哮喘的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明。20世纪50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。20世纪80年代后提出了哮喘的本质是气道慢性炎症和气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）。近十多年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学等技术的广泛应用，哮喘的发病机制研究已取得很大进展。与哮喘发病有关的主要机制包括气道炎症学说、免疫与变态反应学说、气道神经调节机制以及遗传机制等。

慢性气道炎症是哮喘的重要病理特征，通常哮喘症状缓解后仍然持续存在。

在气道黏膜可见大量炎症细胞浸润，主要是嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞/嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞。

气道上皮脱落，纤毛细胞损伤。气道上皮细胞呈激活状态，表现为细胞间黏附分子1（ICAM-1）、人类白细胞抗原-DR（HLA-DR）的膜标志表达增加，内皮素分泌增加，上皮细胞分泌的IL-25、IL-33以及胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等关联哮喘先天免疫和适应性免疫应答。

免疫组化显示基底膜有免疫球蛋白（Ig）、纤维连接素、Ⅲ型和Ⅴ型胶原的沉着，因而导致基底膜增厚。

哮喘患者的黏液腺体积较正常人肥大近2倍。

气道炎症使血管通透性增高，大量炎症渗出造成气道黏膜充血、水肿、渗出物阻塞、黏液滞留，形成黏液栓。

主要包括抗原提呈细胞（APC）、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞，见表3-1。

主要包括组胺、血小板激活因子（PAF）、白三烯（LT）、前列腺素（PG）、活性神经肽、类晶体碱性蛋白等介质和IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、IL-12等细胞因子，见表3-2。

1.当过敏原进入机体后，被抗原提呈细胞内吞，处理抗原并与主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子相结合，形成MHC-ⅡAg复合物，此复合物被T细胞受体所识别，进而激活Th亚群，并使之释放包括IL-2、IL-4、IL-13等细胞因子，可使B淋巴细胞克隆增殖为分泌Ig的浆细胞，IL-4还可促使Ig类别转换使B细胞分泌特异性IgE。由B细胞分泌的特异性IgE可借助于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体（FcεRⅠ）和在中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞表面的低亲和力IgE受体（FcεRⅡ，又称CD23），固定在细胞表面，使细胞处于“致敏状态”。当再次接触同种过敏原，就会引起异染性细胞释放多种介质和细胞因子。这些介质会引起气道平滑肌痉挛，黏膜微血管通透性增加，气道黏膜水肿、充血，黏液分泌亢进，并诱发气道高反应性。在上述过程中所分泌的细胞因子IL-3、IL-5、GM-CSF和黏附分子、趋化因子，使嗜酸性粒细胞分化、激活，延长其寿命并浸润于气道。这些炎症介质损伤气道上皮细胞分泌IL-25、IL-33以及TSLP等炎症因子，进一步促进Th2型免疫应答。激活的嗜酸性粒细胞会释放一些细胞因子和4种细胞毒蛋白质。ECP、EPO和MBP能使气道上皮细胞脱落、坏死，暴露气道上皮的神经末梢，使其受损或易感，也能诱发气道高反应性以及气道重构。

2.约20%的哮喘发作与呼吸道病毒感染有关，病毒可能通过激活CD8 ⁺T淋巴细胞，进而招募嗜酸性粒细胞，引起哮喘。此外，适量的抗原被递呈于T淋巴细胞，使其释放多种细胞因子，作用于嗜酸性粒细胞（与上述过程类同）诱发气道高反应性。

3.细胞因子网络的形成及其作用。哮喘气道炎症反应涉及炎症细胞、炎症介质和细胞因子的相互作用。细胞间的相互作用是维持这种炎症的重要基础，而介导细胞间的相互作用主要由2个免疫“通讯”系统来完成。即：①可溶性蛋白质分子（细胞因子和脂质类介质）;②白细胞表面受体与靶细胞表面分子（配体）之间的相互作用。这两个系统密切联系构成复杂的细胞因子网络，通过增强或诱导细胞间的作用或控制细胞对炎症介质的反应，实现细胞特异性和选择性地移到炎症反应部位。许多细胞因子在哮喘的气道炎症中起重要作用，尤其是IL-5可能在控制嗜酸性粒细胞介导的气道炎症反应中起核心作用，IL-4在B细胞合成IgE的调节过程中起关键作用。但由于细胞因子网络错综复杂，所谓网络的“启动子”至今尚未能确定，因此进一步从细胞水平和分子水平研究细胞因子作用的调节机制，将对哮喘的防治起到重大推动作用。

