神经调控技术与应用
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第六节 不良反应及相关处理

一、概述
虽然DBS是一种微侵袭手术,但仍有创伤,会引起一些并发症。并发症根据引起的原因简单分为:①与手术相关的并发症;②与硬件相关的并发症;③与刺激相关的并发症。其中手术相关并发症包括包括脑卒中、感染、颅内积气、癫痫、脑脊液漏等。轻者可没有症状,重者则造成偏瘫、失语甚至危及生命。由植入装置引起的并发症包括移位、折断、皮肤破溃、突然停机、断电等。虽然不会危及患者生命,但会增加患者的痛苦和经济负担。
二、手术相关不良反应
(一)脑卒中
1.概述
DBS术后脑卒中分为脑出血及脑梗死。文献报道颅内出血的发生率低于1%,死亡率低于0.4%。根据出血部位、出血量的不同,其引起的症状可能不同。轻者可以没有症状,仅在复查头部影像学检查时发现。严重者可能出现头痛、呕吐、偏瘫、失语甚至死亡。脑出血位置可以在脑实质,也可以在脑室(图2-1-6-1)。
DBS引起颅内出血的原因目前并不明确,一些文章指出年龄、性别、高血压及出血性疾病是发病因素,有报道使用微电极记录技术有较高几率出现包括严重出血在内的并发症,其原因可能与监测脑内靶点时穿刺针道过多有关。DBS相关缺血疾病少见。其具体病因及发病率仍然不清楚。可能的机制包括先前存在的血管疾病,未控制的血压,电刺激水肿或机械性刺激导致的小血管痉挛。静脉损伤、过度脱水及颅内积气过多同样会引起静脉栓塞。
2.术前预防
DBS术后脑卒中轻者可以没有任何症状,重者则可能使患者留有终身神经系统功能缺陷甚至死亡,因此围术期应注意预防脑卒中的发生。
常用的防治方法包括:①术前充分控制患者血压,尽量保持收缩压在140mmHg以下,平均动脉压在90mmHg以下,对于高血压患者,可用持续静脉滴注控制血压。②术前应利用立体定位手术计划系统设计安全穿刺路线,尽量把穿刺点选择在脑回,避开皮质静脉和主要的动脉。③患者有上呼吸道感染或咳嗽,手术应延迟。清醒手术时发生不可控制的咳嗽时,应给予镇定并停止手术。④术中导针进入或退出时要缓慢旋转推进,切忌操之过猛。⑤用盐水或吸收性明胶海绵填充硬膜下空间,避免大量气体进入颅内,因为颅内积气过多会引起硬膜下出血及静脉栓塞。⑥手术结束时用吸收性明胶海绵或纤维蛋白胶覆盖皮质穿刺处,防止硬膜下血肿。⑦充分补水,防止脱水。脱水是静脉栓塞的危险因素。
图2-1-6-1 DBS术后行颅内出血
3.术中处理
由于脑卒中造成的后果可能十分严重,因此术中应仔细操作,如果出现新发神经功能损伤表现,应立即停止手术。尽量控制患者血压和血氧饱和度。缓慢拔除穿刺针,并撤除其他设备。观察有无出血。如果没有观察到皮质表面出血及穿刺道渗血,应立即关颅撤除头架,行头部CT扫描。
在手术过程中,通过仔细观察穿刺道周围皮质,仍可能发现一些早期无症状的小血肿。例如当观察到皮层下探针或微电极导管撤除后有少量出血,则术后影像学复查时在对应导管深度常能发现一些小的血肿。在微电极记录过程中,如果在预设靶点深度记录到沉默信号,其原因可能是一个小血肿。如果在术中发现以上潜在的血肿的形成的迹象,应停止手术,在保证血压控制良好的情况下,观察有无新发神经功能损伤表现。如果在5~10分钟后没有观察到新发神经功能损伤表现,可以继续进行手术。
(二)感染
1.概述
DBS术后感染一般发生在术后数周内。不同中心报道感染率范围从1.5%~22.2%不等。严重感染需要回到手术室行部分或全部DBS装置取出。其发生率一般低于4%。最常见的病原体为革兰氏阳性球菌(表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌)。切口感染原因可能为基础性疾病如糖尿病,皮肤过薄、弹性差是切口感染和(或)破溃发生率增加的原因。颅内感染多与手术室环境、无菌手术技术使用不规范有关。
