第二节　体外循环的诞生

一、早期体外循环的探索

体外循环的早期探索是多个学科发展进步的结果,其系统工程要有三个前提:血液的抗凝和分型,血液的气体交换,血液的驱动。相对而言,由于当时机械工业进步较快,血液的驱动问题易于解决。其他两点在科学家长期努力,不断研究,最终满足体外循环的临床要求。体外循环早期的探索主要有两个方向,即生物肺的体外循环和人工机械的体外循环。

（一）体外血液的控制

1.血液分型

1881年,Martin在用小牛血灌注离体狗心时注意到有时这些血是有毒的。1903年,Bradie报告用异种血灌注心脏产生心律不齐进而发生纤颤和挛缩,即使再用动物自己的血灌注也不能恢复。在本世纪初对不同种类血液的不相容性已得到广泛认证。灌注实验中应用异种血逐渐被放弃。1900年,Landsteiner发现人类红细胞的3个血型,1902年又发现第4个血型,1927年将四种血型命名为A、B、O、AB型。这为人类输血开辟了道路。

2.血液抗凝

1848～1858年,Brown-Sequard证明对离体器官灌注的血液必须经过氧合。他采取搅拌的方法将静脉血变成不凝的红色血,再用注射器注入动脉,可使离体的动物头保持神经反射。由于搅拌去除了血液中的纤维蛋白从而使血液不凝,同时也使血液与空气接触实现了氧合。1914年,比利时人Hustin发现枸橼酸钠可以防止血凝。同年,阿根廷的Agoto单用枸橼酸抗凝输血。1915年,Lewisohn报告用枸橼酸抗凝输血安全有效。1916年,McLean在肝组织匀浆中发现肝素有抗凝作用并在1936年用于临床。肝素在体外循环中的抗凝一直沿用至今。

3.血液气体交换

血液的体外氧合经历了较长时间的探索。1882年,Schroder发明一种血液在体外氧合的方式,即从盛静脉血的容器底部将空气吹入使产生气泡,气泡在血液中上浮的过程中血液通过血气界面进行气体交换。这就是鼓泡式氧合器的原理。当时每分钟可使150ml静脉血氧合。缺点是产生大量泡沫并易发生溶血,向动物体内注入大量的气栓。1885年,Von Frey和Gruber制成的第一台人工心肺机可以连续灌注经氧合的血液。其氧合方法是使用一个直径14cm长70cm玻璃圆筒倾斜放置,用马达使其围绕长轴以每分钟30转的速度旋转,血液依靠重力在圆筒内表面形成血膜,与筒内的空气接触进行氧合。圆筒内表面积超过0.42m2可将210ml的血形成0.55mm厚的血膜,此即为血膜式氧合器的原理。

（二）生物氧合的体外循环

由于人工装置的氧合效率都不如生物肺,1895年Jacobj试用狗肺、猪肺和牛肺作为氧合器进行体外氧合,离体器官灌注实验46小时没有发生肺水肿。当高流量灌注被认为是维持器官存活所必须时,一个新的实验研究结果引起了人们的注意,即奇静脉现象。1952年,Cohen用狗进行了缺氧耐受实验,在常温下将狗的上下腔静脉血流完全阻断,仅保留奇静脉血流回到右心来观察心、脑功能能维持多长时间。结果每个动物都能维持30分钟以上而心、脑功能不受损害。同时英国的Andreason和Watson也得到同样的结果。两个实验的结论是只需要8～14ml/(kg·min)的血流量或10%的基础心排血量就可以在常温下30分钟内保护心、脑、肝和肾等器官不受损害。当时Lillehei就乐观地设想,如果将灌流量维持在20～25ml/(kg·min)将给手术提供一个良好的环境并且是安全的。

当初Lillehai设计控制性交叉循环的动物实验是因为缺少复杂的垂屏式氧合器,故用此简单的方法来暂时进行心内直视手术的实验。他用动脉泵以低流量抽出供体狗的动脉血注入受体狗的动脉中,同时将受体狗的静脉血抽出泵回到供体狗的静脉中利用供体狗肺进行氧合。他惊奇地发现,受体狗经过30分钟全心肺转流心内直视手术后,无论在恢复状态方面或存活率方面都比高流量体外循环的狗表现良好。

良好的动物实验结果和奇静脉现象的启示使Lillehei认为控制性交叉循环可以用于临床。但是当时除了Gibbon的一例成功之外,再也没有成功的临床报道,这使Lillehei下定决心于1954年3月26日进行了第一例控制性交叉循环下室间隔修补术(图1-2-1)。动脉血从供者股动脉引出,经泵注入受者右锁骨下动脉至升主动脉。受者的静脉血从上、下腔静脉引出,通过泵将静脉血注入供者的大隐静脉入下腔静脉。受者为小儿,供者为成人。最长转流时间为40分钟。所用血泵为Sigmamotor指压泵,手术很成功,患儿恢复顺利。此后,他连续做了45例类似的手术,其中包括室缺、房室通道、肺动脉漏斗部狭窄和法洛四联症等。45例中28例(62%)存活,供体中无一例死亡,也无一例有后遗症。30年后随访这些患者中尚有 22例(49%)健在。由于交叉循环法对供者有一定危险以后不再采用。

