目前认为大多数肺腺癌是通过肺泡上皮不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）发展至肺原位腺癌，而后发展成为微浸润腺癌，最终进展为浸润性腺癌，当然有少数肺腺癌可能不经过这一过程，而是在发生的早期阶段就直接发展成侵袭能力极强的浸润性腺癌。根据2004年WHO分类，AAH可能进展为局部非黏液性支气管肺泡癌（localized non-mucinous bronchioloalveolar carcinoma，LNMBAC）。但有人将 LNMBAC 重新归类为原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。2015版WHO将AAH与AIS一起归为腺上皮浸润前病变。

1999年WHO分类中，AAH被认为小于5mm，一些作者提出将超过5mm的病变视为支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）。然而，2004年的分类中，认为虽然65%～75%的AAH病变小于3mm，但10%～20%的病变超过5mm；也发现存在超过10mm的病变。2015年WHO分类将AAH定义为“局限性增殖的轻度至中度非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞和/或Clara细胞，有时累及肺泡壁和呼吸性细支气管，通常直径小于5mm”。浸润前病变中，AAH与鳞状上皮不典型增生相对应。

AAH最常见于胸膜附近和上肺叶，通常无症状，常在进行肺组织病理学检查时偶然发现。在肺原位腺癌和浸润性腺癌周边常能发现AAH。经常表现为多发灶，在6.7%的肺癌切除标本和2%的肺转移灶中发现多灶性AAH。AAH通常小于5mm，有时可高达10mm，可见局限性、Ⅱ型肺泡细胞和/或Clara细胞增生性病变（图2-1）。增生的细胞沿肺泡壁生长（图2-2）、细胞呈圆形、立方形、低柱状或靴钉样，细胞间常有间隙，有轻～中度异型性，核圆形或椭圆形，具有规则轮廓，染色质均匀（图2-3、图2-4），大的圆形细胞中常见双核，核分裂罕见，常见核内包涵体。有时累及呼吸性细支气管壁。偶尔细胞簇可以突出到肺泡腔，但没有形成真正的乳头。AAH中不见纤毛或黏液细胞。由于间质纤维化和偶尔成纤维细胞增加，肺泡壁稍增厚。淋巴细胞也可能增多，有时形成淋巴滤泡。某些情况下，肺泡腔扩张，部分可出现囊性变，许多病变显示肺泡腔内可见较多巨噬细胞。

应该强调的是，在WHO分类中，目前并不建议对AAH中非典型性进行分级，因为迄今为止尚无临床意义。

AAH鉴别诊断：

包括反应性肺泡上皮增生、肺泡上皮细支气管上皮化生等。反应性肺泡上皮增生常常可出现在肺部的炎性病变和纤维化中，上述病变往往有一个明显的与损伤相关的病史，例如肺炎或急性肺损伤，而AAH一般不出现在炎性病变或纤维化疾病中。反应性肺泡上皮一般不形成类似AAH的一致性病变，而是分布较弥漫，细胞一般无不典型性。单个的大的奇异细胞出现在炎性病变背景中，往往提示炎性病变而非肿瘤。细支气管上皮化生是非特异性的对细支气管或细支气管周围损伤的反应。低倍镜下，类似AAH表现为一致性病变，但高倍镜观察会发现，细支气管周围气道相邻的肺泡间隔内衬细胞为有纤毛的支气管型上皮。

AAH的最大径通常小于5mm，很少超过8mm；AAH的细胞在肺泡壁上是不连续排列，而原位腺癌的瘤细胞是在肺泡壁上连续排列的；原位腺癌肿瘤性肺泡形态与周围正常肺泡转变更加突然，而在AAH两者可见逐渐改变的过程。AAH与原位腺癌往往是一个连续进程，在同一病灶常可同时存在，遇到这样情形时如果病灶大于5mm，诊断原位腺癌更稳妥。从临床角度来讲，尽管原位腺癌与AAH的鉴别有一定临床价值，但两者均属于浸润前病变，临床治疗方式相同。