2.预防
由于感染可显著增加患者住院天数和住院费用,甚至可以导致手术失败,因此预防DBS术后感染是十分必要的,应注意以下几点:
(1)手术前1天建议患者使用氯己定洗澡,并擦洗手术区。
(2)术前预防性使用抗葡萄球菌的头孢类抗生素。
(3)手术前1天备皮剃头。
(4)所有手术过程中戴双层无菌手套进行操作。
(5)可选择弧形切口,避免与锚定装置相交,减少感染几率。
(6)由手术医师从无菌容器中取出电极,植入电极过程由手术医生单独操作,避免其他人接触植入电极。
(7)脉冲发生器应植入在血运充足的胸肌筋膜层,而不是脂肪层或更浅表的皮下。
(8)尽量缩短手术时间。
(9)应避免在术后测试使用临时导线。
3.感染处理
随着感染过程的发展,其处理方法也必然不同,可分为以下几点:
(1)DBS硬件未直接接触感染伤口部位脓液或坏死组织的患者,可给予患者口服抗生素治疗和局部伤口换药,不需要取出硬件,每周复查伤口,直至伤口完全愈合。
(2)延伸导线、脉冲发生器直接接触感染伤口脓液或坏死组织的患者,应立即清创,去除坏死组织,给予第四代头孢类抗生素或治疗。如果早期发现脉冲发生器局或延伸导线直接接触感染伤口,可采用取出脉冲发生器局或延伸导线,并保留颅内电极的策略。有报道其成功率为70%。
(3)当感染侵及颅内电极或脉冲发生器或延伸导线周围包裹大量蜂窝组织,应去除全部DBS装置。
(4)部分或全部装置取出术后,抗生素疗法治疗结束2个月后,考虑行二次手术再次植入设备。
(三)其他
1.颅内积气
颅内积气是由于手术打开硬脑膜及蛛网膜后,空气进入颅腔置换蛛网膜下腔脑脊液,在关闭硬脑膜后蛛网膜下腔和硬脑膜下腔残留的气体。少量颅内积气可以自然吸收,当颅内积气过多时,除本身占位效应外,还会引起硬膜下出血及静脉空气栓塞。DBS术后大量颅内积气十分罕见,多与关闭硬膜时未用生理盐水及海绵填塞硬膜下空间有关。如果出现大量颅内积气,应用钻孔穿刺把气体抽出来。有中心在打开硬膜时,不选择剪开,而是由穿刺针刺出一个圆孔,以降低颅内积气发生几率。静脉空气栓塞仅见个案报道,一经发现,立即停止手术,保证患者基本生命体征。
2.癫痫
多为术后近期发作。主要与患者基础疾病、术后早期酸中毒、低钠血症有关。术后几个月出现的癫痫则与脑出血、颅内感染等原因有关。出现术后癫痫应给予抗癫痫药物等对症治疗6个月。
3.脑脊液漏
脑脊液漏少见。多见于硬膜缝合不严,患者脑脊液沿颅骨钻孔口顺连接线流至刺激器周围,形成皮下积液。需反复穿刺抽取皮下积液液并行脑脊液化验、头皮加压包扎方可痊愈。为防止脑脊液漏,最直接的方式就是仔细缝合硬脑膜,防止脑脊液流出。另外,术中用棉片填塞骨孔,也可避免脑脊液流失。
三、硬件相关并发症
(一)电极位置偏移
电极可向各个方向偏移。文献报道电极位置偏移发生率在4%~5%,电极位置偏移造成的最直接结果是不能明显改善症状,出现明显不良反应(如震颤加重、构音困难等)。造成电极位置偏移的原因可能与术中颅腔内积气、颅内血肿术前图像不准确、头架安装位置不良、靶点选择偏移,电极固定不良等多种因素有关(图2-1-6-2)。
图2-1-6-2 DBS电极位置偏移
A:电极向前偏移;B:电极向内侧偏移
1.预防
(1)术前在局麻下安装头架,要与前后连合水平一致,否则计划系统还要校正,会引起误差。
(2)安装头架后转MRI室行MRI检查,清晰的影像学检查是正确选择靶点的基础。为获取更高质量的图像,选择适当的时间口服药物,使患者在做MRI检查时能够配合,必要时以静脉推注安定镇静。
