代谢器官，经过第一步PGDH的作用后，前列腺素即已转化为无活性的代谢产物，因此PGDH的作用在前列腺素的代谢中是非常重要的。PGDH已经被克隆，它是分子量29kD的细胞质酶，由两个相同的亚基组成，其作用需要辅酶NAD ⁺的参与，主要分布于肺脏、肾脏、肝脏、胎盘和绒毛膜。PGB和PGD不受PGDH的作用。尽管PGI ₂为PGDH的底物，但由于PGI ₂被肺细胞摄取的很少，因此只被肺脏不完全降解。

前列腺素体内作用非常广泛。它通过作用于中枢神经系统的神经元如下丘脑、小脑和网状结构参与体温、自主神经和行为的调节；它作用于甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸等内分泌腺体影响这些腺体的激素分泌；它作用于胰腺和肠道黏膜影响这些组织的外分泌功能；它作用于生殖系统、心血管系统、消化系统和呼吸系统的平滑肌影响这些系统的功能；它还作用于血细胞影响免疫功能等。前列腺素的功能是通过细胞膜特异性的与G蛋白相耦联的受体所介导的，目前发现的PGE ₂受体至少存在EP1、EP2、EP3、EP4四型，EP1和EP3通过第二信使IP ₃/DAG动员钙离子和抑制cAMP的生成收缩平滑肌；EP2和EP4通过促进cAMP的生成舒张平滑肌。PGF _2α的作用是通过FP受体由第二信使IP ₃/DAG所介导的。

越来越多的实验证据表明，胎盘、胎膜、蜕膜合成的前列腺素对妊娠过程中子宫/胎盘血流、胎儿肺功能、胎盘细胞分化、胚泡植入和分娩启动等重要功能起关键的调节作用，下面着重讨论前列腺素在胎盘/胎膜中的分布和功能。

1.妊娠期宫内组织前列腺素的分泌动物实验发现，羊早产时胎儿、母体和羊水的前列腺素水平均有升高，提示前列腺素可能参与分娩过程。人类实验发现，羊水前列腺素水平在分娩启动前稍有升高，分娩过程中继续显著升高。Rivanol引产时，羊水中花生四烯酸和PGF _2α水平平行升高。人类观察结果进一步表明，宫内组织来源的前列腺素与分娩有关。宫内组织前列腺素测定结果显示，人类羊膜、绒毛膜、蜕膜、胎盘和子宫平滑肌都含有前列腺素，且以PGE ₂为主，但只有羊膜的前列腺素水平随分娩而升高。人类羊膜外植体灌流实验进一步证实，羊膜释放的前列腺素以PGE ₂为主，经过分娩过程的羊膜外植体、羊膜和蜕膜细胞释放较多的PGF _2α和PGE ₂发现，羊膜具有转化花生四烯酸为前列腺素的能力，而且生成的前列腺素也以PGE ₂为主，提示羊膜存在合成前列腺素的酶系统。蜕膜以分泌PGF _2α为主，子宫平滑肌则以分泌PGI ₂为主。

2.妊娠期宫内组织前列腺素合成酶的分布和活性

（1）PLA2：前列腺素合成的第一步是细胞膜的磷脂酸在PLA2的催化下，释放出前列腺素的前体花生四烯酸。花生四烯酸在细胞特异性氧化酶的作用下，再进一步沿着白三烯、脂氧素和前列腺素的代谢途径继续生成最终产物。人类胎膜、蜕膜存在PLA2的活性，其活性需要毫摩尔水平钙离子的存在，最适pH为8。妊娠晚期（38～41周）羊膜的PLA2活性比妊娠早期（13～17周）显著升高。PLA2存在两种同工异构酶，分别为由胰腺分离的一型PLA2和由关节腔液和血小板分离的二型PLA2。目前两型PLA2cDNA都已克隆，胎盘、羊膜、绒毛膜都含有二型PLA2mRNA，其中胎盘的含量较高。