越来越多的证据表明，AAH表现出与细胞恶性转化相关的多种蛋白表达及信号通路异常改变。但是到目前为止，对AAH病变的研究相对较少，研究结果是否具有临床意义目前尚不明确。

在AAH中，细胞增殖指数Ki-67明显高于周围正常肺泡上皮，但是低于腺癌。表2-1显示了细胞周期活性在肺腺癌和癌前病变的一些数据。

Carey等发现，AAH中 CEA常呈阳性表达，但也有人认为CEA很少表达。Kitamura等证实非典型增生时CEA染色增强，这使得25%的低级别AAH、35%的高级别AAH、67%的AIS和77%的腺癌呈CEA阳性表达，之后的一些研究也显示出类似的趋势。

在AAH病变中已经证明了P53蛋白的异常表达，但 p53突变似乎非常罕见。最早的一篇文献报道显示，在AAH中发现28%的病例 p53呈细胞核强阳性表达，有5%～70%的细胞表达P53蛋白。随后进行的一些研究 p53显示了不同程度的表达。这些变异可能反映了“阳性染色”的不同定义，使用不同的抗P53抗体以及免疫组化过程中的变化导致蛋白质检测灵敏度的差异。更高水平的 p53表达在高级别AAH病变中已有报道。

P53上调P21（waf1/cip1）蛋白表达，通过促进G ₁期停滞来抑制细胞周期进程。在AAH中关于P21蛋白的唯一研究中发现P53和P21之间没有关系。然而，与反应性肺泡上皮增生相反，AAH病变表达P21蛋白。

P63是P53同源蛋白，它可能对P53有调控作用。P63表达于基底细胞，包括支气管上皮细胞，并且可能维持干细胞样特征和增殖能力。有文献报道P63在40%的AAH病变中呈阳性表达。Wu等发现P63在他们研究的所有8例AAH病变中均为阳性，而仅有2/9的AIS阳性表达，腺癌中无表达。

P53有正向调节促凋亡蛋白的作用，如BAX，Fas和DR5等，同时，负向调节抗凋亡蛋白Bcl-2。低级别AAH中未发现Bcl-2蛋白，但在28%高级别AAH和48% AIS中Bcl-2呈阳性表达。Survivin是凋亡抑制因子家族的成员，该蛋白在9%的低级别AAH，89%的高级别AAH和所有AIS中表达。

鉴于AAH和AIS可能为相似的组织起源，所以AAH病变同样表达肺泡表面活性蛋白A（SPA-Ⅱ型肺泡上皮标志物），研究还表明，在AIS和腺癌中，SP-A的染色较少。TTF1在AAH和AIS中均呈阳性表达。

CD44v6和E-Cadherin是最常见的细胞黏附分子。CD44v6表达于正常肺泡上皮中。研究发现CD44v6在64%的AAH病变和56%的AIS中表达；在浸润性腺癌（24%）中表达较少。而E-cadherin在AAH、AIS和浸润性腺癌中的表达情况尚不明确。

其他肿瘤标志物如血型抗原A，B和H从低级别到高级别AAH，表达逐渐减少。在从AAH向AIS、浸润性腺癌的转变过程中，MUC1表达下降，而MUC2、MUC5AC、MUC6和去极化MUC1表达逐渐增强。

尽管非典型腺瘤样增生已被证实为克隆性/肿瘤性病变，但仍与反应性肺泡上皮增生很难区分。近年来，一些通路尤其是EGFR驱动的信号通路在肺腺癌中的研究比较火热。厄洛替尼和吉非替尼作为治疗非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂，已经得到了人们的关注。这些药物对伏壁状/乳头状组织亚型、女性、东亚人群、从不吸烟病人有更好的敏感性。

已有报道非典型腺瘤样增生携带驱动突变，如 KRAS、 EGFR，此观点支持非典型腺瘤样增生是肺腺癌的前期病变，但此突变率同原位腺癌和浸润性腺癌稍有不同。研究结果表明，大多数AAH突变为19外显子缺失和21外显子 L858R突变，而未经TKI治疗的20外显子 T790M突变（与TKI耐药有关）罕见。在 EGFR突变的肺腺癌病人中，部分病例（43%）在形态正常的支气管和细支气管上皮也出现了 EGFR突变，且突变类型与肿瘤的突变类型相同。 EGFR 18～21外显子的敏感突变病人有更好的TKI治疗效果。

