第二部分　老年综合征与老年常见问题

痴呆是老年期常见的临床综合征。痴呆的发病率和患病率随年龄增长而增加。伴随着人口老龄化，痴呆的发病率明显增加，患病率也快速上升。流行病学调查预计，2030年全球痴呆患者将达6570万，至2050年将达11 540万。痴呆的高患病率、高致残率、长病程和高治疗费用，给患者家庭和社会带来了沉重负担。

痴呆（dementia）是一种获得性、进行性的智能障碍综合征。痴呆以认知功能损害为核心表现并导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退。痴呆的认知功能损害累及不同的认知功能域，包括记忆、语言、理解、判断、运用、计算、视空间技能、分析及解决问题等，在病程某一阶段常伴有精神行为和人格异常。

流行病学调查资料显示，在全球60岁及以上人群中，痴呆的患病率为5%～7%，2010年全球痴呆患者已高达3560万人。引起痴呆的病因通常包括变性病和非变性病，前者主要包括阿尔茨海默病、路易体痴呆和帕金森病痴呆、额颞叶痴呆等，后者包括血管性痴呆（VD），其他少见的非变性痴呆包括正常压力性脑积水、继发于其他疾病，如感染、肿瘤、中毒和代谢性疾病等引起的痴呆。

AD占所有类型痴呆的50%～70%。目前世界范围约有2500万人罹患AD。65岁以上老年人中每年新发1275例/10万人，85岁以上老年人超过1/3罹患AD。AD的发病风险因素包括：老龄、阳性家族史、携带载脂蛋白 Eε4（apolipoprotein E ε4，ApoE ε4）等位基因。最近研究还发现分拣蛋白相关受体 -1（sortilin-related receptor 1 gene，SORL1）基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP）、编码 2型髓样细胞（TREM2）触发受体的基因变异型参与AD的病理过程，增加晚发型AD患病的危险性。颅脑外伤也是AD的风险因素。

路易体痴呆是仅次于AD的最常见的变性病痴呆，占痴呆的5%～10%，65岁以上老年人中患病率为3.6%～6.6%。帕金森病痴呆约占痴呆的3.6%，65岁以上老年人中的患病率约为0.5%。额颞叶痴呆占痴呆的5%～10%，是精神分裂症的主要病因，发病年龄集中在45～65岁，患病率为1.5%～2.2%。血管性痴呆（VD）是最常见的非变性病痴呆，占痴呆患者的15%～20%。我国65岁以上老年人中，痴呆和VD的患病率分别为5.14%和1.50%。高血压、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病、吸烟、肥胖症等也是普遍受人关注的危险因素。

包括人类免疫缺陷病毒（HIV）或单纯疱疹病毒感染、克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）、脑肿瘤、亨廷顿病、维生素B ₁₂缺乏和甲状腺疾病（如桥本脑病）等，在病因上分别归属于感染性、免疫和肿瘤相关性（副肿瘤综合征）、遗传缺陷性、中毒和代谢性脑病引起的痴呆，其占所有病例的5%～6.4%。

痴呆主要根据家人或照料者的病史描述、临床医师对患者认知功能及精神行为症状的评估，以及神经生化、神经遗传学标志物和神经影像学的检测作出诊断。痴呆早期诊断较为困难，尤其是那些起病隐袭、缓慢进展的变性病痴呆。早期识别的重要意义在于及时发现和尽早干预。

认知障碍的病史询问很关键。患者可能不会提供充分的信息，可靠的病史需要从家人或朋友处获得。家属主诉患者记忆减退比患者自己诉说记忆减退更有意义。当家属抱怨患者的记忆受损，其诊断很可能是痴呆；但患者抱怨记忆减退，其诊断很可能是抑郁症，而不一定是痴呆。个性改变的病史也很重要。存在抑郁症时应该怀疑痴呆。抑郁症通常与变性型痴呆有关，严重抑郁症是痴呆的特殊表现。精神状态测试时，抑郁患者表现为注意力减退、记忆受损、淡漠及回避社交，症状可能会随着一些重大事件出现，如配偶去世。抑郁症患者的认知测试表明其注意力损害、行为变异。患者回答问题通常是“我不知道”。痴呆与抑郁症的区别见表13-1。