4.气道炎症与气道高反应性和气道重构。AHR是指气道对多种刺激因素如过敏原、理化因素、运动、药物等呈现高度敏感状态。早在20世纪40年代，Curry就提出了哮喘患者存在气道反应性增高。但由于受到气道反应性测定技术的限制，这一论点一直被人们所忽视。直到1975年Chai介绍标准的气道反应性测定技术以来，越来越多的证据表明气道高反应性是哮喘的基本特征，有症状的哮喘患者几乎都存在气道高反应性。气道炎症引起AHR和气道重构的机制主要涉及以下两个方面：

（1）气道上皮损伤：哮喘气道上皮损伤最重要的意义在于它可导致AHR。上皮损伤造成AHR的可能机制有：①气道炎症直接造成气道上皮的损伤、脱落，暴露气道上皮神经末梢受损，引起胆碱能神经处于超敏感状态，从而诱发 AHR;②气道上皮的损伤使气道黏膜的纤毛清除功能下降或消失，造成吸入的各种刺激物不能被及时排出并沉积在气道黏膜表面，使气道处于“高敏状态”;③上皮细胞介导释放一氧化氮（NO），大量由诱生型NOS催化合成的NO使气道毛细血管后静脉血浆细胞渗出增多，加重上皮细胞功能变性，甚至死亡;④气道上皮损伤异常修复过程中分泌的生长因子如TGF-1等，刺激气道成纤维细胞和平滑肌细胞增殖分化;⑤上皮通透性屏障丧失。长期上皮损伤导致基底膜增厚、纤维或气道平滑肌增生，引起气道重构。

（2）细胞因子和炎症介质的作用：在气道炎症反应过程中，多种炎症介质和细胞因子的相互作用导致气道反应性增高。肥大细胞释放组胺、PGD ₂、TXA ₂、LTB ₄、LTC ₄、LTD ₄以及IL-1、IL-4、TNF-α等导致支气管痉挛、气道黏膜通透性增加;嗜酸性粒细胞释放ECP、EPD、MBP等损伤上皮细胞，同时释放TNF-α促进黏附分子表达;激活的淋巴细胞等释放IL、LT、PG等细胞因子和介质，导致气道上皮脱落，使过敏原与气道感觉神经末梢直接接触，反射性引起支气管痉挛;气道上皮细胞在损伤过程中释放IL-25、IL-33和TSLP等因子，其中IL-25和IL-33进一步促进Th2型免疫应答，而TSLP则诱导促进树突状细胞的分化成熟。气道基质细胞内皮素的自分泌和旁分泌以及细胞因子特别是TNF-α与内皮素的相互作用在ARH和气道重构的形成上起重要作用。

自从1967年日本学者石板等发现IgE抗体是导致速发型变态反应的“反应素”以来，Ⅰ型变态反应已被公认为过敏性哮喘的重要发病机制。Ⅰ型变态反应指的是已免疫机体在再次接触同样过敏原刺激时所产生的反应。它主要涉及过敏原、抗体、细胞、受体和介质5个环节。

引起哮喘的过敏原种类很多，其中以吸入性过敏原最为常见。

1.尘螨　是最常见的室内过敏原。已明确螨是世界范围内哮喘的主要致病因素，WHO已把它列为一项威胁全球健康的问题。与哮喘发病关系最为密切的四种尘螨是：屋尘螨、粉尘螨、宇尘螨和多毛螨。这四种螨存在共同的抗原成分，其中DerⅡ是尘螨的主要抗原成分，90%以上尘螨过敏性哮喘患者存在DerⅡ抗原特异性IgE。螨致敏引起的哮喘与婴儿出生月份有关，在螨计数高的月份出生的婴儿，其致敏机会更大。

2.花粉　是引起过敏性哮喘的重要过敏原。引起哮喘的花粉有数百种，它有较明确的地区性和季节性。在我国与哮喘关系较密切的花粉有蒿属花粉、豚草花粉和狗尾草花粉。花粉中可以致敏的成分主要为蛋白质。不同的花粉具有不同的蛋白质成分，其抗原性也不一致。不同花粉间，也可能具有某些相同的抗原性，了解这一点，对于判断致敏花粉，解释过敏原皮肤试验是十分重要的。

3.蟑螂　与哮喘有关的蟑螂有美洲大蠊、德国小蠊和黑胸大蠊等。前两种蟑螂的过敏原与尘螨相似，主要飘浮在空气中直径＞10μm的颗粒中，通过吸入而致敏。我国学者对沪宁沿线居民住宅中最多的黑胸大蠊做了研究，用其粪便和虫体浸液作皮试，哮喘患者的阳性率＞50%，血清中也证实存在特异性IgE。

4.霉菌　与哮喘发病有关的霉菌主要包括交链霉、青霉、毛霉、曲霉等，其中以交链霉最为重要。霉菌所致哮喘发病有一定季节性，一般在夏季，特别是梅雨季节加重。在过敏性哮喘患者血清中存在霉菌特异性IgE。