尽管 KRAS突变不是SD/CIS和支气管鳞状细胞癌发展中的重要因素，但在肺腺癌发生过程中比较重要。已证实17%～50%的非典型腺瘤样增生病例存在 KRAS 12外显子突变，提示非典型腺瘤样增生为腺癌发展过程的早期病变。多达40%的肺腺癌存在12、13或61密码子的点突变，其中12密码子突变最常见。G-T易位在腺癌中最常见，可能与吸烟有关。最早的关于AAH中 KRAS突变的研究中，几乎没有或仅检测到少量几例 KRAS突变。而在多灶性AAH中，不同病变之间突变情况不同，且在腺癌和AAH共存的情况下亦可出现突变情况的不一致。在针对腺癌和AAH病人基因多态性的研究中，携带 KRAS- 1和 KRAS- 6基因多态性的病人多为多灶性AAH。

此外，在肺腺癌中 HER2/Neu基因可过表达。免疫组化已证实在7%的AAH病变中存在HER2蛋白（C-erbB-2）高表达，且均为高级别病变。Mori等还发现在AIS中HER2蛋白的表达高于AAH。HER2突变较少见，仅占肺腺癌的4%左右。

鳞状上皮癌前病变常发生在气管、支气管，而在细支气管和肺泡上皮则较少见到。大多数支气管源性鳞状细胞癌、小细胞肺癌和发生在中央气道的其他肿瘤类型，均可能起源于气道上皮细胞的病变。因此，本部分除了详细阐述鳞状上皮不典型增生（squamous dysplasia，SD）之外，也涉及在SD之前支气管上皮发生的变化。上皮增生可能是最早的支气管上皮可识别的非侵袭性改变。

基底细胞增生（BCH）也称为储备细胞增生，正常呼吸道上皮细胞有三层或更多层基底细胞（图2-5）。有时基底细胞几乎完全取代柱状细胞，必须注意不要将其与不典型增生或原位癌相混淆。如果呼吸道上皮被斜切，可能会形成基底细胞增生的假象，应注意鉴别。

支气管上皮基底细胞可表达P63蛋白和CK5/6。严格意义上讲，BCH通常不显示角化或形成细胞间桥，并缺乏细胞不典型性。偶尔，增生的基底层可显示细胞间桥，而表面保留分化良好的柱状上皮细胞。此时也称为不成熟的鳞状化生（图2-6），尽管在WHO分类中没纳入，但也详细描述了此病变。并且，这种不成熟的鳞状细胞化生有发展为不典型增生的可能性。

在慢性支气管炎和慢性支气管哮喘病人的气道中经常出现黏液分泌型杯状细胞增生。杯状细胞与纤毛细胞混合存在或仅存在杯状细胞（图2-7），有时具有微乳头状或簇状的外观。这些细胞缺乏非典型性，普遍认为它们的增生是对慢性刺激（例如：烟草烟雾）的反应性改变，与癌症发展的关系尚不确定。虽然大多数人认为杯状细胞增生是与SD和原位癌（carcinoma in situ，CIS）具有共同病因的反应性变化，但这是否为一种可能进展为恶性肿瘤的潜在的侵袭性病变，或者更可能是一种无侵袭潜能的反应性改变，仍然存在争议。

鳞状上皮化生即假复层纤毛柱状上皮完全被鳞状细胞所取代（图2-8）。这些鳞状细胞底层为基底细胞区，上方由细胞成熟的中间细胞区及扁平的角化层组成，角化层下方可见细胞间桥。细胞没有非典型性。鳞状上皮化生是支气管黏膜长期慢性刺激的结果，其中吸烟是重要原因。其他因素包括大气污染、吸毒、维生素A缺乏症、辐射和支气管受累的慢性肺部疾病，如支气管扩张、结核病和肺尘埃沉着病。鳞状上皮化生是被覆黏膜的缓慢生长的病变，如类癌或支气管内错构瘤、慢性肺空洞性病变的腔黏膜、慢性肺脓肿的气道排出部位、外伤（气管切开术、延长支气管内插管留置、吸入异物）时的呼吸道黏膜，经常可以见到鳞状上皮化生。鳞状上皮化生也可能发生在亚急性肺炎时，其中可能看到BCH和呼吸道分化细胞消失。