(3)靶点的选择需要有经验的医生进行。
(4)术中要反复核对坐标。通过微电极记录寻找典型信号,以确认靶点的位置是否正确,再通过术中对患者的测试来确定靶点是否正确,如果仍不能得到满意的结果,可行数日体外刺激,观察疗效。
2.处理
(1)电极下沉偏移可能是由于电极插入过深,可于局麻下将电极缓慢外拔,通常患者症状得到良好控制且无刺激不良反应出现。
(2)由于外力作用或靶点不准造成的水平位移,则必须拔除电极,重新复查核磁、CT等图像检查,确立靶点坐标,再次手术。
(二)电极折断
1.概述
不同中心报道电极折断发生率不同,在2%~9.9%之间。断裂点多位于颅骨钻孔附近。其原因主要为电极移位、固定不良、电极与导线连接器不佳、皮下导线与皮肤摩擦等。电极固定不牢导致电极移位,与导线的相对位移可能导致电极持续受力,引起电极折断。用钛板固定电极可避免电极移动,但经常由于导线过紧导致电极折断。42%的电极折断是因为电极颅外部分与刺激器的连接点位于乳突以下的颈部皮下时,颈部活动产生的力量作用于连接点,拉动电极所致。这种情况多见于肌张力障碍患者。另外,导线在皮下长时间摩擦,也常见于连接器位于乳突以下的情况。有部分中心使用小钛板螺丝钉固定电极,但其有增大电极远期折断风险的可能。电极断裂后DBS装置失效,患者症状复发或反弹,必须接受二次手术。
2.预防
由于电极移位是导致电极折断的一个重要原因,因此防止电极移位的方法,如高质量的术前图像、正确的头架位置、有经验的医师及细致操作等同样可降低电极折断风险。除此之外,还应注意以下几点:
(1)可在乳突上方颅骨处用磨钻磨出一个凹槽,将颅外电极与刺激器导线的连接点放置于凹槽内,再用AO钛片固定,使连接点固定于头骨。
(2)在额顶部皮下将导线预留一定长度,可防止导线张力过大,作用到电极上。
(三)皮肤磨损
1.概述
皮肤损害包括皮下积液、皮肤破溃、皮肤侵蚀等,不同报道其发生率在1%~5%之间。造成皮肤损害的原因包括感染、DBS装置对皮肤的侵蚀、磨损、排异反应、皮肤本身过薄、弹性差等原因。发生皮肤侵蚀和磨损最常见的部位是电极颅外部分于刺激器导线连接点和刺激器周围,也有电极处皮肤破溃暴露电极的报道。
2.预防
因患者锁骨下皮肤极薄、弹性很差,可将刺激器放置于胸大肌筋膜下,以减少皮肤破溃的几率。对于老年患者,其皮肤薄且弹性差,导线应埋在骨膜层,并且皮下要缝合好。
3.处理
原则是早期发现,早期处理。
(1)早期皮肤破损不严重,无明显感染表现的,可行清创缝合,积极换药,观察皮肤变化。
(2)有皮下积液的应注射器抽取皮下积液并化验,根据化验结果选择是否用抗生素,皮肤给予加压包扎。
(3)如果皮肤破溃严重,可考虑取出部分装置并控制感染后,选择适当部位重新固定于皮下。
除以上情况外,DBS装置意外停机、功能突然暂停也时有发生。可能是患者通过商场的防盗门、安全门或接受到超声波、高强磁场(机场安检)等辐射物质,引起装置意外关机。一般重新开机后立即恢复。
(葛明 王佳 马鸣雷)
(四)磁共振射频磁场中DBS电极周围组织热损伤
磁共振成像(MRI)是神经内外科学领域最常用和最重要的无创检查手段之一。随着MRI技术的不断发展,传统的中低场强(静态磁场强度在1.0T以下)MRI逐渐被高场强(静态磁场强度介于1.5~3.0T之间)MRI取代,甚至超高场强(静态磁场强度>3.0T)的MRI设备也已用于科研,并有望于未来数年内应用于临床。高场强MRI技术在图像清晰度、分辨率以及扫描时间等多个方面均超过传统MRI技术,并且能够清晰地显示目标核团以及亚核的边界,有助于提高立体定向手术效果。因此,如能将该技术应用于DBS术后患者,将具有重大临床意义。然而目前,DBS设备的主要生产厂商一般对DBS术后患者进行MRI扫描却有着异常严格的规定,不但超过1.5T的超高场强MRI被严格禁止,即使低于1.5T的MRI也受到限制,以避免可能出现的热损伤。下面就MRI射频环境下DBS电极周围组织出现热损伤这一问题进行简要介绍。