磷脂酶C（PLC）的主要功能为促进细胞膜磷脂酰肌醇水解为第二信使二酰基甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。近年来发现PLC也有促进细胞膜磷脂酸水解释放花生四烯酸的作用。人类羊膜、绒毛膜、蜕膜的PLC活性都很高，而且随孕期活性增高，妊娠晚期羊膜和包蜕膜PLC活性比妊娠早期分别增加了6倍和2倍。但有人比较了自然分娩和剖宫产羊膜和蜕膜的PLC活性，发现分娩过程中这些组织的PLC活性没有显著的改变。

（2）PGHS：前列腺素的合成不仅依赖于花生四烯酸的释放，还受前列腺素合成酶（PGHS）的调节。PGHS又称环氧合酶（cyclooxygenase，COX），它主要位于内质网、细胞核膜上，对花生四烯酸结合的米氏常数Km值为2～10μM。目前发现和克隆了两型PGHS，它们都为含血红素的蛋白，由2个70kD的亚基组成，既具有环氧酶的活性，又具有过氧化酶的活性，首先将花生四烯酸转化为含戊环的PGG2，然后进一步生成PGH2。PGH2在不同的异构酶的作用下沿不同的途径生成前列腺素、血栓素和前列腺环素。PGHS-1为细胞固有型（constitutive）酶，其表达不受其他激素的诱导，PGHS-1mRNA为2.7～3.0kb；PGHS-2为可诱导型（inducible）酶，可被PKC激活剂佛波醇酯、生长因子、细胞因子等所诱导，在多数细胞糖皮质激素抑制PGHS-2的表达，但在胎膜细胞糖皮质激素诱导其表达。PGHS-1和PGHS-2为不同基因的产物，其基因分别定位于9号染色体和1号染色体上，但两者结构之间仍有60%的同源性，PGHS-2的C末端含有一段17个氨基酸的特异性片段。一些非类固醇类抗感染药物如吲哚美辛（indomethacin）、阿司匹林等的作用机制就是对PGHS-2的抑制作用。此类药物还包括meclofenamicacid、niflumicacid、mefenamicacid、flufenamicacid、naproxen、phenylbutazone、ibuprofen。这些药物在高浓度时对磷酸二酯酶、氧化硫酸酶和胶原酶也有抑制作用。

妊娠晚期，胎膜的羊膜上皮、羊膜上皮下成纤维细胞、绒毛膜的滋养层细胞、蜕膜基质、血管和胎盘都表达PGHS-2mRNA及其蛋白。免疫组织化学染色显示PGE ₂及其代谢产物主要存在于胎盘的合体滋养层，少量存在于细胞滋养层。

胎膜PGHS的分布与糖皮质激素受体的分布类似，早产时这些组织的糖皮质激素受体水平升高，体外实验发现糖皮质激素促进羊膜PGHS-2mRNA的表达和酶的活性。这与糖皮质激素抑制其他组织PGHS的作用截然不同。糖皮质激素对胎膜前列腺素合成的促进作用与促分娩作用有关。糖皮质激素除了直接作用于PGHS促进前列腺素的合成外，还对宫内组织的CRH分泌具有正反馈作用，CRH也促进羊膜细胞PGE ₂的合成。因此，糖皮质激素可能还间接通过CRH促进前列腺素的合成分泌。其他调节人类胎膜组织前列腺素合成的因素包括细胞因子如IL-1、IL-4、IL-6、TNF等和生长因子如EGF、TGF等，它们促进胎膜前列腺素的合成和分泌，细胞因子的作用可能与感染导致的流产有关。

