病例11　高龄肾病综合征诊治一例

刘昕　杨继红　汤天清　李湛　赵班　汪耀　奚桓

【病例介绍】

患者男性，88岁，因 “尿中泡沫增多2个月”于2010年9月入院。患者症状无明显诱因出现，伴双足水肿，逐渐加重，曾查尿蛋白（++）～（+++），未进一步诊治。入院1个月前症状加重，24小时尿蛋白定量从3.18g升至10.47g，血白蛋白从40g/L降至30g/L，拟诊 “肾病综合征”入院。

既往史：入院前5个月查体发现右肺中叶实变影，可疑肺泡癌，4个月前行右肺中叶切除术，术后病理诊断为右肺中叶肺泡细胞癌T1 N0M0Ⅰa期，未行放化疗；有冠心病PCI术后、高血压、高脂血症、2型糖尿病、脂肪肝、胆囊多发结石、特发性震颤、前列腺增生等病史。否认食物及药物过敏史。个人史和家族史无特殊。

入院查体：T 35.5℃，P 62次/分，R 18次/分，BP 131/69mmHg。全身浅表淋巴结未及肿大，心律齐，未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音3次/分，双下肢中度可凹性水肿，双足背动脉搏动可。

辅助检查：

血常规：WBC 5.82×109/L，Hb 136g/L，PLT 288×109/L，中性粒细胞52.7%。

生化：白蛋白 29g/L，肌酐 83μmol/L，尿酸 337μmol/L，糖 5.6mmol/L，尿素氮5.14mmol/L，CK 213U/L，钙 2.14mmol/L，磷 1.09mmol/L，钾 4.0mmol/L，钠139.3mmol/L，氯104.3mmol/L，总胆固醇 6.5mmol/L，甘油三酯 2.03mmol/L，CO2 CP 29.2mmol/L。HbA1c 6.3%。

免疫学检查：IgE 183IU/ml，余正常；ANA（+）核膜型1︰80，双链DNA、ENA、ANCA及抗GBM抗体均阴性。

肿瘤标志物：CA125 80.5U/ml↑，余正常。

尿液检查：尿蛋白150mg/dl；24小时蛋白定量14g/24h；尿IgG 9.67mg/L，ALB-u 194mg/dl，TRU 12.2mg/dl，β2-MG<0.0191mg/L，ɑ1-MG 1.12mg/dl，κ轻链2.3mg/dl，λ轻链1.35mg/dl，κ/λ1.7；尿本-周蛋白（-）；尿渗透压343mOsm/kg；尿NAG/CRE 36.85U/g，CRE；多次尿病理均（-）。

血尿免疫固定蛋白电泳：未检出M成分，尿κ轻链9.72mg/dl，尿λ轻链<5mg/dl。

ECG：一度房室传导阻滞。

UCG：老年瓣膜退行性病变，主动脉瓣钙化（轻度），三尖瓣关闭不全（轻），左室舒张功能不全（轻），LVEF 70%，室间隔厚度10mm。

肾脏超声：左肾11.6cm×5.9cm，实质厚1.5cm；右肾9.1cm×5.3cm，实质厚1.3cm；双肾实质可见多发小强回声点及无回声区，肾盂肾盏无扩张。双肾动脉阻力指数轻度增高，符合硬化样改变。