1.植入DBS设备的患者在MRI射频磁场中出现热损伤的报道
自MRI开始应用于临床之日起,就不断有学者和临床医生报道关于MRI扫描引起医用仪器、设备产热导致患者烧伤或设备损坏的事件。产热的设备包括血氧监测指套和导线、心电监测电极片、非顺磁性材料制作的体温监测设备、颅内压传感器等,甚至有报道称女性使用的某些特殊化妆品因含有极微量的金属成分,亦会在磁场中产热引起局部组织水肿。FDA批准DBS应用于临床后,开始有学者报道植入DBS设备后出现脑组织损伤的病例。Spiegel等人报道了1例73岁以震颤为主的原发性PD患者行双侧STNDBS手术,给予临时刺激进行测试时,震颤明显减少,证明刺激有效,随后行头部MRI检查(1.0 T,头部线圈),双侧电极颅外端旷置于线圈外。MRI扫描后患者出现肌张力障碍及左腿蹬踏样活动,表现为左足持续痉挛性外旋、背伸,左膝间断痉挛性伸直,左腿外展及蹬踏运动,通过右侧电极给予电刺激后以上症状加重,CT扫描未显示颅内新发病灶。
Henderson等人的病例报道中提到1例56岁男性PD患者,其主要症状为运动迟缓、震颤、慌张步态,长期通过药物控制症状,“开-关”现象明显。行双侧STN-DBS电极植入手术,2周后植入刺激器,左侧刺激器位于腹部皮下,右侧位于右锁骨下区。开机后原发症状显著减轻。7个月后行腰椎MRI扫描(1.0 T,体部线圈)后立即出现右侧偏瘫,肌力Ⅰ~Ⅱ级,轻度失语,CT提示左侧电极周围出血。
损伤最严重的1例来自于2001年Nutt教授的个案报道,该病例为一罹患PD逾20年的70岁男性患者,该患者在68岁时接受了DBS治疗,术后症状得到部分控制。2年后该患者拔牙后行射频热疗以促进口腔伤口愈合,射频后患者深度昏迷,对包括疼痛在内的各种刺激无反应。3天后行头部MRI检查发现自间脑至中脑水平,DBS电极周围出现了明显的长T 1长T 2异常病变。
以上3个病例均是植入DBS设备的患者在射频电磁场的影响下出现了病情变化,因此大多数学者认为是在射频电磁场环境下,DBS电极产热引起周围组织热损伤,而导致出现相应神经功能障碍。
2.射频电磁场引起DBS电极产热的可能机制
以上3例病例的出现直接导致了植入DBS设备的患者在之后的一段时间内被禁止进入各种电磁环境,以避免脑损伤风险,并引发了学术界对射频环境下金属植入设备安全性的讨论。为此学者们进行了大量研究,探讨了电磁场与金属植入设备的关系,如电磁场引起金属植入物移位、损坏及植入物产热等。通过应用某些不易被磁场磁化的稀有金属合金,以及在进入磁场前提前关闭植入设备电流并保持断路等方法,移位及设备损坏的风险已大大降低。目前被学者广泛关注的仍是植入物产热引起周围组织热损伤的问题。多数学者认为,植入设备(如DBS设备)在射频电磁场中产热的机制主要包括以下3点。
(1)电磁感应:
射频(RF)场可激发处于电磁场内物体电子发生能级跃迁,RF消失后处于不稳态的电子发生能量衰减,这种电子能量衰减使宏观向量偏转产生变化的电磁场,进而引起成像系统的线圈内出现感应电流而产生MRI信号。DBS刺激器-导线-电极-人体共同构成了一个闭合回路,根据法拉第定律,磁场中闭合回路内如果出现磁通量的变化就会有感应电流产生,因此DBS设备-人体回路亦会产生感应电流。感应电流在电极片-脑脊液-脑组织的三相变化处会引起明显的焦耳热,进而导致电极片周围脑组织损伤。体外实验证实单纯电磁感应引起的导体温度升高并不明显,当导体环路长度达到250cm时温度升高约0.5℃。
