PD的特征性病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失，纹状体细胞外多巴胺含量的大量减少，直接影响纹状体中多巴胺突触后受体D1/D2的活化。正常情况下D1受体活化后进一步激活皮质-基底核的直接通路，而D2受体则抑制皮质-基底核的间接通路的激活。因此，PD中由于多巴胺的减少，直接通路的活性受到抑制，而间接通路的活性被间接激活，造成苍白球内侧核（internal globus pallidus，GPi）、黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）、STN神经元放电频率升高，苍白球外侧核（external globus pallidus，GPe）神经元的放电频率下降，而丘脑运动神经核团受到抑制（图2-2-2-1）。需注意的是，这幅图并未展示DBS对PD病理性放电模式及振荡活性的影响。最终多巴胺的减少引起PD患者运动发起的抑制（运动减少）和进行性运动的抑制（肌强直）。

DBS是通过立体定向的方法，在脑的深部特定核团埋置电极，进行高频电刺激（high frequency stimulation，HFS），改变相应核团兴奋性从而改善PD患者运动症状。在过去的几十年中凭借其安全、有效、微创优势逐渐成为PD手术治疗的首选，可以有效地改善药物难治性PD患者的运动症状，常用的刺激靶点包括STN、GPi、Vim和PPN。同时也是其他运动障碍性疾病、精神疾病的有效治疗手段，如特发性震颤、肌张力障碍等。自1987年法国的Benabid首次采用刺激丘脑腹外侧核治疗PD的震颤，并取得成功后，已有约130 000例患者接受了DBS治疗。本节我们将根据一系列神经电生理实验、生化分析、计算机模拟以及功能成像研究等结果入手，探讨DBS的有效治疗机制。

DBS刺激发生时，电极之处形成一个复杂的容积导体，受其影响的神经元可以分为3种：胞体与电极十分接近的局部神经元；向电极附近投射并且其轴突末端与局部神经元有突触联系的传入神经元；胞体及轴突末端均远离电极，但其轴突却从电极附近经过的一类神经元。神经元在细胞外刺激下，可以被抑制，也可以被活化，这取决于它与刺激电极的位置关系以及所用的刺激参数。而DBS产生的电场又是一个复杂的三维现象，遍布于整个大脑，因此，考虑到所给的刺激参数以及目前作用的电极形状，DBS很有可能对这3种细胞均有直接的作用。

自DBS开始用于治疗，有关于它对刺激核团的作用是激活还是抑制，一直是个争论不止的问题。最初，基于高频刺激与核团毁损有相似的效应，最早的观点认为HFS抑制被刺激核团的活动。事实上，STN-DBS以及GPi-DBS对局部神经元最常见的效应是降低其放电频率。研究者对接受STN-DBS治疗的PD患者进行神经记录，发现被刺激部位附近的神经元活性明显受到抑制。类似的结果在大鼠、猴PD动物模型以及GPi-DBS中亦能观察到。然而这些研究为了消除刺激伪迹的影响，选择在刺激结束后立即记录其电活动，妨碍了对直接刺激时附近胞体和轴突可能引起的短潜伏期动作电位的观察。Hashimoto等人利用计算机算法消除刺激伪迹的干扰，在刺激的同时记录电活动，同样证实了STNDBS中刺激电极附近神经元放电频率的降低，同时也发现，刺激时记录的神经元活性与刺激后立即记录的神经元活性是不一样的。随后，数个机制被提出来解释DBS这种神经元抑制现象。

HFS改变了电压门控通道的活性（电压门控钠离子通道的失活或钾电流内流的增加）而阻滞了刺激电极周围的神经信号输出。刺激核团的单细胞记录支持这一假说，去极化阻滞意味着细胞膜去极化深度很高以至于信号峰值变得越来越小，直到最后不可被激发。但Filali和Tai等人的实验结果并不支持该假说，试验中发现施加脉冲串初始时期信号尖峰幅度并没有改变，并且在活动衰减前放电率并没有增加。

刺激通过作用于与刺激电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出。刺激核团单细胞记录也支持该假说，但几个在体的试验研究已经显示，在HFS期间，神经递质释放的增加及输出核团放电模式的改变与电极附近神经元激活及其靶组织的突触活动相一致。虽然整个刺激网络的神经元发生了某种水平上的突触抑制，但显然不能完全阻塞核团之间的信号传递。

