CSCO青委会肠癌组成员对所有入选文章进行整理分类，将2017年中国肠癌的研究分为6大类，分别是筛查、新辅助治疗、外科治疗、晚期治疗、疗效预测和预后、基础研究。下面将从以上6个方面，逐一详细介绍我国2017年肠癌研究的主要进展。

高危人群的筛查是结直肠癌预防的关键环节，常用的筛查方法包括粪便检查与内镜筛查。

由于与内镜检查相比具有无创性与便捷性，粪便的检查在结直肠癌的筛查中占据主要的地位。近些年，肠道微生物环境与结肠癌的发生发展及免疫治疗相关性越来越受到重视，香港中文大学Yu J团队开展了首项在不同队列人群中结肠癌粪便标本的微生物环境基因组学（宏基因组）研究，除了已被确认相关性的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与口炎消化链球菌（Peptostreptococcus stomatis）之外，再次证实包括微小微单胞菌（Parvimonas micra）、Solobacterium moorei等20个基因标志与中国患者结肠癌发生具有相关性，并在丹麦人群中进行了4个标志的确认；由于这些基因在早期结肠癌中富集，因此利用粪便中基因检测早期诊断结肠癌具有良好的前景 ^［1］。5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine 5mC）与5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine）因其与人类基因表达密切相关性、高度化学稳定性，可作为肿瘤诊断的理想标记。复旦大学生物医学研究所Liu J团队报告了260例以消化道肿瘤为主的实体瘤患者与90例健康人群的正常对照组织中，cfDNA与基因组DNA的5hmC全基因组测序，证实特殊肿瘤亚组cfDNA中存在肿瘤相关的5hmC，与传统的肿瘤标志及肿瘤组织的5hmC相比，以5hmC为基础的cfDNA标记可更好地预测结直肠癌与胃癌的发生 ^［2］。

尽管存在侵入性检查的不足，但结肠镜依旧是筛查与诊断结直肠癌最为直接与有效的方式，而息肉的检出与处理对于结直肠癌的预防及早期干预至关重要，如何提高息肉的检出率一直是结直肠癌预防的主要课题之一，西京医院Fan D团队开展了多中心前瞻性研究评估水交换（water exchange）结肠镜技术对比传统的注气法（air insufflation）在息肉检出率方面的差异，结果显示水交换技术对比传统注气法显著提高了息肉检出率 ^［3］。来自军事医学科学院的Nong B团队开展了多中心随机对照研究，评估了联动成像技术对比传统内镜在结直肠息肉检查效果的差异，显示联动成像技术对比传统结肠镜，息肉检出率增加了24%，提示联动成像技术可有效改善肠道息肉检出率 ^［4］。

在直肠癌新辅助治疗领域，随着新辅助治疗的理念逐步深入，如何预测化放疗后的病理完全缓解成为研究热点。北京大学肿瘤医院的一项研究发表于 Clinical Cancer Research，以影像组学判别局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗的病理完全缓解（pCR）。共纳入222例患者，所有患者在放化疗前后进行T2加权和弥散加权磁共振成像并提取2252个影像特征进行影像组学模型构建。结果显示影像组学模型具有良好的判别能力，并且在验证集队列中获得了高达0.9756（95%CI 0.9185～0.9711）的ROC曲线下面积，说明模型校准良好。由此推断，作为一种无创预测病理完全缓解（pCR）的模型，影像组学在化放疗后非手术治疗策略中或将扮演重要角色 ^［5］。

另一项由医科院肿瘤医院李宁等完成的以直肠腔内超声（ERUS）来预测直肠癌术前放化疗的疗效。纳入41例临床Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者。在化放疗前、化放疗中和化放疗后6～8周后分别进行ERUS检测，测量原发肿瘤最大直径。结果显示，放疗后与放疗前的肿瘤最大径比值能预测肿瘤完全缓解pCR和肿瘤退缩分级 ^［6］。

而在新辅助治疗策略的选择上，国内学者也有数项研究报道。一项来自重庆大坪医院的研究报道了32例T1N0、拒绝行手术或存在手术禁忌的低位直肠癌患者接受锎-252（Cf-252）腔内近距离放射治疗（ICBT）的4年结果。总剂量为55～62Gy-eq/4f（13～16Gy-eq/f/wk）。所有患者均完成放疗并获得病灶完全消退，急性直肠毒性轻微。4年局部控制率，总生存率，无病生存率和晚期并发症（>=G2）率分别为96.9%，90.6%，87.5%和15.6%。没有发生严重的晚期并发症（>=G3）。该方法为低位T1N0直肠癌患者提供了括约肌保留的一种治疗策略 ^［7］。