（3）PGDH：如上所述，前列腺素代谢的第一步是在PGDH的催化下，第15位的羟基发生氧化反应，然后13-14位之间的双键发生氧化，随后发生一系列的氧化反应，逐步降解。肺脏为前列腺素的主要代谢器官。胎膜的绒毛膜滋养层细胞表达大量的PGDH，PGDH阳性滋养层细胞占绒毛膜滋养层细胞60%～70%，但羊膜和蜕膜不表达PGDH。绒毛膜和胎盘组织都含有PGDH酶的活性，胎盘PGDH及其mRNA主要存在于合体滋养层和小叶外滋养层细胞。早产时绒毛膜PGDH的酶活性、蛋白和mRNA表达都有降低，感染导致早产时，绒毛膜PGDH的表达和酶的活性进一步降低。提示早产时，不仅存在前列腺素的合成增加，而且降解也减少。另外，自然分娩与剖宫产相比，前者绒毛膜的PGDH水平较低，提示前列腺素在早产和分娩启动机制中起着关键性的作用。

鉴于PGHS主要存在于羊膜，而PGDH主要存在于绒毛膜的事实，有人认为，正常妊娠时绒毛膜的PGDH起着降解羊膜来源的前列腺素作用，由此形成一道前列腺素到达子宫平滑肌的屏障。分娩或早产时绒毛膜的PGDH水平下降，使羊膜合成的前列腺素得以穿越绒毛膜作用于子宫平滑肌，收缩子宫、启动分娩。

关于PGDH的调节，目前所知不多。糖皮质激素除了促进羊膜PGHS的活性外，还抑制绒毛膜PGDH的活性，因此糖皮质激素既增源又节流，使前列腺素水平在宫内局部显著升高。炎症细胞分泌的细胞因子如IL-1、IL-6和TNF等对PGDH和PGHS的作用与糖皮质激素相似。

3.前列腺素在妊娠中的作用

（1）前列腺素与动物分娩：低等动物如羊的分娩是通过激活胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴启动的：妊娠晚期，胎儿血浆皮质醇水平升高，来自胎儿的皮质醇促进胎盘P450 _C17酶的活性，使孕酮向雌激素转化增加，导致孕激素水平的下降和雌激素水平的升高。与此同时，前列腺素（PGE ₂， PGF _2α）水平升高。胎儿给予糖皮质激素可以增加子宫和胎盘PGHS-2的活性。前列腺素可以通过旁分泌和自分泌的方式促进胎盘P450 _C17酶活性增加，使雌激素水平升高、孕激素水平下降。雌激素对子宫平滑肌与收缩有关的蛋白如connexin-43、催产素受体和前列腺素受体都有向上调节作用。另外，雌激素还可促进PGHS的活性，增加前列腺素的合成，使分娩中雌激素和前列腺素作用之间形成一正反馈环，加强子宫平滑肌的收缩。

（2）前列腺素与人类分娩：目前已有充分证据表明前列腺素在人类分娩过程中起着关键性的作用。妊娠期任何时间给予孕妇PGE ₂和PGF _2α都可以导致流产。临床上经常将PGF _2α与催产素联合羊膜腔内注射诱发早产、终止妊娠，PGE ₂与抗孕激素药物合用不仅可以加强前列腺素的诱发早产作用，而且可以减少PGE ₂的剂量，降低前列腺素对胃肠的副作用和子宫的疼痛。相反，前列腺素合成抑制剂则可以延长妊娠和治疗早产。虽然妊娠期母体血浆和羊水的前列腺素水平并未升高，但分娩期前列腺素的水平却有明显升高。有趣的是，分娩期血浆PGF _2α代谢产物PGFM的增加幅度高于PGE ₂代谢产物PGEM，有人认为分娩时PGF _2α的合成分泌增幅比PGE ₂为高或分泌的PGE ₂首先转化为PGF _2α，后者再进一步代谢。

现已明确，分娩开始时羊水中花生四烯酸、PGE ₂、PGF _2α、PGFM水平显著升高，而且变化时相与宫颈扩张相一致。注定需要催产素引产的孕妇，其羊水前列腺素的水平低下，提示前列腺素可能为分娩的前提条件。胎儿娩出后，羊水中前列腺素及其代谢产物的水平进一步增加，直到胎盘娩出。提示前列腺素还与胎盘的娩出有关。临床上有人根据前列腺素的这一特性用其治疗产后出血。