Dostrovsky及Chiken等人研究发现，HFS激活被刺激核团的抑制性GABA能传入纤维，抑制被刺激结构的神经元活性，DBS激发的突触后抑制性电位被GABA受体拮抗剂抑制。

虽然HFS产生的大部分是抑制效应，但并不是所有的被刺激核团细胞均表现为被抑制状态，相反，有研究发现，部分GPi神经元在GPi-DBS刺激下诱发动作电位，这很可能是受到运动皮质兴奋性传出纤维的激发导致。同样，Dostrovsky等发现丘脑HFS引起丘脑神经元放电频率升高。除了放电频率变化之外，被刺激核团的神经元活性与刺激脉冲序列表现为一种锁相关系。例如，Meissner等发现STN在HFS后随着神经元放电几率的重置，其神经元活性从19Hz降到9Hz。

当研究的焦点转移到DBS刺激核团的下游结构时，研究人员发现其放电频率整体上是升高的，这意味着尽管被刺激核团的神经元胞体活性受到抑制，但它们的输出却是增加的。事实上，许多研究结果支持这个观点。Hashimoto等证实在非人类灵长类PD模型中，治疗性STN-DBS时，GPe、GPi神经元放电率是增加的，这两个核团均接受STN的兴奋性谷氨酸能传入纤维。类似的结果在抑制性传出纤维亦能观察到，如GPi刺激能抑制正常猴丘脑神经元；GPe刺激能抑制STN神经元。DBS也能逆向激活传入性轴突。例如，Li等人发现STN-DBS能逆行激活皮质运动区神经元，抑制异常低频同步化β振荡。随着光遗传学技术的发展，研究人员可以选择性刺激传入纤维或传出纤维，进一步分析DBS的治疗机制。Gradinaru等人利用这项技术发现，选择性激活皮质-丘脑底核间的传入纤维而不激活STN的传出纤维，可以明显改善PD患者的症状，提示皮质-丘脑底核的传入纤维的激活可能是DBS治疗的重要机制。

神经生化方法获得的实验结果也支持被刺激核团输出的增加。例如Stefani等人在PD患者的STN-DBS术中，探测到患者临床症状改善的同时，苍白球中环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的增加，cGMP是谷氨酸信号通路的一个第二信使。同样，大鼠微量透析研究观察到STN-DBS中，SNr中的谷氨酸及GABA水平的增加。另外，Bekar等人在丘脑刺激电极附近发现腺苷酸（adenosine，ADO）释放的增加，并且可能对震颤的改善有很大作用。ADO是ATP的降解产物，它的增加提示细胞处于高代谢状态，它能通过A2A受体调节中枢神经系统的血流，这与STN-DBS时GPi区域血流量增加是相一致的。最近一项研究利用磁共振功能成像技术（fMRI）研究猪STN-DBS、GPi-DBS、脚内核（entopeduncular nucleus，EN）DBS的影响，发现这3个部位的HFS均能引起同侧感觉运动系统网络的血氧水平依赖（BOLD）的增加；作者进一步利用非人灵长类动物研究STN-DBS对整个神经网络的影响，发现感觉运动皮质、辅助运动区、尾状核、扣带回、脚桥核、岛叶皮质以及对侧的小脑BOLD均是增加的，所有的这些证明STN-DBS能够激活包括皮质和基底核在内的整个神经网络。

这个看似矛盾的局部抑制与输出兴奋可以这样解释：由于轴突产生动作电位的刺激阈值低于神经元胞体，因此阈下刺激时胞体放电被抑制，而阈上刺激在胞体被抑制的同时仍能激活轴突，诱发动作电位。McIntyre等人提出的计算机模型证实了这个假设。

前面提到，刺激电极附近存在一些神经纤维，其胞体及轴突末端均远离电极，这些神经纤维或从被刺激核团附近通过，或直接穿过核团。DBS很可能能激活这些神经纤维。大约有40%的GPe细胞向STN投射的纤维穿过GPi，因此，GPi-DBS可能通过激活穿过GPi来自GPe的GABA能纤维而直接影响STN。另外，足以诱发轴突动作电位的HFS可能传播出该核团的解剖边界。这种情况对STN这个小核团尤其明显，因为它的体积小但周围却有许多主要的纤维穿过。例如，从STN的背侧穿过的苍白球-丘脑间GABA能纤维很可能在STN-DBS时被激活。STN-DBS还能激活黑质-纹状体、小脑-丘脑、苍白球-黑质间的纤维，所有的这些都可能介导DBS的治疗效应。

