近年来，2型糖尿病（T2DM）的发病率呈明显上升趋势。在中国的流行病学调查结果显示，T2DM的发病率接近10% ^[1]。据估计，在美国将有1/3的人会在其一生中发展为T2DM ^[1]。T2DM主要特点是胰岛素抵抗以及不断进展的胰岛素分泌缺陷。在美国，T2DM被认为是导致死亡的第七大原因之一，主要和糖尿病所致的微循环及大动脉的并发症有关。而血糖的控制对于糖尿病相关的死亡率和致残率的降低具有重要的意义。控制血糖的主要措施除了生活方式的改变、饮食的调节、运动锻炼、减肥等，药物治疗是重要的干预措施，常常需要多种类别的药物联合应用。二甲双胍由于其安全有效、费用低廉、并能降低心血管危险而被推荐为一线药物 ^[2]。但是，有时单用二甲双胍并不能使血糖达标或者患者不能耐受长期服用，因此不得不考虑使用二线的降糖药物。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是小肠L细胞分泌的肠促胰岛素样多肽。大量研究表明GLP-1受体激动剂（RAs）可产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，并降低食欲等多效性作用，在过去的10年间已经作为一类新的降糖药物被应用于临床治疗中，并认为对心血管产生积极影响。大多数临床研究均将GLP-1RAs的心血管作用作为次要终点，至今，仅有一项大型随机临床研究（ELIXA study），将心血管不良事件作为其终点事件。对于严重糖尿病患者，尽管严格控制血糖，心血管疾病的发生、发展仍会持续。因此，RAs的心血管效应已经引起了全世界医疗行业的极大关注，我们也将期待更多大规模临床试验以更好阐释GLP-1RAs对心血管的作用及其机制，以期更好指导临床治疗。本文将对GLP-1受体激动剂的应用进展及其心血管安全性评价作一介绍。

GLP-1受体是一种肽激素，主要在远端回肠和结肠合成释放入血，并受食物摄入的影响。GLP-1（7-36）NH 2是其主要活性形式，可以通过二肽基肽-4（DPP-4）降解为GLP-1（9-36） ^[3]，半衰期为2分钟。人类的GLP-1受体是一种G蛋白偶联受体，包括463个氨基酸，包括1个大型胞外域和7个跨膜结构域 ^[4]。既往动物实验表明，GLP-1受体的表达定位在胰岛细胞、肺、脑、胃、肾、肝和心脏 ^[4-5]。最近，进一步的研究表明，GLP-1受体在心脏中的表达主要定位在心肌细胞，心内膜，微血管内皮和主动脉平滑肌细胞 ^[5]。人们普遍认为，GIP-1受体信号通过刺激G蛋白GS以增加环状AMP堆积并激活蛋白激酶A来实现。研究还证实，在胰腺β细胞中，GLP-1受体的激活还可增加细胞内钙离子浓度，并激活钙依赖性级联信号 ^[4]。在胰岛素分泌细胞系中也观察到磷脂酰肌醇-3-激酶和促分裂原活化蛋白激酶途径的激活 ^[6]。当GLP-1输注到离体小鼠心脏时，cGMP的产生显著增加，提示此信号通路在GLP-1激活中的作用 ^[5]。在人类中，GLP-1受体活性取决于GLP-1受体激动剂浓度 ^[7-8]。

GLP-1对血糖控制的多效效应促使GLP-1受体激动剂的发展以利于糖尿病的治疗。第一个被批准应用于临床的GLP-1受体激动剂是艾塞那肽（艾塞那肽-4），主要通过皮下注射给药。该药发现于1990年，是从毒蜥的唾液中分离出来的由39个氨基酸组成的多肽。其半衰期为60～90分钟，满足每天给药2次的要求。利拉鲁肽是在美国和欧洲批准上市的另一种GLP-1的衍生物，可以每天1次给药。在临床上，二甲双胍由于其安全性、有效性、价廉性、心血管有益性，多年来一直作为治疗糖尿病的一线药物。但部分病人因血糖控制不达标、双胍耐受等原因，需要考虑其他药物治疗。因此，二线药物，如GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2-I）、磺酰脲类制剂（SU）、或噻唑烷二酮类制剂（TZD）逐渐进入视野。美国糖尿病协会2016指南详细介绍了配合二甲双胍使用的一些二线药物功效，但并未明确推荐使用某种药物。美国内分泌临床协会及美国内分泌学学会2015年指南指出，相对一些老药类包括SU和TZD，更推荐GLP-1RA和SGLT2的使用。美国糖尿病协会、美国内分泌临床协会及美国内分泌学学会均推荐以病人为中心进行药物选择，以安全、有效、价廉等为原则，更好选择药物使用。Gurgle等 ^[9]于2016年开展了一项关于GLP-1RA和SGLT2临床疗效对比的研究试验。作者共纳入31篇研究GLP-1RA临床疗效的研究，6篇关于SGLT2临床疗效相关文献，通过综合对比使用药物后，2型糖尿病患者HbA1c下降程度、体重减轻程度、经济效益性及安全性等多个方面均有较好效果。研究最终表明，两种药物因较低发生低血糖风险、并对心血管、体重、血压或可产生有益作用，并相对于其他药物价格较为低廉，均可作为糖尿病2线药物而被使用。