当外源性过敏原通过吸入、接触或食入途径进入机体，在T淋巴细胞协助下，使B淋巴细胞转化为浆细胞，产生IgE抗体。IgE黏附于支气管黏膜下肥大细胞和血液循环中的嗜碱性粒细胞表面的IgE Fc受体上，使这些效应细胞致敏。当机体再次接触相同抗原时，抗原即以抗原桥联形式与效应细胞上的IgE结合，通过抗原-抗体相互作用，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。近年来还发现嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板上还存在第二类IgE受体（FcεR-Ⅱ）。它虽属于低亲和力IgE受体，但在IgE与抗原存在的情况下，可使这些效应细胞直接地、特异性地参与变态反应及其炎症反应过程。

患者在吸入抗原10分钟后FEV ₁下降，15～30分钟达高峰，持续1.5～3小时后缓解，此为EAR。

患者在吸入抗原后3～4小时可再次出现FEV ₁下降，8～12小时达高峰，可持续数日或数周，此为 LAR。约半数以上患者出现LAR。

20世纪中叶以前，人们一直认为哮喘发病是由神经机制所致，此后免疫学及炎症发病学说逐渐占优势。最近由于证实呼吸道广泛存在神经肽网，故又重提神经异常发病机制，认为气道的炎症反应可影响神经和神经肽调控机制，而神经机制反过来又影响炎症反应。

肾上腺素能神经系统包括交感神经、循环儿茶酚胺、α受体和β受体，任何一方面的缺陷或损伤均可导致气道高反应性，并引起哮喘发作。

在人类气道及肺组织内存在高密度的β受体，肺组织中β ₂受体和β ₁受体的比例为3∶1，但中央及外周气道平滑肌上全部为β ₂受体。从大气道直到终末细支气管，且无论动物和人，β受体的密度随气道管径变小而逐渐增高，由此可见β受体激动剂是支气管和细支气管的强力扩张剂。β受体功能低下、β ₂受体自身抗体的产生是哮喘发病的一个重要环节。但哮喘患者的β受体功能异常可能并非哮喘病本身所固有，即不是原发的改变，而是继发性改变的结果。这种改变的可能原因为：①气道炎症引起β受体功能低下;②长期应用β受体激动剂产生耐受性;③产生β受体自身抗体。

与β受体相比较，肺内α受体分布相对少得多。α受体主要位于细支气管和黏膜下腺体，大气道很少有α受体。当α受体激活时可导致气道平滑肌痉挛。但α受体功能异常在哮喘发病的重要性尚不清，有人认为该机制只有在β受体阻滞剂或有内毒素存在时才起作用。

胆碱能神经系统是引起人类支气管痉挛和黏液分泌的主要神经，包括胆碱能神经（迷走神经），神经递质乙酰胆碱（ACh）和胆碱受体。从大气道到终末细支气管的气道平滑肌和黏液腺体内均有胆碱能神经分布，但随着气道变小，胆碱能神经纤维的分布也越来越稀疏，至终末细支气管只有极少的胆碱能神经纤维分布，而在肺泡壁则缺如。当胆碱能神经受刺激其末梢释放ACh，后者与M受体结合引起气道痉挛和黏液分泌增加。其作用大小与胆碱能神经的分布相似，即胆碱能神经对大气道的作用显著大于对小气道的作用，同样抗胆碱药物对大、中气道的扩张作用亦明显大于对小气道的作用。哮喘患者对吸入组胺和乙酰甲胆碱反应性显著增高，其刺激阈值明显低于正常人，提示可能存在一种胆碱能神经张力的增加，同时也可能意味着哮喘患者的气道对内源性ACh的反应性增高。近年来发现哮喘患者体内M ₁、M ₃受体数量增加、功能亢进，而M ₂受体数量减少、功能低下，故易导致大气管平滑肌收缩和黏液分泌亢进。

气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在第三类神经，即非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。NANC神经系统又分为抑制性 NANC神经系统（i-NANC）及兴奋性NANC神经系统（e-NANC）。NANC神经系统与气道平滑肌功能，肺的生理功能及其调节有密切关系，其在哮喘发病中的作用已日益受到重视。

i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经。其神经递质为血管活性肠肽（VIP）和NO。

具有扩张支气管、扩张肺血管、调节支气道腺体分泌的作用，它是最强烈的内源性支气管扩张物质，这种扩张作用不依赖于肾上腺素能受体，不受肾上腺素能及胆碱能阻滞剂的影响。目前认为VIP可能是支气管张力主要调节剂。哮喘时VIP合成和释放减少，因哮喘发作而死亡的患者其VIP可完全缺如。