家族史也至关重要。研究表明至少有3个致病基因（ APP、 PS1、 PS2）和1个风险基因（载脂蛋白E4携带者）的突变导致或增加AD风险。其他家族遗传变性型痴呆包括亨廷顿病、Pick病、额颞叶痴呆、PD。痴呆阳性家族史是痴呆的一个主要危险因素。

因此，对于痴呆的诊断需要系统、全面地了解病史，包括首发症状的解释、起病模式、进展、症状的波动和演变，以及既往用药情况、相关的家族史（如痴呆相关疾病的家族史、脑血管病的危险因素、代谢性疾病、感染、肿瘤和中毒史等）均不可或缺。起病较急且病情快速进展性的痴呆（rapidly progressive dementias，RPD）通常在数天、数周（急性）或数月（亚急性）发展为痴呆。其可能的病因可归结为“VITAMINS”，依次序分别代表血管性（vascular）、感染性（infectious）、中毒和代谢性（toxic-metabolic）、自身免疫性（autoimmune）、转移癌/肿瘤（metastases/neoplasm）、医源性/先天性代谢缺陷（latrogenic/inborn error of metabolism）、神经变性（neurodegenerative）以及系统性/癫痫（systemic/seizures）引起的痴呆。如甲状腺切除术病史提示甲状腺功能减退，胃切除术病史提示维生素B ₁₂缺乏。颅脑外伤史、HIV感染高危因素、酗酒及吸烟习惯及某些药物常会损害认知功能；能引起认知副作用的药物有β受体阻滞剂、抗抑郁药、精神病药、抗癫痫药、H ₂受体阻滞剂及多巴胺受体阻滞剂。

各类型痴呆具有某些典型的临床特征和认知演变发展模式。

1.AD以记忆减退最为突出，尤其是情景记忆减退，较少累及运动技巧的学习。

2.VD的认知损害呈“斑片状”、波动性进展或阶梯型恶化，并且有脑血管病变的证据，与痴呆有因果关系，但部分皮质下小血管病引起的痴呆患者起病缓慢、持续进展，临床缺乏明显的卒中病史。

3.路易体痴呆的核心临床表现为波动性认知障碍、帕金森症候群以及反复发生的视幻觉。

4.帕金森病痴呆患者主要表现为锥体外系症状、痴呆及神经精神症状，但通常以时间上发生的先后顺序来与路易体痴呆加以区分。

5.额颞叶痴呆的特点多为首发精神行为异常、人格改变和进展性言语功能障碍，认知障碍较晚出现。

此外，系统全面的神经系统检查以及识别非痴呆神经症候群特征，如癫痫样发作、发作性肌阵挛、震颤及局灶性神经功能缺失，对于快速进展性痴呆性疾病的临床诊断和早期识别也具有重要意义，如快速进展性痴呆中的克-雅病可以出现肌阵挛、小脑共济失调、运动性失语、皮质盲，并迅速发展出现偏瘫、癫痫等症候群。

系统的神经心理认知评估可以帮助确定哪些认知功能域受损，有助于高级神经系统病变的定位，对于变性病和非变性病痴呆的鉴别尤其重要。神经心理评估包括认知功能域的测试（记忆、语言、计算、感知觉、视空间技能和执行功能）以及精神行为症状的评估（人格改变、淡漠、脱抑制、视幻觉、妄想、强迫行为等）。认知功能损害的定位有助于区分皮质性（额颞叶痴呆、AD）、皮质下（VD、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、亨廷顿病等）或皮质-皮质下（路易体痴呆、克-雅病、皮质基底节变性）痴呆。

用于痴呆诊断的神经心理学测验的3个主要用途：

只有认知功能及认知功能障碍所导致的社会和日常生活功能均有障碍时，才可诊断痴呆。这类量表包括：简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表、阿尔茨海默病评估量表（Alzheimer’s disease assessment scale，ADAS），以及评定日常和社会功能的量表。评定日常和社会功能的量表包括2个方面：基本的日常生活能力（basic activities of daily living，BADL）和工具性日常生活能力（instrumental activities of daily living，IADL）评估量表。

