慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（chronic lymphocytic leukem ia/ small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL），是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，以克隆性小B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中大量蓄积为特征，具有惰性倾向。CLL细胞通常联合表达CD5和CD23抗原，95%起源于记忆B细胞，T-CLL归入幼淋巴细胞白血病。CLL与SLL是同一疾病的不同表现，首先发生在骨髓为CLL，首先发生在淋巴结为SLL。

CLL是西方国家最常见的成人白血病，发病率为2~6/10万人，占所有血液肿瘤的11%，白血病的30%，在我国占白血病2%。发病年龄高峰在60~80岁，30岁以下发病罕见，男女比例（1.5~2）∶1。

CLL/SLL的病因尚不明确，可能与以下几点有关：

暴露于杀虫剂、除草剂、橡胶工业化学物质和苯，以及长期接触电磁场的人CLL发病增高。

白种人和黑种人发病率高，亚洲黄种人发病率低，少数为家族性CLL。

CLL患者中80%存在染色体异常，可能与发病存在一定关系。多为12、13和11号染色体异常，12号染色体三体常与不典型CLL细胞形态和免疫表型有关；13号染色体长臂缺失见于约55%患者；11q22.3-q23.1缺失见于约20%的患者。p53基因位于17p13.1，其突变与CLL患者进展有关，对一线治疗有抵抗，生存期短。

特异性抗原选择与CLL发病有关，CLL患者T、B、NK细胞、中性粒细胞及单核细胞的功能均受损，50%~75%晚期患者有低丙种球蛋白血症。

患者骨髓和淋巴结存在异常的血管生成，与疾病进展有关。

B细胞抗原识别受体（B-cell antigen receptor，BCR）信号传导的持续激活对B 细胞淋巴瘤的细胞增殖和生存起关键作用。Syk、BTK及PI3K参与了该信号通路的传导。对于Syk、BTK及PI3K的抑制剂是目前研究的热点。

淋巴结累及常表现为单一性、肿瘤性小淋巴细胞弥漫浸润，细胞形态接近成熟淋巴细胞，其间散在一些由幼稚淋巴细胞和副免疫母细胞组成的界限不清的区域，称为假滤泡结构或增殖中心（proliferative center PC），30%的PC可伴有细胞周期蛋白1（Cyclin D1）及MYC蛋白的表达。目前认为大的融合性和高增值指数的PC是CLL/SLL的独立不良预后因素。淋巴结活检不是诊断慢性淋巴细胞白血病的必要条件，但有助于除外其他类型淋巴瘤或不明原因的淋巴结病。

组织型MBL的概念，即“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯淋巴结，但没有明显的淋巴瘤进展特征，如某些实体肿瘤中可见淋巴结的“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯。如果SLL/CLL侵犯的淋巴结但没有发现“增殖中心”，且CT扫描淋巴结直径<1.5cm，此时诊断为“组织型MBL”，而不诊断为SLL/CLL。

占 CLL的 80%，骨髓、外周血细胞涂片形态>90%为成熟B淋巴细胞；幼淋细胞<10%，涂抹细胞、裸核多见。骨髓受累及可呈结节、弥漫、间质浸润或三者结合，累及形态与预后有关。结节型和间质浸润型主要见于早期CLL，晚期疾病或骨髓衰竭时常常呈弥漫性浸润。

约占 15%：① CLL 伴幼淋细胞增高型（CLL/PL）幼淋细胞 10%~55%（>55% 为B-PLL），提示CLL侵袭性增强；②不典型CLL：外周血混合细胞≥15%，具有淋巴浆细胞分化和切迹细胞。

包括以下类型：①幼稚淋巴细胞转化；②Richter综合征：向多形性大细胞淋巴瘤转化者，如DLBCL；③Richter转化的霍奇金变异型；④少见的CLL转化变异型：毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病。转化型的诊断多依靠形态学检查，发生转化的患者p53突变率增高。

大多数表达全B细胞抗原，大部分瘤细胞表达CD5、CD23、双表达IgM和IgD。最主要的表型特点是CD5阳性，同时表达CD20、CD21、CD23、CD24、CD40，FMC7、CD22 和 CD79b 常阴性或弱表达，不表达cyclin D1与 CD10。