与当时的人工氧合体外循环引发的悲惨情况相比,Lillehei的控制性交叉循环下直视手术可以说是十分成功的。其成功的原因现今看来应该是:①奇静脉现象起了很大的作用,如按高流量的要求交叉循环是无法完成的；②当时的体外循环没有条件对生理和生化变化进行监测,而交叉循环却类似一个人工的胎儿母体循环,供体随时自动地纠正了受体的不正常的生理和生化变化,因而使其顺利康复。

自1955年3月1日,在明尼苏达大学开展了一系列用一对犬科动物的肺作为氧合器的心脏直视手术。12例患者实施了手术,其中有4例长期幸存者。上述两篇报道之后,又有2例实施手术,这14例实施手术的患者,共有5例长期幸存。没有患者因为氧合器的功能障碍而死亡。当时唯一尝试使用其他异种肺的是Mustard等使用猴肺的报道。在他们的7例患者中没有幸存者。Mustard和Thomson随后报道1952～1956年间,有21个婴儿和儿童在体外循环中使用猴肺氧合实施了手术；这一组患者中有3例幸存。然而,应用异种肺生物氧合的患者无论从道德伦理上或未知危险性的顾虑上都受到了很大的压力。异体生物氧合的研究渐渐停止。

（三）人工氧合的体外循环

1.从设想到实验

1930年10月3日下午美国波士顿麻省总院外科一位女患者处于病危状态,她2周前做了胆囊摘除术,恢复很顺利。当天下午她去厕所回到病床后突然感到右胸不适,随即转为剧痛。其主治医师E.Churchill当即前来检查,发现患者表现惊恐、苍白、发绀和全身湿冷,诊断为肺栓塞。患者遂即送至手术室进行抢救,必要时需做肺动脉栓子摘除术。当时刚从杰弗逊医学院毕业的Gibbon医生被指派去监护患者,每15分钟监测一次患者的血压、脉搏和呼吸。患者在手术室情况逐渐恶化,次日清晨8点患者停止了呼吸,血压也测不到。Churchill医师当即开胸切开肺动脉取出大块栓子,然而患者最终未能救活。患者与死神搏斗而医生毫无办法给予帮助的事实使整夜伺守在患者身旁的Gibbon十分震动,不由地使他思索救活患者的设想。即将静脉血抽出,经氧合使之成为动脉血,再注入患者的动脉。从设想到制造一个能完全代替心和肺的功能机器,即人工心肺机,此期间他克服了各种难以想象的困难,并历经23年。

Gibbon采用动态血膜技术来进行血液氧合,即薄薄的一层血膜暴露在氧气中可以进行较好的气体交换,他们将血喷敷在充满氧气的转动的柱状筒的内壁上,依靠离心力使血液形成薄膜进行氧合,他们所设计的氧合器效能低下,只能满足游离器官的需要。Gibbon采用同样的设计,将血液从转动的圆柱筒内壁的顶端按切线方向喷敷到内壁上,利用离心力和重力的作用形成薄薄的血膜,向下流动时进行氧合。氧合圆柱筒的下缘套入储血槽,圆柱筒的外壁与储血槽的内壁间的间隙甚小,这样氧合血可以沿着储血槽内壁顺畅地流到槽底而不产生气泡。显然,Gibbon所使用的动态血膜氧合器的效能有限。为了临床需要,Gibbon的两位年轻助手T.L.Stokes和J.Flick,Jr.发现产生涡流的血液可以使氧合提高8倍之多,而血液在网状结构表面流过时可以产生涡流。于是,根据B.J.Miller的原设计改进后制出新的静态垂屏式氧合器(图1-2-2),动物实验效果十分满意,实验狗经过4个小时的全心肺转流状况良好。接着设计出多张静态垂屏式氧合网提高了氧合能力为临床应用做好了准备,大体重实验狗在新氧合器的支持下,进行了房间隔、室间隔切开,然后再缝合的手术,术后实验狗长期存活良好。

2.人工氧合体外循环的初步临床实践

正当Gibbon的实验研究步步提高,逐渐成熟之际,世界各国的胸外科也都纷纷投入这项研究,许多医生来到Gibbon实验室参观访问,交流经验。Gibbon热情接待所有的来访者并无私地介绍了他的经验。1951年3月,Gibbon对一危重患者进行体外循环,结果失败。1952年他又为一例15个月大患儿进行体外循环,由于误诊手术未成功。不久,他又给另一患者进行体外循环手术,结果储血槽的血被打空,大量空气泵入患者血管内,患者死亡。