如应用Hachinski缺血积分量表鉴别VD和AD。

各类型痴呆之间具有重叠的临床特征，辅助检查成为必要的检测手段。对于绝大多数的病例，通过临床表现，结合痴呆的血清学筛查、脑脊液生物化学和神经影像学检测能够逐步缩小痴呆病因的鉴别范围，然后考虑应用特殊检测方法进一步明确诊断。

实验室检查是由既往史和查体的结果所决定的。通过实验室检查可以排除代谢和结构性病变等病因。一些常规检查包括血细胞计数、血清电解质水平、尿素氮、肌酐、维生素B ₁₂、游离甲状腺素、促甲状腺激素以及肝功能。可选的检查包括梅毒血清学试验、血沉、血清叶酸水平、人类免疫缺陷病毒测试、尿常规、24小时尿重金属含量、毒物筛查、脑脊液（CSF）分析。

脑脊液分析推荐用于怀疑中枢神经系统感染、转移癌或中枢神经系统血管炎等引起的老年痴呆症。如果出现不典型特征，比如55岁前出现症状或症状迅速恶化，则要考虑脑脊液分析。脑脊液14-3-3蛋白测定有助于确诊克-雅病，但要注意的是急性神经系统疾病，如卒中、病毒性脑炎、副肿瘤综合征会导致假阳性结果。

脑脊液Aβ42、tau蛋白标志物的价值在于能将AD从其他痴呆中鉴别出来。在疾病早期，AD患者脑脊液Aβ42下降，总tau及磷酸化tau蛋白水平上升；路易体痴呆患者脑脊液Aβ42降低，tau蛋白水平正常；VD患者脑脊液Aβ42正常，总tau及磷酸化tau蛋白水平升高，但低于AD；额颞叶痴呆中脑脊液Aβ42及tau蛋白水平则介于正常和AD之间，总tau/Aß1-42的比例低于AD。

此外，VD脑脊液乙酰胆碱降低而胆碱水平明显升高，AD患者两者均降低，有助于两者间早期识别。皮质下缺血性脑血管病患者血清胆红素降低和尿酸水平增高与认知损害有一定相关性，血清尿酸与认知损害之间的关系与白质疏松程度密切相关。脑脊液14-3-3蛋白阳性对克-雅病（CJD）诊断具有一定帮助。检测神经特异性烯醇化酶和总tau蛋白水平是判定神经元丢失的标志物，有助于判定疾病的进展速度。

血清和脑脊液抗体的检测对于自身免疫性和副肿瘤相关脑病引起的痴呆综合征的诊断也具有重要意义。常见的自身免疫性脑病相关的抗体是神经元抗-Hu抗体（与小细胞肺癌相关）、抗Ma2抗体（与睾丸母细胞瘤相关）、抗CV2/CRMP5抗体（与小细胞肺癌、胸腺瘤等相关）等。抗甲状腺微粒体抗体有助于诊断桥本脑病引起的痴呆；血清和脑脊液HIV、快速血浆反应素实验（rapid plasma reagin，RPR）或梅毒螺旋体颗粒凝集实验（treponema pallidum particle agglutination，TPPA）、单纯疱疹病毒的检测则有助于特殊感染性疾病引起的痴呆的诊断。这些检测可以帮助快速确定一些可治的或可逆性的痴呆，以及确定患者罹患肿瘤、自身免疫性或代谢性疾病的可能性。

随着分子遗传学技术的发展，痴呆相关的基因逐渐被发现。 Synuclein基因、 tau基因、 Parkin基因等突变与路易体痴呆、帕金森病痴呆相关，而与额颞叶痴呆发病相关的基因包括： MAPT、 PGRN、 C9ORF72、 VCP、 CHMP2B、 TDP-43、 FUS；与脑血管病变相关的基因，如 Notch-3基因的框移突变导致CADASIL综合征， ApoE2和 ApoE2等位基因增加脑出血的风险， ApoE4等位基因也是脑淀粉样血管病变的相关基因。从基因方面去寻找非AD型痴呆的生物学标志物可能是新的选择。