FISH检测80%以上的CLL存在染色体异常，50%伴 del（13q14.3），20%12 号染色体三体，较少见有 del（11q22-23）、del（17p13）等。其中 11q ^-、del（13q14.3）、del（17p13）、6q ^-、14q ⁺等为预后差指标，12 号染色体三体临床意义不明。单独del（13q14）预后好。

p53突变在CLL发生率约为7%，与疾病进展，细胞转化、高增殖及治疗抵抗相关；约半数患者有 IgHV基因突变提示预后较好；40%高表达MRD-1，少数伴Bcl-2重排。

大部分患者出现无痛性淋巴结肿大，最常见于颈部，也可发展至全身。

20%~50%患者轻至中度脾大，可发生脾梗死或脾破裂；肝脏明显肿大少见。

由侵犯所致的症状并不多见，累及眶后、心包、胸膜等组织可导致突眼、心包炎，累及胃肠道可出现溃疡、胃肠道出血和吸收障碍。

发热、出汗、体重减轻、出血和贫血等。

由于免疫功能失调，易继发感染、自身免疫性疾病和二次肿瘤，最常见的为自身免疫性溶血性贫血（AIHA），发生率为1%~11%。

白细胞增高，淋巴细胞比例≥50%，B淋巴细胞绝对值≥5×10 ⁹/L，以成熟小淋巴细胞为主，晚期部分患者淋巴细胞倍增时间明显缩短，白细胞总数高达10万以上；约15%患者有轻度正细胞性贫血，部分晚期全血减少。

1.骨髓增生活跃，淋巴细胞显著增多，占30%以上，以成熟淋巴细胞为主，原始淋巴细胞少见，红、粒及巨核细胞系生成受抑制。现在根据外周血和免疫表型检查即可确诊CLL，骨髓检查不是诊断所必需，但可了解骨髓侵及程度，特别对SLL有意义。若血细胞减少，需要骨髓穿刺以及骨髓活检来明确原因。

2.CLL骨髓的免疫表型特点 表达成熟B细胞标志物CD19、CD20、CD23、CD79a，表面免疫球蛋白IgM或IgD弱阳性，表达较弱的胞膜限制性轻链Kappa或Lambda，最具有特征性的CLL细胞同时表达T细胞相关抗原CD5，可表达CD43和CD200，FMC7和CD79b阴性或弱阳性，不表达CD10和Cyclin D1。仍有少数CLL的免疫表型不典型，表现为轻链表达强阳性，CD5和CD23阴性或弱表达。

肝肾功能、血LDH、β ₂微球蛋白和血清免疫球蛋白等，直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）对预测AIHA是否进展有效，并且Coombs试验阳性者预后不良。

胸、腹CT或超声可评估受累范围，但是对于确立诊断不是必需的。

目前临床的诊断标准为2016年WHO分类，CLL定义为：①外周血B淋巴细胞计数≥5×10 ⁹/L，且持续3个月以上。B淋巴细胞<5×10 ⁹/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL。②血涂片中的白血病细胞特征性表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞 <55%。③典型的免疫表型：CD5（+）、CD10（-）、CD19（+）、FMC7（-）、CD23（+）、CD43（+/-）、CCND1（-）。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表达（dim）。白血病细胞限制性表达κ或λ轻链。SLL定义为淋巴组织具有CLL的组织形态与免疫表型特征，并符合以下诊断标准：①淋巴结和（或）脾大；②无骨髓侵犯所致的血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×10 ⁹/L。

临床上还有广泛使用的在2004 年英国CLL 协作组代表英国血液学标准委员会（BCSH）提出了免疫表型积分系统的CLL诊断标准（表4-2）。

目前常用的是Rai和Binet分期（表4-3、表4-4）。

1.根据 IGHV基因突变及其流式替代标志ZAP70以及CD38进行分组（表4-5）。

2.根据分子生物学和细胞遗传学指标危险分层（表 4-6）。

CLL需要与直接侵犯骨髓为首发症状的小B细胞淋巴瘤鉴别，如MCL、FL、PMZL等。套细胞淋巴瘤的细胞体积略大于CLL/SLL，胞质中等，核表面不光滑，染色质斑点状，表达Cyclin D1和CD5。淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤的瘤细胞体积略大于CLL/SLL，胞质丰富，不表达CD23。除MCL外，其余均CD5表达阴性（表4-7）。SLL常规需与其他小B-NHL鉴别。