许多研究都将研究的焦点置于DBS刺激核团和其下游结构上，因为它们只是将基底核-丘脑-皮质系统看作是一个等级有序的局部信息处理器，而没有意识到它其实更像是一个平行分散的系统。因此，有研究提出DBS的治疗效应是系统性的。研究发现，STN及GP HFS均可以调节主要运动皮层的放电模式，HFS可能是通过调控基底核-丘脑皮质通路、超直接的皮层-下丘脑通路以及内囊中的纤维来影响运动皮层的放电模式。进行Vim-DBS时发现感觉运动皮层区血流与刺激强度成非线性相关，提示丘脑水平存在兴奋性及抑制性效应的共同作用。同时，STN-DBS降低主要运动皮层和前运动区的尾中央血流，并与刺激频率呈严格的准线性依赖关系，这很可能是皮质-下丘脑间逆行纤维的活化所致。因此，DBS似乎是通过基底核-丘脑-皮层网络影响整个大脑系统，从而改善PD的症状。

近年来，有关PD患者、MPTP处理的非人类灵长类动物模型以及6-OHDA处理的大鼠的研究结果提示：①刺激参数的规则性（如恒定的脉冲间隔）以及HFS均与DBS的治疗效果密切相关；②PD患者的STN/GPi神经元表现为特征性的爆发性振荡性放电模式，与运动障碍密切相关；③HFS使得被刺激核团及其下游结构神经元形成更规则的放电模式；④放电规则性的测量值（如变异系数等）与运动障碍的改善程度相关。所有的这些均提示DBS其中的一个治疗机制：HFS覆盖掉不规则的病理性神经元放电活动，取而代之的是更加规则的放电模式，并且这个效应通过基底核-丘脑-皮质环路传播到下游结构。其中可能的机制包括：①刺激诱导的逆行电位与神经元胞体或轴突发起的顺行电位发生碰撞，阻止不规则信息向下传播；或者是②在刺激诱导的峰电位影响下重置神经元放电的概率，防止其自发放电。这两种情况下，神经元固有的活性都将被更加规则的放电模式所代替，尽管这个放电模式很可能不含有任何有意义的生理学信息。这也是人们所称的“信息毁损”，抑制病理性振荡性活动在基底核间传递。然而又有研究指出，DBS刺激能够增强基底核网络间的信息传播。计算机模型研究发现，DBS诱导的基底核向丘脑的规则化放电能恢复丘脑皮质细胞对感觉运动神经元传入信息的反应，从而改善运动功能。

过去的十几年间，有关PD的病理生理学机制经历了最初的放电频率变化、放电模式变化到现在的神经元群活性过度同步振荡的改变。大脑在清醒及从事脑力活动状态时会产生β波，PD患者基底核中神经元的异常β频带过度同步化（13～30Hz），导致皮质的异常β振荡。这个增强的皮质β同步化反过来又通过M1（皮质运动区）β相γ波结合的方式促进基底核β振荡的增强。这个异常的偶联降低了皮质神经元激活γ活性的能力，导致运动发起困难。Eusebio等分析了16例PD患者25个STN-DBS刺激部位的资料，这些患者均表现有明显的病理性同步β频带，发现有19个刺激部位的β频带在11～30 Hz处其局部场电位峰值受到抑制，且随着刺激电压的升高抑制越明显，证明STN-DBS可以降低β频带的活性。STN-DBS可能通过激活顺行传入纤维改变M1的放电时间，限制异常的相位-振幅偶联。

许多研究表明，DBS可以调节大脑皮质，特别是运动皮质区域的活性，从而改善PD的运动症状。但其中的机制并不清楚。一般认为，刺激效应在基底核-丘脑-皮质环路间传播，皮质接收基底核传来的信息后再通过丘脑对基底核作出反馈。但Li以及他的同事发现，STN-DBS能通过皮质与基底核之间的超直接通路（hyperdirect pathway）逆行调控皮质运动区的活性。对大鼠实施STN-DBS后，作者通过观察皮质运动区V层的锥体神经元动作电位，发现STN-皮质间动作电位的逆行传导。值得注意的是，并不是每一个规律的刺激脉冲都能传导到皮质。他们猜想正是这种随机的逆行脉冲去同步化皮质神经元的病理性振荡，恢复其正常活性，最终改善PD运动功能。