1953年5月,Gibbon收治了一例18岁的女孩Cecelia Bavolek,经导管和血管造影检查诊断为房间隔缺损。5月6日,患者在体外循环下进行心脏直视手术手术,缺损被连续缝合法修复,体外循环运转了45分钟。术后患者完全康复。至此,世界上第一例体外循环下心内直视手术才宣告成功,经过了 20年的艰苦努力,Gibbon的理想得以实现。

第一例的成功仅仅带来了短暂的喜悦,1953年7月后,Gibbon又做了4例患者,全部失败。从1951年到1954年3月前报道的体外循环下直视手术的共有6家,17例患者中仅有Gibbon的1例存活。这一结果在心脏内科和胸外科医生中引起了很大的震动,议论纷纷,最后形成了一种看法,认为体外循环技术是没有问题的,因为在狗的实验中已十分成功,问题是人的患病心脏不能耐受这样的手术。当时结果并未点燃心脏病学家和心脏外科医生热情和兴趣。原因如下:第一,Gibbon医生复制了8个月前的Lewis医生的成功,其复杂的方法和器械并未体现出明显优势。第二,或许也是最重要的,Gibbon医生没有能够用房间隔缺损或更加复杂的室间隔缺损的病例来重复他仅有的一次成功。经历5次失败之后他变得很气馁,以至于放弃他的追求。人们对体外循环下心脏直视手术的前途普遍产生了悲观失望的情绪。人工氧合体外循环进入了停滞状态。

3.人工氧合体外循环的推广

事实上,当时大家并未认识到失败的真正原因。后来分析认识到原因是多方面的:①外科医生对心内畸形的多样性、复杂性认知不足；对如何修复畸形使之符合生理要求更是没有经验；②诊断水平不高,导管检查用于术前诊断刚刚开始,误诊率甚高。外科医生的仓促应对直接影响手术效果；③外科医生和灌注医师对心内畸形患者的病理生理改变(丰富的侧支循环)严重干扰手术操作和体外循环运转没有经验；④对灌注流量的普遍观点是在常温下用高流量,要达到100～165ml/(kg·min),这种认识是个很大的误导；⑤当时的体外循环设备还是比较简陋粗糙,性能尚不够完善,对血液的破坏也比较严重。

20世纪60年代,John Webster Kirklin是美国著名梅奥诊所的心外科主任。在Gibbon进行动物实验的时候,Kirklin主动要求和 Gibbon合作。Gibbon对同梅奥诊所的Kirklin分享这一蓝图是非常犹豫的。因为他担心由于梅奥诊所强大的实力,Kirklin会先于他完成第一例体外循环下的心脏手术。Gibbon在第一次体外循环下手术成功后,经历的是一系列的失败。来自于内心和外部的压力,使Gibbon放弃了人体体外循环的努力。5年之后,Kirklin再次主动要求和 Gibbon合作。Gibbon全盘托出了他的实验记录、临床报告和有关设备。Kirklin仔细研究了Gibbon的材料,成立了以医师为主体,配以强大实验研究人员和工程技术人员的团队,改进了Gibbon的心肺机,采用转碟膜式氧合器。在体外循环中结合低温的理论和实践,单位灌注流量明显减少,有效地降低体外循环对人体的损害,对保护重要的脏器,如脑、心脏和脊髓有明显的作用。体外循环的安全可靠性大大地提高(图1-2-3)。不久,在心内直视手术中,人工体外循环取代了人体交叉循环。梅奥诊所报道:245例心脏直视手术成功,他们都应用梅奥-Gibbon设备进行的体外循环。在此基础上,Kirklin的团队对心脏直视手术进行了大量系统的工作,并对工作的经验教训进行总结,编写了《Kirklin心脏外科学》,为心脏外科的快速发展起有重要的作用。

二、体外循环的完善

（一）氧合器

1.血膜氧合器的改进

Gibbon静态垂屏式氧合器为体外循环技术立下了不朽功绩,但它的性(气体交换性能)容(预充血容量)比差、操作不易。由于静态网的面积是固定的,如要增加性能就必须增加网的张数,体积不断增大,性容比无法提高。于是各家又重新探索动态血膜式氧合器,有的将Gibbon初期使用的圆柱筒式氧合器多个套叠在一起,有的用多个锥体面层叠在一起,可以增加性容比。梅奥诊所的Gibbon型薄膜氧合器价格贵,没有市场化。