(2)共振效应:
RF场中线圈内产生的感应电流在一定条件下可与RF场发生共振并引起大量产热,产热量与线圈直径、电阻、RF场参数等有关。实验证实射频场中导线绕成的线圈可大量产热,50cm长的线圈即可引起温度升高10℃,超过200cm的线圈可在1min内出现导线局部温度升高超过60℃的情况(线圈完全位于MRI射频场内)。
(3)天线效应:
电磁感应过程中,虽然单纯的感应电流产热量较小,但如果存在可接收射频能量的“天线”,则会大大增强这种感应电流并大量产热。与DBS电极相连接的导线即可充当这种“天线”。体外研究表明“天线”长度不超过150cm时产热量不大,温度升高小于3~5℃,当“天线”长度超过200cm时产热量急剧增加,温度升高亦可超过60℃(230cm时)。其他体外实验证实MRI检查使血管内导丝温度升高69℃,脊髓刺激电极温度升高11℃,两者均为天线效应引起大量产热的例子。根据以上讨论可知,一般情况下磁场中DBS与人体构成的回路中发生电磁感应而引起的产热量不大,但如果回路中存在“线圈”或“天线”,则可能会大大增加产热量并引起脑组织热损伤。体外实验中观察到的高场强射频磁场中,DBS设备超过50℃的温度变化很有可能就是由于DBS设备形成了振荡回路吸收了大量射频能量引起产热明显增加。
3.DBS术后患者做MRI检查的适应证与禁忌证
当前,学术界对于DBS设备在电磁场中的产热机制仍不完全清楚,无法确保排除热损伤风险。因此,目前植入DBS设备的患者进行MRI扫描的相关建议:仅在十分必要的情况下(即MRI有重要意义且无法被任何其他检查替代时),安装有DBS系统的患者可考虑进行MRI扫描检查,且安装有DBS设备的患者不推荐进行其他部位的MRI扫描。扫描设备必须满足以下条件:①磁场强度为1.5T,超过或低于1.5T均不推荐,射频磁场频率为64MHz;②扫描设备必须使用发射/接收型鸟笼型头部线圈;③头部SAR值(特异吸收率)≤0.1W/kg;④梯度场强的时间变化率≤20T/s。对患者的要求是其体内不含其他人造植入物,包括心脏起搏器、人工血管、人工关节等;且患者必须意识清楚,未使用麻醉、镇静药物,可随时清晰表达主观感受和不适。扫描前DBS刺激器必须由有经验的程控医师专门调节,记录刺激器的参数设置和各触点电阻值,确认系统为闭合回路,设置刺激模式为双极模式,关闭刺激器,电压为0V。扫描后将患者移除磁场范围后,立即确认DBS系统是否损坏,电阻是否变化,并尝试打开刺激器并使其恢复到扫描前状态。同时医师应询问患者的主观感受,并对患者进行查体,明确有无新发神经功能缺失表现,详细检查DBS设备所在区域皮肤是否存在异常颜色、温度变化等。由此可见目前临床对于DBS术后患者做MRI检查的要求是比较苛刻的,除了对MRI仪器的场强、线圈等做了严格规定,还对患者的状态、患者体内其他移植物、刺激器参数设置等方面作了限制。任何违背指南要求的MRI检查参数或行为,如MRI场强超过或低于1.5T、射频磁场频率大于64MHz、使用非头部线圈、使用非发射/接收线圈、刺激器放置位置不在锁骨下区等均可能导致DBS术后患者出现不可逆的脑组织损伤、昏迷甚至死亡等意外情况发生。
4.DBS术后患者做MRI检查的安全性