不典型CLL伴幼淋细胞增高（CLL/PL）患者外周血幼淋细胞的百分比为10%~55%，伴CLL表型。中位发病年龄约 70 岁，男∶女比例为（1.5~2）∶1。发热、体重下降及脾大常见。患者外周血幼稚淋巴细胞占淋巴细胞比例≥55%。外周血白细胞计数常>150×10 ⁹/L，贫血及血小板减少常见。强表达IgM ^+/-、IgD和B细胞抗原，高表达CD22，10%~20%表达CD23。PLL临床行为较为侵袭，预后与CLL截然不同。可通过病理与Richter综合征鉴别。

在2016年WHO新分型中将其列为单独一类，单纯外周血B淋巴细胞增高或伴淋巴结肿大，但绝对值<5×10 ⁹/L，免疫分型显示 B 细胞克隆性异常（κ/λ>3∶1或<0.3∶1），具有CLL的免疫表型，无其他CLL异常表现，如贫血、血小板减少以及肝脾大，达不到CLL的诊断标准。>40岁人群MBL约占3.5%，70岁以上人群约7%；每年1%~2%MBL发展为CLL。

多数是由于细菌、病毒感染，如传染性单核细胞增多症、HCV、CMV以及自身免疫病，药物等因素引起。克隆性的确认对淋巴细胞轻度增高病例的鉴别非常重要，主要通过FCM和染色体核型分析。

该病多见于中年吸烟女性，与HLA-DR7相关，某些患者有染色体异常，特别是3号染色体长臂等臂染色体形成（iso3q）。本病常出现特征性双核淋巴细胞，不需要特殊治疗，戒烟后血象可恢复正常。

本病为惰性成熟小B细胞淋巴瘤，中位发病年龄60~70岁，男、女比例为 5∶1。临床以发热、乏力、出血、左上腹痛、脾大伴全血细胞减少为特征，淋巴结肿大不常见。外周血白细胞计数很少超过 10×10 ⁹/L，且伴有单核细胞减少。外周血、骨髓或肝脾中可见“毛细胞”，但骨髓常干抽，瘤细胞比CLL细胞大，胞质丰富，表面有发丝状突起可与慢性淋巴细胞白血病区别。HCL细胞高表达CD11c、CD103，非特异性酯酶染色阳性并不被酒石酸所抑制。几乎所有HCL都有 BRAF V600E突变，可用于鉴别。

不是所有CLL都需要治疗，Rai 0期（Binet A期）主张密切随访，定期检测，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。

1.出现下列疾病相关症状之一 ①6个月内体重减轻超过10%；②体温超过38℃持续两周以上，无感染证据；③极度乏力虚弱，影响正常的工作和生活；④盗汗。

2.进行性骨髓衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重。

3.自身免疫性贫血或血小板减少（AIHA、ITP、纯红AA），对皮质激素治疗无效。

4.伴有巨大淋巴结或淋巴丛（长轴直径>10cm），或进行性或有症状的淋巴结肿大。

5.脾大超过左肋缘下6cm，或进行性或有症状的脾大。

6.进行性淋巴细胞增多 2个月内淋巴细胞增多50%以上，或淋巴细胞倍增时间小于6个月。

1.根据2017年NCCN治疗指南，CLL患者可依据是否存在del（17p）分为两组来选择不同的治疗方案（表4-8、表 4-9）。

2.具体用法及疗效

（1）苯丁酸氮芥（chlorambucil，瘤可宁）±泼尼松：苯丁酸氮芥口服给药剂量为0.1mg/（kg·d），待淋巴细胞减少50%时减量；也可间歇给药0.4mg/kg，第1天口服或分4天口服，每2~4周重复一次，每个疗程增加0.1mg/kg，直到缓解；最大剂量为0.8mg/kg。

目前该药已不再作为本病的首选用药，仅用于老年无症状患者或维持治疗。Binet C期患者应用苯丁酸氮芥前可给予短程皮质激素如泼尼松40mg/m ²或本药与泼尼松80mg/d联用，连用5天。

（2）烷化剂为基础的联合化疗：如CVP方案、CHOP方案±利妥昔单抗，非CLL的一线方案；苯达莫司汀（bendamustine）是2008年上市的新型烷化剂，主要适于对以氟达拉滨为基础的治疗反应不佳的患者。用法：100mg/（m ²·d），iv，2 天，每 4 周 1 次。CR 31%，PFS 21.6个月。