目前已上市的CLP-1受体激动剂和尚处于临床试验阶段的CLP-1受体激动剂均基于对天然CLP-1和Exendin-4的改造。天然的CLP-1是一种人体自身分泌的由胰高血糖素原基因转录的肠促胰岛素激素。它由肠道L细胞分泌，通过进食刺激诱导合成分泌。通过连接B家族C蛋白偶联受体，CLP-1激活胞内腺苷酸环化酶（adenylatecyclase）蛋白激酶A（proteinkinase A，PKA）、鸟苷酸转化因子（CAMP-regulated guanine nucleotide exchange factorⅡ，Epac2），进而增加细胞质内Ca ²⁺浓度，促使B细胞分泌胰岛素。主要的GLP-1受体激动剂介绍如下。

艾塞那肽-4是首个上市的GLP-1受体激动剂，商品名是“百泌达”，通用名称为“艾塞那肽注射液”。于2005年4月获得FDA批准。该药与已知天然的CLP只有53%同源性。研究显示Exenatide-4对于CLP-1受体表达细胞的亲和力强于CLP-1。Exenatide-4第二位氨基酸为Cly，可以有效抵抗DPP-Ⅳ对于His7-Ala8的分解。同时Leu27-Ser45形成紧凑的三级皱褶有效遮蔽了Trp ₃₁的暴露，增强了肽链的稳定性。Exenatide-4皮下注射半衰期为2.4小时，使用频率为每天2次。研究显示，在单独使用Exenatide-4或联合口服降糖药治疗30周后，2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）下降0.8%～0.9%，同时体重下降1.8～2.6kg。当联合使用Exenatide-4和二甲双胍88周后HbA1c下降达1.1%，同时体重下降了4.4kg。Davies等比较了分别使用Exenatide-4和甘精胰岛素治疗26周后两组糖尿病控制状况，结果显示血糖控制水平没有显著性差别，而在体重控制上Exenatide-4组则显著优于甘精胰岛素组。

Exenatide LAR是在Exenatide基础上发展起来的长效制剂，由可生物降解的聚乙丙交酯微球包裹而成（商品名：Bydureon；通用名：艾塞那肽长效注射液）。通过缓释技术有效延长了艾塞那肽半衰期，可以1周使用1次，半衰期长达5～6天。有研究显示，对50岁以上糖尿病人群进行Exenatide LAR治疗6个月的结果显示HbA1c下降了1.3%。Drucke等的研究中显示和Exenatide-4比较，Exenatide LAR表现出了更为出众的血糖控制能力，但是在体重控制方面，两种药物未见明显差异。