根据以上提到的内容,我们了解到DBS术后的患者做MRI检查是有一定风险性的,全球多家临床神经影像中心报告了各自的经验。Kovacs等人报道了34例DBS术后患者行MRI检查,无并发症及不良反应。Larson等使用4台1.5 TMRI设备(发射/接收线圈),耗时7年,对405例DBS术后患者(共计746侧DBS系统)完成了超过1000次MRI扫描,仅少量患者出现短暂头部不适,未出现严重并发症。Chharbra等人报道了对64例DBS术后患者进行了MRI检查,无不良反应。Ullman等人对21例进行过MRI检查的DBS术后患者的脑组织进行了病理检查,与未行MRI检查的脑组织对比,未见更严重的组织破坏。随后他又将其中4例带有DBS电极的脑组织取出进行了离体3.0 T磁共振检查,病理检查亦未见组织毁损迹象。由此可见,符合上述指南规范的磁共振检查对DBS术后患者出现热损伤的风险较低。
5.未来研究方向
DBS设备在MRI射频磁场中的热效应是阻碍DBS术后患者进行高场强MRI检查的重要原因,虽然很多学者提出了其产热机制的假说,但仍不能彻底阐明磁场、电极产热、脑组织热损伤三者的关系,因此仍需进行进一步研究探讨DBS热效应的机制。很多学者通过体外实验、离体实验建立了复杂的数理模型以估算并模拟DBS电极的产热、散热,脑组织对热量的吸收,血流对散热的帮助,DBS电极本身对散热的作用等。目前的模型均是建立在琼胶-盐水充填的假体模型的基础上,MRI检查引起DBS电极产热导致脑组织热损伤的活体试验及相关的组织学、分子生物学和血流动力学变化亦鲜有报道。因此,DBS电极在MRI射频场中引起热损伤效应的活体试验对明确热损伤的范围、程度以及检测手段等问题具有重要作用,并可能为未来进行人体实验提供理论依据。还有研究学者发现,在电极表面加用一层可减少特殊材料制成的镀膜可有效降低DBS电极触点在射频环境下的温度变化,目前多家DBS设备供应商已在研发加用该镀层的新型DBS电极。此外,目前临床上应用的植入DBS设备患者进行MRI扫描的指南过于严格,如何在确保患者安全情况下适当扩大适应证,并减少对MRI扫描的限制,制定新指南,具有重要的临床意义。
(石林 杨岸超)
四、靶点位置相关的不良反应
与刺激靶点位置及其邻近结构相关的并发症或副作用可能是患者遇到的最常见问题。其原因与靶点位置偏移和刺激参数的变化,导致刺激电流影响到靶点周围细胞有关。刺激诱导的副作用包括意识/记忆紊乱、感觉异常、肌肉痉挛、头晕、步态和平衡障碍、精确运动减少、运动不能增加、诱导步态、异动症、眼睑痉挛或“眼睑张开不能”、人格改变、情绪改变、淡漠、认知改变、发声困难/构音障碍、体重增加等。
运动障碍、轴性症状(冻结、平衡和步态障碍)、发声困难/构音障碍,不随意肌收缩,感觉异常和复视。为刺激相关并发症最常见的形式。一般可以通过减少多巴胺能药物剂量达到改善或消除症状的目的。
精神症状也是常见的刺激相关并发症,包括人格改变、情绪改变、躁动、淡漠等。一般情况下DBS术后,尤其是STN-DBS术后,即使术前神经心理学评价正常的患者,短期内出现躁动或者意识困惑也是常见的,不需要特别处理。如果患者精神改变超过48小时,持续不缓解,则需要予以静脉药物治疗,以保证患者安全。
刺激相关并发症一般是可调的或可逆的,但会降低刺激对症状的改善程度。除药物治疗外,与刺激作用相关的并发症均可经重新选择刺激作用位点、调整刺激参数设置而得到改善或消除。另外,一些症状通过术后的程控可以减轻或消除,因此术后程控也需要专业人员来进行。与STN位置相关的不良反应见表2-1-6-1,STN-DBS时患者程控复杂问题的解决方法见表2-1-6-2。
表2-1-6-1 与STN位置相关的不良反应
表2-1-6-2 STN-DBS时患者程控复杂问题的解决方法
与GPi位置相关的不良反应见表2-1-6-3,与Vim位置相关的不良反应见表2-1-6-4。
表2-1-6-3 与GPi位置相关的不良反应
表2-1-6-4 与Vim位置相关的不良反应
(王慧敏 孟凡刚 张建国)