鳞状上皮化生是一种适应现象，能更好地处理气道的上皮细胞微环境。虽然鳞状上皮化生是SD/CIS的前期病变，但这可能只是部分因素。因为烟草或环境损伤可能是鳞状上皮化生和SD/CIS共同的病因。鳞状上皮化生不是SD/CIS发展的必需中间阶段，也不一定发展成不典型增生和侵袭性疾病。

目前肺鳞状上皮不典型增生的诊断和分级标准描述较少，WHO公布的肺鳞状上皮不典型增生分类分为轻度、中度和重度不典型增生（表2-2）。

诊断轻度不典型增生的关键特征是细胞的基底区域延伸到上皮的下1/3（图2-9）。异型性和多形性不明显，增生的细胞具有垂直方向的细胞核，无核分裂或非常罕见。

在中度不典型增生中，有垂直方向细胞核的基底细胞延伸不超过鳞状上皮的下2/3（图2-10）。上皮厚度增加，细胞大小增加不明显，细胞核可不规则，可见核分裂。

重度不典型增生的特征在于细胞大小、多形性和核异型性显著增加，可见核仁。增生的基底细胞延伸至上皮的上1/3，下2/3可见核分裂和核垂直排列。表面上皮细胞仍为扁平细胞（图 2-11）。

鳞状上皮不典型增生伴随一系列的免疫组织化学改变，包括 EGFR、 HER2/neu、 TP53、 MCM2、 Ki- 67、 CK5/6、 Bcl- 2、 VEGF的表达增强，MUC1分布异常以及包括FHIT、叶酸结合蛋白和P16在内的几种蛋白质的丢失。增殖活性标记Ki-67的免疫组化染色估计增殖活性的程度与肿瘤前病变的程度和分级是相关的。

在鳞状上皮浸润前病变中已有研究可表达细胞外基质、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs）。Bolon等采用冰冻切片免疫组化结果发现，基质降解酶1（MMP-1）在31%的浸润前病变中表达不一致，而基质降解酶3（MMP-3）和尿激酶型纤溶酶原激酶在这类病变中几乎都为阳性。Galateau等证实了在鳞状上皮癌前病变的上皮细胞中表达MMP和TIMP，并且两者的表达存在一定程度的差异。

一系列研究表明一些分子生物标志物可以预测不典型增生的预后，有数据表明P53，p16INKA，BAX，Bcl-2，Fhit和细胞周期蛋白D1和E的异常表达以及一些遗传异常可能具有预测作用，但迄今为止，这些都不能用于可靠地预测病人的预后。

分子生物学研究表明，肺癌的发生是一个多步骤、多基因参与的过程，包括上皮细胞的遗传学改变和细胞外基质的变化。

肺鳞状上皮癌前病变早期的遗传学改变包括染色体3p、9p21位点的基因改变和杂合性丢失，包括：3p12，3p14.2（ FHIT基因），3p14.1-21.3，3p21，3p22-24，3p25。Wistuba等研究发现，在有吸烟史病人的正常支气管黏膜中也可以存在这些变化。在晚期阶段，可出现染色体其他位点的基因改变和杂合性丢失，包括 17p13（ p53基因）、13q（ RB 基因）、5q（APC-MCC 区域）和 KRAS突变。Brambilla等证实了在鳞状上皮癌前病变中存在P53转录通路的改变（Bcl-2，Bax，waf-1）和 RB 通路的激活（RB，P16，cyclin D1）。免疫组化染色显示， p53 在不典型增生、原位癌和浸润癌中的表达强度逐渐增加。 Bcl- 2属于抗凋亡基因，其表达的Bcl-2蛋白可抑制机体的凋亡进程，即程序性细胞死亡，因此它的过表达使得细胞群体过度生长。在肺鳞状上皮癌前病变的晚期阶段，即鳞状上皮中-重度不典型增生， Bcl- 2的表达水平显著增高，而在鳞状上皮化生和轻度不典型增生阶段表达水平较低。Nishisaka等发现P53蛋白的表达出现在31%的鳞状上皮轻度不典型增生、50%的鳞状上皮中度不典型增生、67%的鳞状上皮重度不典型增生中，而 p53基因突变只出现在2例不典型增生病例中。Koty等发现Bcl-2阴性的病例比Bcl-2阳性的病例凋亡水平高，野生型 p53和突变型 p53的表达与 Bcl- 2的表达无明显的相关性。