动脉超声：双侧股动脉、腘动脉、胫前后动脉粥样硬化伴多发硬斑、混合斑，左腘动脉轻度狭窄。

眼底检查：未见糖尿病视网膜病变。

左腹壁皮肤活检病理：刚果红染色（-）。

肠镜检查未见异常。

PET-CT未见肿瘤病灶。

诊疗经过：患者为高龄男性，以蛋白尿、双足水肿起病，逐渐加重。具有以下临床特点：①高龄；②以肾病综合征为主要表现，蛋白尿进展明显，无血尿，肾功能正常；③双肾体积不小；④血压不高；⑤无明显肾外脏器受损表现；⑥既往2型糖尿病，近期有肺癌病史。临床上除外了糖尿病肾病、肿瘤相关性肾损害、系统性淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、多发性骨髓瘤及自身免疫性疾病等继发性因素后，考虑原发性肾小球疾病导致肾病综合征。为明确肾脏病理类型及治疗方案，需行肾穿刺活检。但考虑到患者高龄、动脉硬化严重可能导致穿刺出血风险较大及患者本人意愿，未行肾穿刺活检。最终诊断考虑：“肾病综合征，原发性肾小球疾病可能”。病理类型为膜性肾病或微小病变可能性大。

因患者高龄、糖尿病、骨质疏松及既往有肿瘤病史等因素，予甲泼尼龙32mg每天1次+他克莫司1mg每12小时1次治疗方案，同时予以抗凝、降糖、降脂、抑酸、补钙等对症支持治疗，同时检测他克莫司药物浓度，谷浓度在3～5ng/ml，3个月后患者的蛋白尿部分缓解，6个月后完全缓解，1年后停用他克莫司，甲泼尼龙又维持6个月后也停用，氯沙坦钾50mg每天1次维持，蛋白尿未复发。

【病例讨论】

肾病综合征是成人肾小球疾病的常见表现。其中老年肾病综合征占成人肾病综合征的12%～35%［1，2］，男性多见，占70%左右。老年肾病综合征首先应除外继发性病因，继发性肾病占27.34%～35.83%［3］。其中需着重除外代谢性疾病及肿瘤有关的病因。糖尿病肾病是国内老年肾活检最常见的继发性肾病，占9.0%～14.2%［4］；国外的病理资料中常见的继发性肾病是淀粉样变占6.7%～12.6%，国内资料占3.1%～3.5%［5］。肿瘤相关肾病约占老年肾病综合征的1.6%［6］，其中肺癌、乳腺癌及胃肠道消化道恶性肿瘤最为常见，老年和吸烟为重要的危险因素。其他继发性病因如结缔组织病、感染、药物导致的老年继发性肾病综合征相对少见。该患者为高龄男性，既往有糖尿病、肺癌及尿κ轻链升高，我们重点除外了糖尿病、肿瘤及淀粉样变性这些可以导致肾病综合征的继发性病因。

老年人原发性肾病综合征病理类型多样，根据国外资料分析，其主要病理类型为膜性肾病（25%～54%）和微小病变性肾病（15%～20%）［5］。目前国内现有资料也显示，老年人肾病综合征的病理类型中膜性肾病占46.2%，微小病变肾病占19.2%［6］。由于患者高龄，伴有严重全身动脉硬化，肾活检风险大，同时考虑患者本人及家属不同意肾穿的意愿，遂未行肾穿刺活检明确病理类型。该患者结合年龄、病史及相关检查的临床指标，考虑原发性肾小球疾病可能性大，肾脏病理为膜性肾病或微小病变可能。