对于痴呆患者的初始评价可以选择非增强CT或磁共振成像（MRI）等神经影像学检查。通过MRI检测脑组织的形态学变化及功能的改变有助于痴呆的早期临床诊断及鉴别。MRI在AD、额颞叶痴呆及路易体痴呆三者中的诊断灵敏度分别达到90.7%、84.4%和78.6%，特异性达84%、93.8%、98.8%。帕金森病伴MCI患者MRI显示双侧额叶中下回、岛叶、左侧中央前回的体积缺失程度与认知障碍密切相关。MRI弥散张量成像（DTI）能早期发现额颞叶痴呆患者脑白质损害主要发生在额叶和前颞叶，而AD则在颞顶叶。VD影像学改变包括脑血管病变及相关的脑萎缩，依据VD的NINDS-AIREN诊断标准，通过影像学特点诊断VD的可靠性为40%～60%。静息态功能MRI可见非痴呆型血管性认知障碍的前扣带回功能异常连接，对非痴呆型血管性认知障碍进展有一定的预测价值。

SPECT和PET成像技术能直接反映脑组织葡萄糖代谢的分布特征。SPECT显示不同脑区代谢特点可以早期鉴别AD、帕金森病痴呆及额颞叶痴呆，结合多巴胺转运体的显像对路易体痴呆早期诊断更具灵敏度及特异性。 ¹⁸F-FDG-PET在早期识别痴呆方面比SPECT更灵敏，额颞叶痴呆病程早期代谢障碍首先累及额叶，随病情发展相继累及顶叶、前颞叶，但仍以额叶最严重，尤其是左侧额叶，对特殊类型的额颞叶变性（FTLD），如右侧颞叶变异型（right temporal atrophy variant，RTLV）语义性痴呆， ¹⁸F-FDG-PET也可以很好地显示右侧颞叶代谢减低；帕金森病痴呆及VD则显示广泛或多部位脑区代谢下降，这些特征不同于AD患者主要为颞顶叶代谢下降，而运动感觉及视觉脑区相对保留。 ¹¹CPIB-PET研究显示，AD患者额叶、顶叶、颞叶、部分枕叶和纹状体PIB摄取明显增加，与脑内已知可能含Aβ沉积的区域一致。 ¹⁸F-FDDNP能与Aβ和神经纤维缠结相结合，可作为诊断AD的另一种特异性新型分子探针。

脑电图在筛查可疑痴呆患者中有一定的价值。认知功能障碍和癫痫患者必须做脑电图。在鉴别谵妄和老年痴呆症或者评估意识水平波动患者中，脑电图测试有一定的价值。脑电图有助于区分老年痴呆症和抑郁症。如果患者有抑郁症，脑电图通常是正常的，而脑电模式缓慢则要进一步明确是否患有老年痴呆症。认知功能在3个月或者更短时间内迅速恶化的患者，其脑电图结果和神经系统体征可以提示克-雅病，常见的脑电图特征性是每秒1～2次的周期性尖波或棘波。

临床医师对痴呆病因的积极寻找和快速确立，有助于尽早地识别出哪些是可逆的和可以治疗的痴呆，以及这些痴呆中的哪些综合征或伴随的神经精神症状是可以干预控制的。认知功能障碍继发于某种全身性疾病的诊断较简单，如患者无神经系统损害症状、体征，仅有认知障碍，或患者合并神经系统损害症状无特异性，诊断较困难。但不论哪种类型的痴呆，重要的是有一条清晰的痴呆诊断的思路。