体内内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO，气管和肺组织中也有NO存在。在哮喘发病机制中，NO具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管和支气管平滑肌，使哮喘症状减轻，另一方面大量NO合成使其毒性作用加强，哮喘不仅不能缓解，症状反而加重。哮喘患者呼出气NO含量较正常人高2～3倍。临床研究证实，吸入低浓度NO具有舒张支气管和降低气道阻力的作用，而吸入高浓度NO则产生毒性作用。

e-NANC神经在解剖上相当于感觉神经C纤维。其神经递质为感觉神经肽，包括P物质（SP）、神经激肽A（NKA）、神经激肽B（NKB）、降钙素基因相关肽（CGRP）。感觉神经肽受体分为NK ₁、NK ₂和NK ₃三个亚型。这些肽类递质通过局部轴索反射从感觉性神经中释放后，直接参与了哮喘的气道炎症反应。

气道的感觉神经末梢受到刺激时，通过传入神经元轴突的其他分支引起感觉神经末梢释放介质（如SP、CGRP等），引起多种末梢反应，该过程称为局部轴突反射。从感觉神经末梢释放的SP、CGRP及NKP等导致血管扩张、血管通透性增加和炎症渗出，此即为神经源性炎症。神经源性炎症能通过局部轴突反射释放感觉神经肽而引起哮喘发作。

早在300多年前就提出哮喘的家族集聚现象，即哮喘患者及其家庭成员患过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等较一般群体的患病率为高。随着基础医学和临床医学的不断发展和相互渗透，哮喘的遗传学发病机制已日益受到重视。

双亲患哮喘者其哮喘的发病率为13%，而双亲无哮喘者哮喘的发病率为4%。哮喘患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级亲属的哮喘发病率均高于群体发病率。双生子研究发现，单卵双生子的哮喘发病一致率为19%，而双卵双生子仅为4.8%。支气管对乙酰甲胆碱的反应有遗传特性。

母体IgE不能透过胎盘，而脐血中IgE水平高者其日后发生过敏性疾病的机会增加，说明人体IgE反应性由遗传因子决定。

（1）基础IgE水平是特应性过敏体质的基础，体内IgE由IgE调节基因所控制。但在人群中IgE变异范围非常大，说明环境因素如肠道寄生虫感染与IgE变异密切相关。此外，总IgE水平还受吸烟、年龄、性别的影响。

（2）特异性IgE反应受免疫反应基因控制。这种免疫反应基因具有较高的抗原分子识别能力，控制MHC与免疫反应基因之间有密切的连锁关系。在人类第6号染色体上HLA区域的DR位点也存在着决定对某种特异性抗原起反应的免疫反应基因，其遗传方式为常染色体显性遗传。如对蒿属花粉的反应与HLA-D2/DW2单倍体明显相关，同样对螨反应与HLA-D3有关。提示控制IgE对抗原起反应的免疫抑制基因存在于HLA区域，在哮喘遗传机制中是一个重要的遗传因子。

目前发现与哮喘发病的易感基因有11q13、5q31、14q等。

虽然目前哮喘的遗传学研究尚未见有突破进展，但初步结果显示哮喘是一种多基因遗传病。进一步对“哮喘基因”定位，将为基因治疗提供依据。

虽然哮喘的发病机制至今尚未完全阐明，但近年来由于气道炎症学说的建立，以及免疫与变态反应学说，气道神经调节机制，遗传机制等的深入研究，人们对哮喘已有了更进一步的了解。在气道慢性炎症形成过程中，各种炎症细胞、炎症介质、细胞因子、神经介质起了非常重要的作用。已知参与炎症反应的细胞包括淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、血小板、单核细胞、上皮细胞等。这些炎症细胞通过产生各种炎症介质和细胞因子，引起哮喘的病理改变，并最终导致临床症状的出现。参与炎症反应最主要的介质有组胺、白三烯、血小板激活因子、前列腺素、活性神经肽、类晶体碱性蛋白等，以及各种细胞因子，尤其是近年发现的黏附分子，它与哮喘炎症反应密切相关。许多介质和细胞因子可诱导和调节黏附分子表达，使介质和细胞因子之间相互作用形成网络。气道炎症是气道高反应性的病理基础，而气道高反应性是哮喘的重要特征，两者相互影响。近年发现的参与哮喘发病的神经肽类介质有P物质、神经激肽A及B、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽、一氧化氮等。其中一氧化氮一方面有扩张支气管活性，另一方面扩张血管、增加血管通透性、加重气道炎症过程，对NO的进一步研究可望利用NO作为可应用于临床的判断气道炎症的客观指标。以上介绍的各种发病学说，分别从不同角度阐述了哮喘的发病机制，并且各种机制之间相互影响，形成发病机制的网络，使哮喘的发病机制显得非常复杂。图3-1对哮喘发病机制进行了总结。