而北京大学肿瘤医院进行了一项2周放疗的新辅助放疗研究，共377例局部晚期（T3/T4或淋巴结阳性）直肠腺癌接受术前2周的放疗（30 Gy/10Fx），5年局部复发、远处转移、DFS和OS率分别为5.4%、29.0%、64.5%和75.6%。17例（4.5%）达到病理完全缓解率。研究者认为，下一步如何将同步化疗引入该模式值得探讨 ^［8］。

对于中高位直肠癌放疗能否获益也成为讨论的热点。福建省肿瘤医院将2008-2014年间471名单纯手术或新辅助放化疗（28次50.4 Gy）联合FOLFOX/XELOX的中高位直肠癌用倾向评分进行1∶1匹配分析，共纳入220名患者。5年总生存率、局部复发率、及远处转移率均相似。Cox回归分析显示，环切缘（CRM）受累（OR=5.205， P=0.005）是局部复发的唯一危险因素。结论认为，除了CRM阳性的患者，其他中高位直肠癌可能并不是必需行新辅助化放疗 ^［9］。

新辅助治疗在局部晚期直肠癌的治疗中具有重要意义，但却不利于术后直肠功能的恢复，了解这些功能受损的信息有助于医生做出个体化治疗的决策。来自中山大学附属第六医院的一项研究评价了新辅助治疗及根治术后的直肠功能，并探讨了严重功能紊乱的预测因素。这项研究包括一部分横断面研究及一部分盆腔解剖特征的回顾性分析。入组的患者是2012至2014年在该院行新辅助放化疗或新辅助化疗的直肠癌患者，均完成了低位前切除根治术。使用直肠癌低位前切除综合征评分表评估直肠功能，用术前MRI评估新辅助治疗后的直肠壁厚度，闭孔内肌和肛提肌。结果共有151例患者入选，最终142例（94.0%）参加了该研究，中位入组时间为术后19个月。评估了101例患者（71.1%）的直肠功能，其中44.4%（63/142）出现了严重的功能紊乱。排便功能失调主要包括排便急迫和排空障碍。回顾性分析发现，术前长程放疗（ P<0.001）和低位直肠癌（ P=0.002）是严重直肠功能紊乱的独立预后因素。低位直肠癌经放疗（OR=14.06， P<0.001）、直肠壁增厚（OR=11.09， P<0.001）能够显著增加出现严重功能紊乱的风险。该研究的结论认为直肠癌患者行低位前切术后，直肠功能受损情况较为常见，严重的肠功能紊乱主要与术前长程放疗，肿瘤位于直肠下1/3有关；放疗后出现的直肠壁增厚是强烈的预测指标。关于术前治疗对直肠症状的损害，医生要与患者进行充分的沟通和知情，也是医生治疗决策的重要参考 ^［10］。

有研究已经证实，腹部手术后早期肠内营养（EON）的治疗模式，可以加速胃肠功能的恢复，缩短住院时间和降低死亡率。但是，术后第一周肠内营养经常无法实施。来自昆明医科大学附属二院的一项研究探讨了早期肠内营养的模式以及耐受性。研究方法是将腹部手术的患者随机分成多模式EON组和传统治疗组，主要研究终点为首次排便时间，次要研究终点为将未感染患者率作为效力指数的治疗感染性并发症患者的成本效益比。结果共有107例患者加入该研究，两组的基线特征相似，在意向性分析中，多模式EON组患者术后第一周肠内营养治疗成功率显著高于传统治疗组（83.0% vs. 57.4%， P=0.004）。而首次排便时间，排气时间，肠鸣音恢复时间和术后肠梗阻时间，在多模式EON组都有缩短（ P<0.05），住院时间也明显少于传统治疗组（8d vs. 10d， P<0.001）。在总治疗费用方面，多模式EON组要显著少于传统治疗组（ P<0.001），多模式EON组和传统治疗组的效力指数相似，分别是84.9%和79.9%（ P=0.475），但成本效益比两组分别是537.6美元（506.1，589.3）和637.8美元（593.9，710.3）（ P<0.001）。该研究发现腹部术后第一周给予肠内营养的治疗模式有效且易于耐受，能够减少住院时间并改善成本效益 ^［11］。