首先，根据痴呆的定义和诊断标准明确是否为痴呆。对于既往智能正常，之后出现获得性认知能力下降（记忆力障碍，并有失语、失用、失认和抽象思维或判断力中至少一项障碍），妨碍患者社会活动或日常生活的，可拟诊痴呆（建议认知功能损害需由神经心理评估客观证实）。最后还应排除意识障碍、谵妄、假性痴呆（抑郁等导致）以及短暂意识混乱和智能下降（药物、毒物等导致）等后方可确立诊断。

其次，确定痴呆类型（病因诊断）。诊断为痴呆后，要结合患者认知障碍起病形式、各认知域和精神行为损害的先后顺序、病程发展特点以及既往病史和体格检查提供的线索，对痴呆的病因作出初步判断，然后选择合适的辅助检查（血清学、神经生物化学、异常基因的分析及神经影像学检测）最终确定痴呆综合征的病因。痴呆的病因学诊断可分为以下几步（图13-1）：①皮质性特征还是皮质下特征；②有无多发性缺血发作特征；③有无运动障碍；④有无明显的情感障碍；⑤有无脑积水（图13-1）。

根据上述痴呆诊断步骤可确定大多数痴呆患者的病因。综合分析评估患者的非痴呆症候群特点对帮助某些特殊类型痴呆的诊断也是必要的。各型痴呆应根据相应国际通用诊断标准进行诊断。

最后，依据临床表现、日常能力受损情况、认知功能评估等确定痴呆的严重程度。常用临床痴呆评定量表（clinical dementia，CDR）或总体衰退量表（global deterioration scale，GDS）作出严重程度的诊断。

目前痴呆的治疗仍然是全球最富有挑战性的难题，尤其对于变性病性痴呆，其病因及发病机制复杂且尚未完全明确，目前尚无根治方法，需要进行综合性的管理。对于某些非变性型快速进展痴呆，需要明确病因后采取针对性的治疗手段。

痴呆临床医师需要树立痴呆多靶点全方位管理理念，包括：认知症状的治疗、精神症状的处理、危险因素的控制和其他辅助手段。药物治疗以最大限度地延缓痴呆进程为原则、以改善患者和照料者的生活质量为目标。多靶点全面治疗通过以下具体方法实现：

胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶活性，增加突触间隙ACh含量、改善神经递质传递来提高认知功能。常用的包括多奈哌齐（donepezil）、重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能，rivastigmine）、加兰他敏（galanthamine）。美金刚是具有非选择性、非竞争性、电压依赖性、中亲和力的N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，为FDA批准的一个用于治疗中重度痴呆的治疗药物。美金刚治疗中重度AD可以改善认知功能、日常生活能力、整体全面能力，对中重度患者的妄想、激越等精神行为症状也有一定的治疗作用。

痴呆症的行为症状很普遍，包括睡眠障碍、情绪激动、抑郁、幻觉和妄想。在精神药物治疗前应记录这种具体的行为，并寻找其原因或促发因素。引起行为异常的原因有疼痛、抑郁、药物副作用、感染、物理限制以及住院治疗等。对具有精神行为症状的患者，如抑郁、淡漠、焦虑、烦躁、退缩等应用SSRIs类药物，对在应用一线治疗及SSRIs药物的基础上仍出现精神症状（幻觉、妄想、激越和攻击行为）的患者，可短期、小剂量应用抗非典型精神病药，如奥氮平、利培酮，效果差者可试用卡马西平或丙戊酸钠，对在此基础上仍有睡眠障碍者可应用非苯二氮 类药物或短期应用苯二氮 类药物。

预防和治疗脑血管病及其危险因素是血管性认知功能损害最根本的方法，包括防治高血压或低血压，控制血脂、血糖、抗血小板聚集、抗脑缺血等。

对于轻度到中度痴呆患者可以考虑给予认知刺激或康复训练。职业治疗可以改善患者的日常活动功能并减少对非正式看护的依赖。改善患者的社会生活环境，鼓励参与各种社会日常活动，增加家庭教育项目，让患者维持一定的社会活动和生活能力，加强家庭和社会对患者的照顾、帮助和训练。教育看护者掌握护理及康复原则和方法，帮助患者家属合理指导患者生活，提高患者的生存质量，减轻社会及家庭负担。

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