FHIT肿瘤抑制基因是肿瘤候选抑制基因，其位于3p14.2位点上，跨越FRA3B脆性部位，它在很多人类常见的肿瘤中出现频繁的基因丢失，当然这也包括肺癌。FHIT具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用，但其确切的功能目前尚不清楚。Sozzi等发现FHIT蛋白缺失出现在93%的肺鳞状上皮癌前病变和73%的非小细胞肺癌中。肺癌非吸烟病人 FHIT表达缺失率（39%）明显低于肺癌吸烟病人（75%）。同时证实了肺鳞状上皮癌前病变FHIT蛋白缺失与 p53过表达无明显相关性。

在鳞状上皮不典型增生中还发现了包括端粒酶、非整倍体、增殖细胞核抗原在内的一些遗传学改变。基因表达失常和基因突变是正常细胞转变为癌细胞的根本原因，早期发现参与恶性转化的相关基因的改变，将有助于癌前病变的早期发现及诊断。

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）是一种散在的肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cells，PNCs）沿支气管及细支气管黏膜增生所形成的小结节状或线状病灶。其特征是气道上皮中肺神经内分泌细胞（PNCs）的弥漫性扩散性增生。DIPNECH被认为是肺类癌的癌前病变，临床起病隐匿，尚未充分认识，国内外均罕有报道，全世界文献报道总数不足100例。

DIPNECH为气道黏膜内PNCs增生所形成的巢状结构，是肺类癌的癌前病变，病变直径>5mm时可诊断为类癌。DIPNECH属阻塞性肺病变，可发生于任何年龄段，好发于中老年女性，病人通常无吸烟史，可无症状，或有常年阻塞性通气功能障碍等慢性呼吸道症状。可能存在多个相关的肿瘤或类癌结节，Stenzinger等报道了一位69岁女性病人，临床有不能解释的慢性哮喘症状，死于败血症，尸检证实患有DIPNECH。DIPNECH常延误诊断或漏诊，而呼吸道症状会被误诊为其他肺疾病。

大体表现肺组织可见白色或灰白色的结节，界限清楚，质地偏硬。切面均匀颗粒状，弥漫性或多灶性分布，可见于一侧或双侧肺叶。镜下，肺神经内分泌细胞增生一般表现为单个细胞、小团细胞和气道上皮的基底PNCs线性增生。病变进展过程中，结节可突破呼吸道上皮和柱状上皮基底膜伸入且阻碍小气道。突入管腔的PNCs结节可导致气道扭曲，伴随一系列腔内或腔外纤维化的改变可能是导致阻塞性病变的原因，气道阻塞可导致远端支气管扩张。神经内分泌细胞增生通常局限在气管或者支气管上皮内，也可突破气道壁基底膜，导致纤维化形成直径达5mm的小结节。如果PNCs形成的结节大小超过5mm，则定义为类癌。PNCs增生可能被诊断为肺部炎性病变，特别是支气管扩张，也可描述为支气管肺发育不良、肺囊性纤维化、弥漫性细支气管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症。因此，确诊DIPNECH需要除外以上病变。

免疫组织化学可有助于该病变的诊断。一般采用一些神经内分泌标记如突触素和CD56，在这种情况下，最准确、有效的是CgA。除了证实结节性病变的神经内分泌表达，免疫组化也有助于气管或者支气管上皮内PNCs的诊断。

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