肛提肌外腹会阴联合切除（ELAPR）挑战了传统的腹会阴联合切除（APR）的手术模式，然而其安全及有效性仍存在争议。来自上海交通大学瑞金医院的一项研究探讨了自创的腹腔镜下个体化经腹肛提肌横断法（LAPR-TILT）与传统的腹腔镜下APR手术（CLAPR）的差异。符合入选条件的患者被随机分为CLAPR组和LAPR-TILT组，本文评价了185例患者的术中情况、并发症、病理特征和泌尿生殖功能。结果CLAPR组患者为93例和LAPR-TILT组为92例，由于更快速的会阴切除，LAPR-TILT组手术时间明显短于CLAPR组［137（101～175）min vs. 146（102～187）min， P=0.03］；与CLAPR组相比，LAPR-TILT组肠穿孔的发生率明显减少（1.1% vs. 8.6%， P=0.04），环周切缘阳性率明显降低（1.1% vs. 10.8%， P=0.01），术后损伤并发症明显减少（5.4% vs. 16.2%， P=0.02）。中位随访19个月，CLAPR组有3例复发（3.2%），而LAPR-TILT组没有出现复发。LAPR-TILT组泌尿或生殖功能损伤的发生率也明显减少（LAPR-TILT vs. CLAPR，10.9% vs. 24.7%及17.4% vs. 38.7%）。作者认为，与CLAPR手术相比，LAPR-TILT手术法不仅改善了环周切缘阳性率并降低了局部复发，也能减少泌尿生殖功能紊乱的发生，具有重要的临床价值 ^［12］。

晚期结直肠癌临床部分，最重磅的研究是验证曲氟胸苷（TAS102）作为晚期结直肠癌三线治疗有效性的亚洲多中心Ⅲ期临床研究（TERRA研究），文章于2017年末JCO（IF 24.008）在线发表。此外，在过继性免疫细胞（嵌合抗原受体修饰T细胞，CAR-T）治疗和新型靶向药物开发等方面也有一些引人关注的亮点。

曲氟胸苷（TAS102）是由三氟胸苷和tipiracil构成新型复合型口服化疗药物，2015年发表的欧美RECOURSE研究证明了对于既往所有标准治疗（至少两线化疗和靶向药物）均失败的转移性结直肠癌患者，TAS102较安慰剂可明显延长患者总生存期（7.1 vs. 5.3m），并因此获得欧美国家的上市批准。为进一步验证TAS102在东亚患者中的有效性和安全性，由上海同济大学附属东方医院李进教授牵头、国内徐瑞华、沈琳、徐建明、潘宏铭等教授与韩国、泰国研究者一起共同开展了TERRA研究。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，其纳入标准与RECOURSE研究稍有不同，仅要求入组患者既往对所有标准化疗（氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康）均失败或不耐受，无论是否接受过靶向治疗。主要研究终点为OS。从2013年12月至2015年6月共纳入406例患者，按2∶1随机，271例接受TAS 102治疗（35mg/㎡bid，d1-5，d8-12，28天一周期），135例接受安慰剂。治疗组和安慰剂组患者KRAS突变率均为63%，既往接受靶向治疗的比例分别为45%和51%。有效性方面，治疗组与安慰剂组相比，死亡风险明显下降（HR 0.79，95%CI 0.62～0.99， P=0.035），中位OS分别为7.8个月（95%CI 7.1～8.8）和7.1个月（95%CI 5.9～8.2），中位PFS分别为2个月和1.8个月（HR 0.43， P<0.001），疾病控制率（DCR）分别为44.1%和14.6%（ P<0.001）。亚组分析除年龄外TAS102的获益不受RAS状态等因素影响。安全性方面，治疗和安慰剂两组不良反应（AEs）导致停药发生率分别为10%和9.6%，治疗相关性严重AEs（≥3级）发生率两组无统计学差异，分别为23.2%和23.7%，药物相关性严重AEs在两组发生率分别是45.8%和10.4%，最常见为粒缺、白细胞减少和贫血。无治疗相关死亡事件发生。TERRA研究表明，对于既往标准治疗失败或不耐受的亚洲mCRC患者来说，无论是否接受过靶向治疗，TAS-102均能延长总生存期，安全性与既往报道类似。基于本验证研究的阳性结果，TAS-102即将在中国上市，成为中国转移性结直肠癌标准三线治疗的选择之一 ^［13］。

CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中的巨大成功，也推动了其在实体瘤的研究热浪，第二代CAR-T（如含共刺激因子CD28）技术的成熟，大大增强了CAR-T细胞的增殖和杀伤能力，肿瘤抗原的特异性可以提高CAR-T细胞的有效性和减少脱靶效应的风险。CEA作为消化道肿瘤常用的肿瘤标志物，也广泛表达于结直肠癌肿瘤组织中，因此成为结直肠癌CAR-T细胞治疗的常用靶点抗原，既往CEA-CAR-T细胞研究多采用局部灌注（如肝动脉灌注）途径并证明了安全性，在此基础上，第三军医大学西南医院钱程教授团队开展了一项经静脉输注CEA-CAR-T细胞治疗CEA表达阳性转移性结直肠癌的Ⅰ期剂量爬坡临床研究（NCT02349724），拟评估5个剂量级（DL）CEA-CAR-T细胞治疗（1×10 ⁵，5×10 ⁵，1×10 ⁶，1×10 ⁷，1×10 ⁸/CAR+/kg cells，）的安全性和有效性，结果发表于 Molecular Therapy（IF 6.688）。

该研究共纳入了10名至少经过一线系统治疗失败且具有至少一个可测量病灶的转移性结直肠癌患者，采用3+3的剂量爬坡方案，部分患者接受了两个剂量级CAR-T治疗。作者团队前期已有完备构建CAR-T的分子平台，并成功制备嵌合CD28、靶向CEA的CAR-T细胞。所有入组患者细胞治疗前接受大剂量CTX/fludarabine的淋巴细胞清除化疗，然后分别接受不同剂量CEA-CAR-T细胞（流式细胞术检测）治疗共3天（按总细胞量的10%，30%，60%递增剂量输注），余4周内观察不良反应，第四周行CEA、影像学评估疗效。结果显示，安全性方面，无患者发生CAR-T相关性严重不良反应；各剂量组患者基本都在治疗后1周内出现血CRP和IL-6单峰值，高剂量组（DL5）患者出现反复高热，NSAID药物可处理，此外未观察到严重细胞因子释放综合征（CRS）；没有观察到严重脱靶效应，即使在高剂量组，也无肠炎发生，1例发生肠穿孔，在穿孔部位组织内未检测出CD3+细胞，考虑为肿瘤导致。疗效方面，9名基线CEA异常患者中有8名的血CEA在治疗后出现下降；客观有效率采用irRECIST标准，7/10获得SD，2例SD持续超过30周，DL4组1例MRI显示肿瘤缩小。此外该研究还发现高剂量组（1×10 ⁶～1×10 ⁸）患者外周血和肿瘤组织内可检测到CAR-T细胞，但仅短暂存在于输注后数天内，且CAR-T细胞DNA拷贝数也较低。综上该研究证明了静脉输注CEA-CAR-T细胞治疗，即使在高剂量组也有很好的临床耐受性和安全性，在有限的病例样本中初步显示了短期有效性。在目前国内外药监部门对细胞免疫治疗严控监管的现状下，采用新药研究方法评估CAR-T细胞治疗将成为常态，期待后续有更大样本量的临床研究进一步探索CAR-T在实体瘤的长期疗效和安全性，以及疗效预测标志物 ^［14］。