Liraglutide商品名是诺和力，通用名：利拉鲁肽注射液，由丹麦Novo Nordisk公司研制，与人体内CLP-1（7-37）有97%的同源性。Liraglutide在CLP-1基础上进行了Lys34-Arg34替换，在Lys26上通过一个Clu连接了C16脂肪酸链。Knudse等研究显示Liraglutide进入血液便会以非共价键形式结合血清白蛋白，在遮蔽DPP-Ⅳ和中性肽链内切酶的酶切位点同时降低了肾清除率。故利拉鲁肽在血液中半衰期达到了11～13小时。Tanaka等进行的为期24周临床试验中，Liraglutide治疗组的血糖控制能力显示非劣于二甲双胍治疗组，并且Liraglutide治疗组的HbA1c指标下降速度更快。Buse等直接比较利拉鲁肽和艾塞那肽治疗效果后发现利拉鲁肽血糖控制方面更为优异。Liraglutide另外几项Ⅲ期临床试验结果也显示Liraglutide组糖尿病人群在HbA1c降低1.1%～1.8%，同时伴随体重下降2～3kg，血糖控制情况随着剂量增加而得到增强。由于Liraglutide的降低体重方面显示出独有的潜力，近年来更多的研究集中在Liraglutide。对于肥胖糖尿患者的血糖控制上，Ariel等在对肥胖糖尿病患者人群予以Liraglutide（3mg）和饮食控制治疗后，治疗组相较于空白对照组患者体重下降了6.9kg。这显示出Liraglutide在肥胖糖尿病患者中有巨大的治疗前景。

Lixisenatide（商品名：利西拉来），于2013年2月在欧洲上市。在结构上，Lixisenatide在Exenatide-4基础上进行了Pro38-Ser38和Ser39-Lys39氨基替换，同时在C段添加了5个Lys。该药经肾排泄，半衰期为3小时。临床上使用为每天1次。Becker等研究显示Lixisenatide控制餐后血糖的能力具有剂量依赖性。当结合口服降糖药和基础胰岛素治疗后Lixisenatide会有额外的下调餐后血糖作用。在24周随机对照试验中，Lixisenatide联用口服降糖药后显示出持续降低体重的特点，在延迟胃排空的同时明显降低餐后血糖。引人注意的是在联用甘精胰岛素后，糖尿病病人HbA1c指标下降明显（0.7%～0.8%），体重也有一定下调。这一特点使得Lixisenatide联用基础胰岛素成为了极具潜力的治疗方式。

CSK研制的Albiglutide（商品名：阿必鲁肽）于2014年经FDA批准上市。Albiglutide由2个CLP-1串联至含有585个氨基酸的血清白蛋白N端得到，通过Ala8-Cly8替换来掩蔽DPP-Ⅳ清除位点获得水解抗性。借助于融合蛋白这一成药形式其半衰期达到了6～8天，使用频率延长到了1周1次。完成的名为HARMONY5的Ⅲ期临床试验显示Albiglutide组（每周30mg）相较于匹格列酮组（每周30mg）和安慰剂组，有着更好的降血糖功效和耐受性。然而名为HARMONY 7的Ⅲ期临床试验结果则显示Albiglutide（每周50mg）相比于Liraglutide并不具有治疗优势，Albiglutide治疗组在降低了HbAlc 0.78%同时体重只是轻微降低了0.6kg，而Liraglutide组体重则降低了2.16kg。

Dulaglutide（商品名：杜拉糖肽）为2个CLP-1类似物同hIgC4-Fc共价结合的融合蛋白。与天然的CLP-1相比，Dulaglutide在CLP-1基础上进行了Ala8-Cly8、C1y26-C1u26、Arg36-C1y36氨基替换，以防止DPP-Ⅳ的分解作用。因为Dulaglutide为Fc融合蛋白所以具有抗体长半衰期的性质，半衰期达到了4天。Dulaglutide于2014年9月经FDA批准上市。上市前Dulaglutide进行了名为AWARD的5个大型Ⅲ期临床研究。研究将不同剂量Dulaglutide组（剂量为1.5mg和0.75mg）与4种常用的2型糖尿病治疗药物（二甲双胍、西格列汀、艾塞那肽、甘精胰岛素）进行了比较，数据结果显示：Dulaglutide两剂量组治疗26周后对血糖的控制状况优于艾塞那肽组。治疗52周后，Dulaglutide两剂量组对血糖的控制状况非劣于甘精胰岛素组；治疗26周后Dulaglutide组非劣于二甲双胍组；联合赖脯胰岛素治疗的Dulaglutide两剂量组对HbA1c控制状况非劣于甘精胰岛素组；治疗26周后，Dulaglutide两剂量组对血糖的控制状况非劣于西格列汀组（HbAI下降1.1%、0.9%和0.4%）。此外在AWARD-6研究中还显示在已接受二甲双胍治疗的2型糖尿病人群中，Dulaglutid治疗组的HbA1c水平非劣于Liraglutide治疗组，且安全性和耐受性两组相似。