肾病综合征作为一种自身免疫性疾病，急性期有多种炎性因子被激活并释放入血，引起肾小球更进一步的损伤。IL-2与INF-γ属于Th1类细胞因子，能激活多种免疫细胞，参与免疫应答。在肾病综合征中，IL-2与INF-γ大量激活并释放入血，促使Th1/Th2平衡打破，并向Th1发展。他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素［7］，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制IL-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用；它还可以抑制IL-10的产生，抑制TGF-β的信号传递，产生拟激素效应，作用强度是环孢素A的10～100倍。在治疗肾病综合征中，其能够通过免疫调节以降低肾小球的损伤、减轻蛋白尿的症状，从而起到肾功能的保护作用［8］。在2012年KIDIGO肾小球肾炎治疗指南中明确提出：无论是微小病变还是膜性肾病，在使用激素有相对禁忌或不能耐受大剂量激素的患者（糖尿病、严重骨质疏松等），推荐他克莫司治疗。同时也有大量临床研究表明激素+他克莫司在治疗老年激素抵抗型肾病综合征中具有显著疗效，并且减少复发［7，9］。该患者高龄，有严重骨质疏松风险，合并有糖尿病及肿瘤，不宜使用大剂量激素及烷化剂，故选择中小剂量激素加他克莫司治疗方案，同时监测血压、血糖及肾功能变化，定期复查他克莫司药物浓度，该患者对治疗反应良好，他克莫司的血药谷浓度维持在3～5ng/ml的较低水平，与其他研究治疗原发性膜性肾病的他克莫司的血药谷浓度3～8ng/ml接近，比治疗节段硬化性肾小球疾病或弥漫增生的狼疮性肾炎的浓度5～15ng/ml低，他克莫司的疗程为12个月。本研究的患者无药物引起的肝肾功能等不良反应，血糖控制良好。目前已停用激素及他克莫司2年余，蛋白尿未复发。

【专家点评】

杨继红 （北京医院老年医学部肾内科 主任医师）

1.高龄老年肾病综合征并不少见，出现肾病综合征时，首先要除外继发因素，尤其该患者在发生肾病综合征5个月前曾经有肺癌的病史，首先要除外肺癌复发或其他肿瘤继发肾病综合征的可能。

2.老年肾病综合征肾活检虽然不是绝对禁忌，但患者已88岁高龄，肾功能平稳，B超提示全身多处动脉粥样硬化伴多发硬斑、混合斑和狭窄；冠心病，冠状动脉支架植入术后，长期服用阿司匹林，肾活检的风险较高，结合家属和患者对肾活检顾虑较大，我们综合考虑，权衡利弊，未行肾活检，给予经验性治疗。

3.除外了继发性因素。虽然没有病理结果，临床上考虑原发性肾病综合征，膜性肾病和微小病变均不能除外，由于高龄和患有糖尿病，治疗上首先给予小剂量甲泼尼龙32mg每天1次治疗，给药4周后效果不佳，加用了他克莫司联合治疗，他克莫司在较低浓度范围即达到了良好的治疗效果，蛋白尿逐渐减少，未出现副作用。

4.高龄老年肾病综合征的诊断和治疗，既要熟悉相关的指南，也要强调个体化治疗，比如他克莫司的使用剂量并不要求达到很高的血药浓度，蛋白尿减少，有效即可，以减少副作用。诊疗方案的选择要综合考虑，权衡利弊，治疗中要密切观察，及时调整药物，以期达到最好的治疗效果，规避不良反应及潜在风险的发生。

参考文献

1.Cameron JS.Nephrotic syndrome in the elderly.Semin Nephrol，1996，16（4）：319.

2.于阳，李学旺，黄庆元，等.老年肾病综合征的临床表现和病理类型分析.实用老年医学，2001，15（2）：87-88.

3.吴杰，陈香美，吴镝，等.122例老年人肾脏病的临床与病理分析.临床肾脏病杂志，2002，2（2）：51-54.

4.曾彩虹，陈惠萍，俞雨生，等.22年肾活检资料的流行病学分析.肾脏病与透析移植杂志，2001，10（1）：3-7.

5.Kunis CL，Teng SN.Treatment of glomerulonephritis in the elder.Semin Nephrol，2000，20（3）：256.

6.陈惠萍.老年患者肾脏疾病的临床病理分析.中华老年医学杂志，2006，25：7.

7.孙广东，许钟镐，罗萍，等.他克莫司联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察.中国实用内科杂志，2008，28（5）：323-325.

8.Rovin BH，Roncone D，McKinley A，et al.APOE kyoto mutation in European Americans with lipoprotein glomemlopathy.N Engl JMed，2007，357（24）：2522-2524.

9.孙雪峰，陈香美.他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用.中国实用内科杂志，2008，28（5）：323-325.