新型抗肿瘤血管生成靶向药物在本年度独领风骚，包括中国原研药物-呋喹替尼（fruquintinib）和已在欧美上市的雷姆单抗（Ramucirumab）。

呋喹替尼是和记黄埔研发的新型抗VEGFR-1，2，3的酪氨酸激酶抑制剂，在纳入多种实体瘤的Ⅰ期研究中显示了安全性和潜在抗肿瘤活性。上海同济大学附属东方医院的李进教授和中山肿瘤防治中心的徐瑞华教授牵头了一项呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的Ⅰb单臂/Ⅱ期随机、安慰剂对照临床研究，结果发表于 Journal of Hematology & Oncology（IF 6.35）。两个研究给药方案均为fruquintinib 5mg/天服3周休1周，每4周为1疗程。Ⅰb期研究（试验注册号NCT01975077）于2012年12月至2014年1月共纳入24例患者，66.7%患者至少接受了4周期治疗，47%患者需要减停药物，中位PFS 5.80个月，OS 8.88个月。在Ⅰb期研究显示了初步有效性和安全性的基础上，Ⅱ期拟观察呋喹替尼对比安慰剂三线治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性（试验注册号NCT02196688），按2∶1随机分配，最终共纳入71例患者（呋喹替尼组47例，安慰剂24例），主要研究终点为PFS。结果显示呋喹替尼组ORR为2.1%，较安慰剂组明显延长了PFS（4.73月vs. 0.99月， P<0.001）和DCR（68.1% vs. 20.8%， P<0.001），但两组OS没有统计学差异（7.72 vs. 5.52月， P=0.29）。Ⅰb和Ⅱ期研究有相似的不良反应谱，最常见的严重不良反应（>5%）为高血压和手足综合征。呋喹替尼Ⅲ期验证性随机对照研究（FRESCO）的结果已在2017年ASCO会议上进行了口头报告，期待其全文的正式发表，未来呋喹替尼必将成为晚期肠癌三线治疗新选择之一 ^［15］。

雷姆单抗是利来公司研发的特异拮抗VEGFR-2的单克隆抗体，美国FDA已批准用于晚期胃癌的二、三线治疗和晚期结直肠癌的二线治疗。然而，此药在中国患者中的耐受性、安全性和药代动力学特点尚不清楚。同样由李进教授牵头，在经常规或标准治疗均失败的中国晚期实体瘤患者中开展了一项雷姆单抗Ⅰ期剂量爬坡试验，结果发表于 Oncologists（IF 4.962）。该研究按照3+3剂量爬坡设计，在3个剂量组（6，8，10mg/kg/2w）分别纳入6，10，12例患者，包括肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈肿瘤及其他，8mg和10mg剂量组各有1例发生剂量限制性毒性（蛋白尿和ALT升高），MTD（最大耐受剂量）未达到。所有患者均发生治疗相关性不良事件，53.6%患者发生3级及以上毒性反应，最常见的是高血压、乏力、蛋白尿和肝酶异常。28例患者中无CR/PR，64.3%达SD，SD持续时间为5.5m，中位TTP为3.38月。中国患者的终末清除半衰期为6～10天，总体清除率和稳态体积分布与既往欧美人群相似。作者认为雷姆单抗在中国患者中的安全性、药代动力学学与既往研究基本一致，支持其在中国患者中进一步开展研究 ^［16］。

靶向药物的出现显著改善了晚期结直肠癌患者的生存，特别是RAS野生型的左半结直肠癌，如果使用西妥昔单抗最长生存期可以达到30个月以上。但是，西妥昔单抗在使用过程中可以发生获得性耐药，这一点限制了它的临床使用。目前认为KRAS突变是西妥昔单抗获得性耐药的主要驱动因素。但是，在大多数对西妥昔单抗有反应的患者中，即使没有检测到RAS突变，也会出现西妥昔单抗的获得性耐药。而EGFR信号传导途径下游其他基因在获得性耐药中的潜在作用仍不清楚。北京军事医学科学院附属医院肿瘤中心徐建明教授主导的研究团队设计了一种创新性的策略，通过对西妥昔单抗获得性耐药的转移性结直肠癌患者治疗前和治疗期间血浆样本循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）进行测序，筛选出治疗开始时处于极低的等位基因分数但在治疗期间突变频率增加的且与西妥昔单抗耐药相关的低频候选突变，并在细胞层面验证突变基因所导致的功能性改变。研究结果发现PIK3CA外显子19的五种新突变（p.K944N，p.F930S，p.V955G，p.V955I，p.K966E）会导致西妥昔单抗的获得性耐药，且体外细胞功能实验表明：使用西妥昔单抗时PIK3CA突变会促进细胞的活力。此外，对纳入的59名获得性耐药患者的进一步分析发现，血浆ctDNA中检测到PIK3CA或RAS突变的患者PFS明显低于无突变患者。因此，PIK3CA和RAS突变可能可以用于预测患者预后以及对于西妥昔单抗的获得性耐药性，而PIK3CA抑制剂与抗EGFR抗体联合治疗可能会使转移性结直肠癌患者获益 ^［17］。