许多GLP-1 RAs制剂已被用于临床，艾塞那肽和利拉鲁肽已较早应用，而较新的药物，如Lixisenatide、Dulaglutide和Albiglutide也被投入市场中。大量研究已初步证实了传统RAs对心血管的有益作用。国内研究表明，与其他降糖药物比较，使用艾塞那肽和利拉鲁肽，可使2型糖尿病患者收缩压和舒张压降低1～5mmHg ^[10]。Smits等 ^[11]在非糖尿病受试群体中发现，静脉输注艾塞那肽，可使患者心率平均增加6.8次/分，并使血压上升9.8mmHg。Mendis等 ^[12]招募健康男性受试者，结果发现艾塞那肽与安慰剂组相比，受试者心率增加8.2次/min，平均心输出显著增加1.2L/min，外周阻力降低120dyn·s/cm ⁵，尿钠：肌酐降低。另外，一些研究表明服用该类制剂可改变一些作为心血管危险因素标志物的含量，如脂联素、瘦素、高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素6、纤溶酶原激活物抑制剂、B型钠尿肽等。一项64例2型糖尿病患者参与的长达8个月的随访实验表明，使用GLP-1 RAs制剂，可抑制颈动脉内膜中层增厚。Lonborg等 ^[13]研究发现，ST段抬高性心肌梗死（MI）患者静脉输注艾塞那肽，将减少再灌注损伤和最终梗死面积。Woo等 ^[14]也有相似发现。在国内研究中也同样观察到，ST段抬高型心肌梗死患者使用GLP-1 RAs制剂后，左室射血分数也得到轻度改善 ^[15]。此外，一项急性心肌梗死的糖尿病患者的回顾性研究表明，利拉鲁肽可能会改善心肌梗死后的左室重塑 ^[16]。大量小型研究的结果表明GLP-1 RAs将产生心血管有益作用，然而，更大规模的临床试验数据尚需更进一步明确其机制及其作用。

Best等 ^[17]对39 275例每天服用2次艾塞那肽的2型糖尿病患者进行了回顾性研究，发现艾塞那肽可降低包括心肌梗死，缺血性脑卒中或冠状动脉血运重建在内的心血管不良事件发生。Monami等 ^[18]进行了一项包含33项发表及未发表的相关研究的荟萃分析，评价RAs制剂对主要心血管不良事件、心血管死亡率的影响。此项荟萃分析至少证实了短期内，低风险的个体的GLP-1RAs的心血管安全性。并且与安慰剂相比，GLP-1RAs可具有降低MACE发生率的有益效果。

Gros等 ^[19]在GLP-1受体敲除小鼠模型中发现缺乏GLP-1受体导致左心室（LV）收缩功能受损并减慢静息心率。Nikolaidis等 ^[20]研究表明，对于扩张型心肌病动物模型，GLP-1静脉内输注48小时将显著改善左心室收缩功能、搏出量以及心输出量。此外，许多针对缺血/再灌注动物模型研究一致表明，GLP-1对缺血后的恢复和心肌存活产生有利影响 ^[21-24]。GLP-1对血管可产生一氧化氮依赖或非依赖性的舒血管作用 ^[20-30]。对高血压易感动物模型研究表明，输注GLP-1将产生利尿和促尿钠排泄作用，最终降低高血压和减少蛋白尿，并改善血管内皮功能 ^[31]。

然而，大多研究都为回顾性研究，众多评价GLP-1 RAs使用对心血管影响的前瞻性随机临床试验，迄今仅有ELIXA研究 ^[32]公布其结果。在ELIXA研究中发现，与对照组相比，并未发现Lixisenatide对包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和不稳定型心绞痛再住院在内的一系列心血管不良事件有显著作用，同时也未发现其降低心衰再入院率或死亡率作用。其他尚未公布结果的相关研究，可能在这个问题上提供进一步的证据支持。

虽然在临床试验中表明GLP-1RAs具有安全性和有效性。然而，根据美国食品药品监督管理局发布的指南，评估新型降糖药物的心血管风险及抗糖尿病药物的长期心血管安全性仍需引起极大关注。目前，大多数临床试验仍在进行中，只有一个前瞻性随机临床试验，报告了2型糖尿病患者主要心血管事件。其他尚未公布，我们将期待更多大型前瞻性研究，为这一问题的深入探讨及评价，提供更多的指导。

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