临床上，DBS的治疗效果有时需要一段时间才能观察到，这很难用病理性信号和（或）异常同步化的消除去解释。随着对DBS治疗机制的深入了解，我们相信它的治疗效应有着非常重要的可塑性。DBS用于治疗的刺激频率（＞100Hz）与研究中用来诱导大脑兴奋性突触的长期可塑性类似，Shen等将STN脑切片中HFS诱导的突触可塑性分为3种：兴奋性突触后电流（evoked postsynaptic current，EPSC）的短时程增强（short-term potentiation，STP）约5min，很可能是谷氨酸释放的增加；EPSC的长时程增强（long-term potentiation，LTP）＞30min，与突触后蛋白的变化有关；长时程抑制（long-term depression，LTD）＞30min，提示存在突触前调控的变化。Yamawaki和他的同事并没有在正常的大鼠STNDBS大脑切片中观察到EPSCs的变化，而是在6-OHDA损伤模型观察到，这可能跟他们采用的刺激参数不同有关。最近一项研究利用弥散张量成像技术（diffusion tensor imaging，DTI）研究PD患者接受双侧STN-DBS术前、术后大脑结构连接性的变化，结合患者大脑自发活动的计算机模型，作者发现长期DBS治疗后，其大脑局部结构发生了变化，包括感觉运动皮质、额叶前部、边缘系统以及大脑嗅觉区域。这意味着长期的DBS可以影响大脑的功能、结构连接性，改变神经的可塑性。虽然现在还不能确定突触可塑性是否参与介导DBS的治疗作用，但越来越多的研究表明，DBS能够促进基底核-丘脑-皮质环路中的突触可塑性的改变。

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最多的胶质细胞，不仅调节着神经元的微环境，同时还同神经元有着各种信号联系。胶质反应及炎症也被认为是PD神经元退行性病变的一个重要原因。近年来的研究提示星形胶质细胞可能参与介导DBS的治疗作用。其中可能的机制包括：①HFS可以直接激活星形胶质细胞，促进各种胶质递质（如谷氨酸、腺苷酸、ATP等）的释放，在神经突触间调节周围神经元活性；②活化的星形胶质细胞可以调控神经突触活性，促进轴突活化；③活化的星形胶质细胞通过信号网络级联活化其他星形胶质细胞，形成DBS所见的网络效应；④星形胶质细胞的活化可以解释为什么HFS在不同部位会产生抑制或激活的不同效应；⑤星形胶质细胞可以通过长时程增强和抑制塑造突触的可塑性，这可能是DBS发挥远期效应的原因；⑥DBS可能提高了星形胶质细胞δ-阿片受体的活性从而发挥神经保护作用。虽然星形胶质细胞是否参与介导DBS的治疗作用还不确定，但越来越多的证据表明它的作用不容忽视。

众多动物实验结果提示，STN毁损或者STN-DBS似乎对黑质多巴胺神经元有神经保护性作用。Paul等使用化学法毁损大鼠STN后，在毁损同侧注射6-OHDA，发现DBS是通过提高仍存活的多巴胺能神经元的活性而不是增加黑质细胞的绝对数量来实现的。Maesawa等在大鼠右侧注射6-OHDA后再于同侧置入刺激电极，作用2周后发现不仅大鼠的运动功能得到改善，黑质多巴胺能神经元的退行性病变也得到缓解。这种现象在MPTP诱导的PD动物模型中也能观察到。这可能是STN毁损（或STN-DBS）消除或抑制了STN向SNc过度输出兴奋性谷氨酸从而保护多巴胺神经元。但是，这个假说和DBS导致的输出增加理论不一致。不过有研究指出，DBS可能通过提高脑源性神经保护因子含量、激活星型胶质细胞δ-阿片受体的活性从而发挥神经保护作用。需注意的是，Hilker，等人进行的一项双中心前瞻性研究对30例接受双侧STN-DBS治疗的晚期PD患者进行16个月的跟踪观察，发现这些患者的多巴胺神经元仍进行性丢失，并未发现上述的DBS保护性作用。

总之，DBS通过抑制局部神经元放电的同时激活顺行、逆行轴突传导，通过复杂的兴奋-抑制效应调控整个基底核-丘脑-皮层网络，规则化PD的病理性放电模式等多种机制来改善PD患者的运动/非运动性症状。