宫内组织前列腺素合成的重要特点就是羊膜为前列腺素PGE ₂合成的主要组织。自然分娩的羊膜组织PGE ₂的分泌率显著高于剖宫产，提示羊膜分泌的前列腺素与分泌有关。由于胎膜缺乏血管支配，羊膜前列腺素合成的条件可能受羊水成分的调节。实验表明，妊娠早期羊水对羊膜前列腺素的合成有抑制作用，而且强于分娩启动前羊水的抑制作用，分娩过程中羊水的抑制作用最弱。提示羊水中存在抑制前列腺素合成的物质，此物质随孕期和分娩的启动作用减弱。

人类羊膜、蜕膜和绒毛膜分别是妊娠期前列腺素PGE ₂、PGF _2α和PGDH合成的主要组织。足月自然分娩的羊膜PGHS-2活性和mRNA水平均比剖宫产羊膜高，不明原因的早产和感染导致的早产羊膜PGHS-2活性及其mRNA水平都有显著升高，而绒毛膜PGDH水平则有下降，提示前列腺素参与了分娩过程。由于绒毛膜为宫内PGDH主要表达组织，又介于羊膜和蜕膜、子宫平滑肌之间，因此绒毛膜PGDH形成了一道前列腺素从羊膜侧向子宫侧转运的组织屏障，在妊娠期大部分时间，绒毛膜PGDH的活性比较高，可以有效地阻挡羊膜或绒毛膜合成的前列腺素对子宫的作用，妊娠晚期和分娩期由于胎膜PGHS水平的升高和PGDH的水平下降，使前列腺素显著升高。因此，设计PGHS抑制剂和PGDH刺激剂可为临床治疗早产提供有效治疗途径；而设计PGHS刺激剂和PGDH抑制剂或给予前列腺素可以终止妊娠、导致流产。

（3）前列腺素与子宫颈成熟：子宫颈的成熟包括软化、扩张和子宫颈管的消失为分娩过程必不可少的关键步骤之一，这一过程与前列腺素的作用有关。分娩时子宫颈PGE ₂和6-酮基-PGF _1a的合成分泌增加，子宫颈成熟时也可在局部检测到高浓度的PGE ₂。PGE ₂为天然存在的前列腺素中最为有效的宫颈成熟促进剂。分娩开始后，子宫下段EP4受体表达显著增加。

（4）前列腺素基因敲除与胚泡植入的关系：敲除PGHS-2基因的纯合子小鼠，虽然炎症反应正常，但表现有肾脏异常的症状，肾脏的肾小球数目减少、肾小管萎缩和纤维化。此外还有排卵次数下降、胚泡植入障碍，因此生育能力下降。同样用药物抑制杂合子或正常动物PGHS-2酶的活性可以得到类似结果，胚泡植入受到抑制；抑制PGHS-1则不影响胚泡的植入过程。提示PGHS-2在排卵、胚泡植入和子宫内膜蜕膜化中起着关键性的作用。这与早期有关PGE2在子宫血管通透性和胚泡植入作用的观察结果相一致。

（5）前列腺素与脐带血管和主动脉导管闭锁：胚胎期间主动脉导管的开放有赖于循环和局部PGE ₂的水平，出生后动脉导管的关闭可能与氧分压的急剧变化有关。Nguyen等（1997）发现，胎鼠动脉导管平滑肌存在EP4受体，缺乏EP4受体的胎鼠，出生后动脉导管不能关闭，肺水肿、出血和瘀血，胎鼠不能成活。人类动脉导管闭锁不全的胎儿，血液PGE ₂、PGF和PGFM水平异常升高，其中尤为PGE ₂升高明显，它与动脉导管闭锁不全何为因果目前尚不清楚，很可能为动脉导管闭锁不全导致的PGE ₂代偿性增加。前列腺素对脐带血管出生后的闭锁可能起着类似的作用，脐带血管产生的前列腺素主要为PGE ₂和6-酮基-PGF _1α，由于PGE ₂收缩血管，而前列腺环素舒张血管，因此脐带血管的舒缩和关闭很可能与局部PGE ₂和前列腺环素的比例有关。