（3）嘌呤类似物：包括氟达拉滨、克拉屈滨（cladribine，2-CdA）和喷司他丁（petostatin，2′-DCF）。

1）氟达拉滨：可以单药或联合化疗。单药治疗CR 5%~15%，联合治疗可明显提高CR率23%~38%。目前临床常使用的方案有FC、FCM等。

2）克拉屈滨：疗效优于苯丁酸氮芥，用法：0.14mg/（kg·d），2 小时静脉点滴，连用 5 天；或 0.1mg/（kg·d）），连续输注 7 天；或口服 10mg/（m ²·d），连用 5 天，28 天 1 个疗程。可与苯丁酸氮芥、泼尼松龙联合化疗，提高CR率。

3）喷司他丁：用法：4mg/m ²，静脉点滴，每周 1 次，连用3周。以后4mg/m ²，静脉点滴，每2周1次，共6周。最后4 mg/m ²，静脉点滴，每月1次，共6个月。

（4）阿仑单抗（alemtuzumab，campath-1H）：人源化抗CD52单抗，常规用法为30mg/次，每周3次，共需4~12周，初始剂量为3mg，如可耐受再逐渐增加剂量至30mg。该药对于具有预后不良因素的CLL及复发/难治性CLL是一种合理的治疗选择。alemtuzumab与氟达拉滨的联合方案可能是目前治疗CLL最有效的方案。

（5）利妥昔单抗（rituximab）：目前不建议单药治疗，与氟达拉滨联合应用临床效果最佳，FCR方案治疗的总反应率及完全缓解率较FC方案有所提高（92.8% vs 85.4%；44.5% vs 22.9%），且对于NOTCH1野生型更为明显。FCR方案更适用于年轻的CLL患者，但患者可能出现3/4级的不良事件，其中34%的患者出现中性粒细胞减少，25%出现感染。此外，有研究显示苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗效果也可以与FCR方案相媲美，但是在PFS及CRR方面，BR劣于FCR，故目前FCR仍是体能状况良好CLL患者的标准治疗方案，但是对老年患者，BR方案粒细胞缺乏及重症感染的发生率低，故对于65岁以上的CLL患者，BR方案更有效。

3.难治/复发CLL患者 研究认为FCR方案化疗治疗难治/复发性CLL患者显著优于FC方案。CFAR方案（FCR+阿仑单抗）目前也主要用于该类患者的治疗，其CR率略高于FCR，预计的无进展生存期为10.6个月，中位总生存期为16.7个月。

（1）lumiliximab是针对CD23的猕猴-人源单克隆抗体，前期临床数据表明鲁昔单抗增加氟达拉滨、利妥昔单抗介导的CLL细胞凋亡。一项多中心研究，31例CD23 ⁺复发CLL病人进行鲁昔单抗加氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗L+FCR治疗，评估疗效。接受375mg/m ²（n=3）或500mg/m ²（n=28）鲁昔单抗联合FCR方案28天1个疗程治疗，共计6个疗程，OR率71%。

（2）奥法木单抗（ofatumumab）是完全人源化的抗CD20单克隆抗体，当CD20低水平表达时（与CLL特别相关），对细胞的杀伤作用明显高于利妥昔单抗。有学者对苯丁酸氮芥+/-奥法木单抗治疗方案进行了研究，结果显示苯丁酸氮芥+奥法木单抗方案优于苯丁酸氮芥。

（3）Gazyva（obinutuzumab）是首个进入临床研究阶段的糖化的人源化抗CD20单克隆抗体，其结合Fc受体的能力是美罗华的50倍，比美罗华在表达CD20的NHL细胞系中引起的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应强10~100倍。

（4）otlertuzuma（TRU-016）：人源化抗 CD37 的单特异小分子免疫药（small modular immunopharmaceutical，SMIP）正在进行Ⅰb/Ⅱ期临床试验。

对于复发难治CLL有效，用法为25mg/天，用3周停1周，持续应用至CR或疾病进展或不能耐受。

如flavopiridol（Alvocidib）是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的强效抑制剂，已获FDA批准为孤儿药。下调Bcl-2的反义寡核苷酸的oblimersen、SRC激酶抑制剂dasatinib等正在进行临床研究。

venetoclax是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）抑制剂，具有选择性抑制Bcl-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。其使用剂量为，第1周第1天予20mg，2~7 天予 50mg，第 2 周予 100mg，第 3 周予 200mg，第4周予400mg，以此类推。Stigenbauer等于2015年发表了M13-982研究结果，该研究显示了venetoclax对于17p缺失的CLL患者的疗效显著。