动态血膜式氧合器中比较被广泛采用的当属转碟式氧合器,此氧合器最初由瑞典Bjork设计,后由美国Kay和Cross改进,并进行商业化生产。此氧合器称为Kay-Cross氧合器(图1-2-4)。在一个水平旋转轴上安装许多的圆盘,它们浸入到静脉血池中,在氧气环境中就会在圆盘上产生一层薄膜。此时血液能够产生很好的氧合。但是它们都不是一次性的,存在问题为:预充容量大,清洗和灭菌困难复杂。

2.鼓泡式氧合器的研制

早在1882年,斯特拉斯堡的Waldmar von Schroder就认识到将空气或氧气吹入血液形成血泡可以氧合血液,由于无数血泡形成的面积甚大,所以效能很高。但由于气栓无法用于脏器灌注。1932年,Euler和Heymans反其道而行之,将血液在氧气中喷成雾滴进行氧合,但血液破坏严重,也无法应用。直到1950年,L.C.Jr.Clark采用了硅消泡剂才解决了气栓问题。De Wall设计出了鼓泡式氧合器,动物实验很成功,终于在1955年5月13日用于临床(图1-2-4)。他们首批进行了7例室缺修补术,术后7例患儿全部清醒,其中5例长期存活。后来应用到法洛氏四联症、房室通道及大动脉转位等复杂手术,均获得良好的效果。之后,De Wall进一步改进,用塑料薄膜热压成袋式,其特点是效能好,使用方便,一次性使用,价格低廉。这类氧合器符合了当时心血管外科蓬勃发展的要求,成为20世纪60～70年代最广泛应用的氧合器。在同一时期,世界其他中心也纷纷各自设计自己的氧合器,呈现出百花齐放的景象,例如瑞典的Crafoord,丹麦的Rygg和Kyvsgaard,等。他们设计的思路大致相同,在细节方面则各有特点,全都能初步满足临床的需要。

3.膜式氧合器的研制

血膜式和鼓泡式氧合器的主要缺点是血液和氧直接接触对血液产生破坏作用,理想的氧合器应与肺泡相似,通过膜进行气体交换。1944年,Kollf发现静脉血通过人工肾透析时变红。1955年,他和Balzer试用聚乙烯膜制成氧合器,但气体交换能力低下,只能用于实验。1957年,Clowes和Neville用多层聚四氟乙烯薄膜制成的氧合器面积高达25平方米,但过于笨重,无法使用。此后,人们发现硅橡胶薄膜有较好的气体交换功能。1965年,Bramson所设计的硅橡胶膜氧合器用于临床。1967年,Lande所设计的硅橡胶膜氧合器已商业化生产提供市场。硅橡胶膜的缺点是CO2的通透性不好,它与O2的通透比是6∶1。

因此,寻求更好的材料势在必行。1960年,McCaughan曾用带有大孔的疏水性高分子聚合物膜作材料,但血在高压力下发生渗漏。10年后,由于高分子化学的迅速发展,终于制造出带有微孔(1～2μm)的聚丙烯和聚四氟乙烯薄膜。它的CO2和O2的通透比是20∶1,性能大大地提高,完全能满足临床的要求。1962年,Bodell提出用数万根中空纤维膜式氧合器的设计方案。1981年,日本Terumo公司以Bodell的设计为基础,用新型微孔聚丙烯材料制成了当今广泛使用的中空纤维膜式氧合器。之后,各厂纷纷效仿制出类似的产品。后来又吸收了Bodell的方式将管内走血管外走气改为管内走气管外走血,大大提高了气体交换效能。最终做到预充血量仅450ml,每分钟每100ml血能摄取5.3ml氧的能力,接近人体肺脏的交换能力。由于其使用方便,经济有效,易于消毒转运,很快进行商业化制造,并广泛的在临床使用。

（二）血泵

与氧合器一样,血泵的研制也经过一个漫长的过程。最原始的血泵就是注射器,1848年Brown Sequard就用它来进行灌注实验。以后出现了各种各样的血泵,例如活塞泵、隔膜泵、螺旋推进泵、指压泵、单轮滚压泵、双轮滚压泵、三轮滚压泵和锥面滚压泵等。滚压泵历史悠久,由于DeBakey把它运用在体外循环上而出名,因而被称为DeBakey泵。1955年,Lillehei和DeWall用鼓泡氧合器时采用的是Sigma指压泵(图1-2-5),后来由于指压泵血液破坏较重而且不易精确控制流量而被滚压泵所替代。滚压泵操作简单,流量精确、血液破坏轻。

为了长时间使用,1968年Rafferty等设计出了离心泵。离心泵靠高速运转的叶片产生离心力将血向前推进,流量大小受离心力和前方阻力而变化。它对血液破坏小,不易将空气泵入体内。Medtronic公司首先生产如BioMedicus离心泵。现在市场上有多种离心泵供外科医生和灌注师选择。离心泵在长时间的体外循环,如体外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation,ECMO)应用越来越普遍。

（龙村　吕琳）