B细胞抗原识别受体（B-cell antigen receptor，BCR）信号转导的持续激活对B细胞淋巴瘤的细胞增殖和生存起关键作用。Syk、BTK及PI3K参与了该信号通路的传导。对于Syk、BTK及PI3K的抑制剂是目前研究的热点。

依鲁替尼（ibrutinib）可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。2014年，Byrd等在复发性CLL患者中进行的Ⅰb/Ⅱ期研究（PCYC-1102）（n=86）结果显示，使用依鲁替尼治疗复发性CLL患者疗效显著。药物已通过FDA批准，为口服胶囊药，用量420mg每日1次。在CLL患者中最常见不良反应（≥20%）是血小板减少，腹泻，淤伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘，周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，窦炎和眩晕。

Byrd等和Brown等于2014年发表的研究中表明，依鲁替尼和奥法木单抗相比，依鲁替尼可显著改善17p缺失的CLL的患者无进展生存期、总体存活率（90%vs 81%）及总体反应率（42.6% vs 4.1%）。Tedeschi等于2015年发表的RESONATE-2试验显示对于65岁以上无17P缺失的CLL患者，依鲁替尼相比于苯丁酸氮芥单药可显著改善患者的预后。Sharman等于2014年发表的研究中对比了依鲁替尼+/-idelalisib的疗效，结果显示依鲁替尼+idelalisib的治疗方案相比单用依鲁替尼能够显著改善患者的中位PFS。

但是部分患者对该药会产生耐药性，出现耐药性的原因，主要是BTK的突变和PLCγ2突变。针对耐药性，可选择替代性的BTK抑制剂，包括Bcl-2抑制剂（venetoclax）、PI3K 抑 制 剂（idelalisib，IPI-145）、SYK 抑制剂（fostamatinib，entospletinib/GS-9973）、XPO1 抑制剂（selinexor）。

脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）是一种胞内细胞质的酪氨酸激酶，它介导巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和B细胞的信号传导。

1）entospletinib（GS-9973）：是口服选择性 Syk 抑制剂，目前进行2期临床试验，该研究纳入复发或难治CLL患者（n=41），用量为 800mg 每日 2次，客观缓解率为61.0%，该研究表明Entospletinib对复发或难治CLL具有临床活性且毒性在可接受范围内。

2）fostamatinib：是口服选择性 Syk抑制剂，用量200mg每日2次，2010年发表的1/2 期临床试验（CLL患者共11例）显示CLL对于fostamatinib 反应佳，PFS为6.4个月。

磷脂酰肌醇 3激酶PI3Kδ和PI3Kγ对恶性B细胞的生长和存活有重要的作用。idelalisib是一种磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）δ口服抑制剂，150mg bid的剂量已经被FDA推荐用于复发性CLL/SLL，且常和美罗华联合使用。常见不良反应包括中性粒细胞减低、贫血、血小板减少、乏力、头痛、皮疹、腹泻、恶心、腹痛、感染、转氨酶升高。

有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾）、神经侵犯、重要脏器或骨髓侵犯且有局部症状者可考虑放疗改善症状，但持续时间短。

CLL患者发病年龄较大，大多数不适合干细胞移植，仅为预后差的年轻CLL患者的二线治疗方法。

由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。

是目前唯一有希望治愈CLL的手段，用于以下情况：①氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发；②具有p53基因异常的患者；③伴del（11q）的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解；④Richter转化患者。

由于CLL发病多见于中老年患者，进行清髓性Allo-SCT移植相关死亡率高，所以目前多采用非清髓SCT（NST），减少预处理剂量以降低移植后死亡率，详见第1章第8节移植治疗部分。

对于复发难治且不适合干细胞移植的患者，可选择靶向CD19的CART细胞进行CART治疗。见总论细胞治疗部分。

有严重贫血、血小板减少药物治疗或脾区放疗无效时，可考虑脾切除术。

CLL患者免疫力低，易感染，尤其在疾病晚期严重感染常成为致死原因。

（1）化疗期间可预防性口服抗微生物制剂，晚期患者推荐给予预防性抗病毒和抗肺囊虫治疗。

（2）使用利妥昔单抗时监测HBV DNA。

（3）阿伦单抗治疗时，每1~2周监测CMV抗原，结果阳性时推荐给予更昔洛韦治疗。

（4）反复感染者，监测血清 IgG，如 <500mg/dl开始每月给予静脉丙种球蛋白 0.3~0.5mg/kg。

（5）CLL患者勿接种活疫苗。

一般对肾上腺皮质激素反应良好，对激素无效者可用大剂量静脉注射丙种球蛋白、脾切除、脾区照射治疗。

苯丁酸氮芥、氟达拉滨等可引起AIHA。一旦发生，首先停药，避免再次使用该类药物。激素治疗无效或激素减量中复发者可应用环孢素5~8mg/（kg·d）；利妥昔单抗每周 375mg/（kg·m ²），连用 4周治疗AIHA也有效；反复AIHA者可切脾。

一线方案为类固醇激素［口服泼尼松1mg/（kg·d），连用 2~4周）或IVIG（丙种球蛋白 400mg/（kg·d），连用 5~7 天］。

CLL/SLL属低危惰性淋巴瘤，总生存期为10年左右，但个体预后差异显著，1/3的患者终身呈惰性病程；1/3患者病程由惰性转为侵袭性，存活5~10年；1/3患者呈侵袭性病程，生存期短于2~3年。

Richter综合征（Richter syndrome，RS）最早在 1928年被发现，1964年Lortholary等提出“Richter综合征”的概念，指CLL/SLL在组织学上转化为高度恶性或侵袭性淋巴肿瘤，包括高度恶性NHL、霍奇金淋巴瘤等，最常见的转化类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。约有10%的CLL患者会发生RS。RS是CLL/SLL预后不良的指标，治疗效果差，生存期较单纯CLL/SLL显著缩短。

对Richter综合征发生的分子机制目前了解很少。Richter转化可能由病毒感染诱发，如EBV感染，而病毒感染在免疫抑制的患者十分常见。RS的大细胞主要是由原来的CLL细胞转化而来，少数代表着新肿瘤或第二肿瘤的产生。Richter综合征的染色体改变包括：12+、11、17p缺失号染色体异常，多种细胞周期调节器的异常等。这些异常被认为可导致CLL细胞增生，使其更易获得新的基因异常，从而转化为RS细胞。但哪种因素在转化中居主导地位还不清楚。Richter综合征与是否接受过嘌呤类似物治疗无关。

Richter综合征患者都有CLL病史，典型表现：出现系统症状，如非感染性发热、体重下降、盗汗等；病情突然恶化，常有淋巴结迅速增大；患者常伴腹部症状，这些症状由肝、脾大或其他腹部器官受累引起；腹膜后巨大肿块和巨脾也很常见。Richter转化的淋巴瘤细胞常起源于淋巴结、骨髓，后播撒至其他器官；少数起源于结外器官，如胃肠道、中枢神经系统、皮肤、眼、肺或肾。

最常见为LDH水平增高。Robertson等发现，82%的Richter综合征患者LDH水平是正常上限的两倍。还可有溶骨性损伤及骨溶解引起的高钙血症。一些患者以外周血出现循环免疫母细胞为Richter综合征的首发表现。

Richter综合征诊断通常靠淋巴结针吸细胞检查或淋巴结活检，但Richter综合征的诊断必须结合临床，该疾病不仅组织学发生改变，同时也是疾病临床进展。

Richter综合征淋巴结活检表现：典型的RS，大的NHL细胞与CLL/SLL细胞是分开的。大细胞相对不规则或为圆形，比淋巴细胞大数倍；细胞质丰富，嗜碱性；泡状核，有一些有突起的核仁。有些活检标本中，大的NHL细胞与CLL细胞紧密混合在一起。淋巴结可以被大的NHL细胞充满，也可以像混合淋巴瘤一样，大的NHL细胞与CLL细胞共存。

关于RS的免疫表型研究非常有限，这些数据显示RS表型可以与起源的CLL细胞类似，也可以与之不同。RS细胞还可表达Ki-67。

目前还没有明确的预后因子能提示哪些CLL患者会发生RS。一些研究发现可能与此相关的预后因子包括：年龄、骨髓弥漫侵犯、初诊时贫血、Rai分期高、LDH是正常上限的1.25倍、体能状态、既往治疗、对既往干预的反应、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、血小板减少及淋巴结肿大等。

RS患者的治疗可参见转化后类型的治疗，预后很差，多数患者对针对CLL或NHL的治疗没有反应，中位生存期为5~8个月。从组织学类型分析，转化为霍奇金淋巴瘤（HL）的患者较转化为其他类型的RS患者预后好，但较真正的HL患者预后差。