在转移性结直肠癌的治疗中，评估患者早期药物疗效是非常重要的。目前，评估药物疗效最普遍的方法是根据影像学标准测量肿瘤直径的连续性变化，如RECIST标准，但是这种方法要求患者至少完成几个周期的化疗。香港中文大学Ma等利用循环肿瘤细胞计数（circulating tumor cells，CTCs）及PET/CT评估接受一线化疗方案的转移性结直肠癌患者的早期药物疗效。符合入组条件的患者在化疗开始前和开始化疗后4-6周行PET/CT和CTC检查，然后在化疗后10～12周进行CT扫描，并利用RECIST进行药物反应的评估。（早期应答需同时符合PET/CT靶病灶的最大标准摄取值下降30%和CTC<3细胞/7.5ml血液。）对入组的84名结直肠癌患者的随访结果表明，根据PET/CT和CTC分析评估结直肠癌患者对于药物早期应答与否与无进展生存期（progression-free survival，PFS）独立相关（HR=0.452，95% CI 0.267～0.765）。早期应答患者的中位PFS为7.41个月（95% CI 6.05～9.11），而无早期应答的患者为5.37个月（95% CI 4.68～6.24）。10周后的RECIST评估与总生存期（overall survival，OS）相关（HR=0.484，95% CI 0.275～0.852）。因此，PET/CT和CTC分析被认为可以作为评估早期药物疗效的工具，用来评估移性结直肠癌的一线化疗患者早期药物疗效及预后 ^［18］。

MicroRNAs（miRNA）是小的单链非编码RNAs（通常大小为19-22个核苷酸），可以调节多种生物学功能，在大多数癌症中异常表达。大量已发表的研究表明miRNA在包括结直肠癌在内的各种癌症的发展中起关键作用。特定的miRNA与结直肠癌的发病机制相关，可以作为结直肠癌患者诊断、预后和转移预测的生物标志物。上海同济大学第十人民医院临床实验室及病理科通过对于miR-7的研究发现一个新的环状RNA——ciRS-7-A，可用于预测结直肠癌的预后以及作为结直肠癌治疗的潜在靶点。在结直肠癌中，miR-7作为一个肿瘤抑制因子可以调节结直肠癌的几个重要驱动因子的表达，它表达水平下降会导致患者预后不良。ciRS-7是miR-7的竞争性内源性RNA（competing endogenous RNAs，ceRNA），并可以通过影响miR-7的活性而与结直肠癌的发生发展相关。研究者检测了153例原发性结直肠癌组织与44例匹配的正常黏膜组织中ciRS-7的表达水平并进行了进一步分析，结果显示：ciRS-7在结直肠癌组织中的表达水平显著高于正常粘膜组织（ P=0.0018），且其过度表达与患者预后不良有关。随后细胞水平的研究发现，ciRS-7在HCT116和HT29细胞中的过度表达会引起miR-7的表达障碍并导致更具侵袭性的肿瘤基因表型，且ciRS-7的过度表达会抑制miR-7的表达并随后激活癌基因EGFR和RAF1。因此，环状RNA ciRS-7可作为评估结直肠癌患者预后的生物标志物，且有可能作为降低结直肠癌患者EGFR-RAF1活性的治疗靶点 ^［19］。

近年来，免疫检查点抑制剂在高微卫星不稳定型（MSI-H）转移性结直肠癌患者中显示出卓越的疗效，为结直肠癌患者带来了新的希望。PD-L1和PD-L2是免疫检查点PD-1的两个主要配体，现有研究表明PD-L1和PD-L2可以用于预测结直肠癌患者的预后。PD-L1只在12%结直肠癌患者中表达，而上海交通大学仁济医院的研究证明PD-L2大约在40%结直肠癌患者中表达，且PD-L2的表达与结直肠癌患者预后不良独立相关。该研究通过检测124名结直肠癌患者PD-L2的表达，并利用他们10年的生存数据，发现肿瘤细胞PD-L2过表达与较差的总生存期（overall survival，OS）存在显著的相关性（46.3 vs. 69.1个月， P=0.0004）。多因素分析中，该相关性仍存在（HR 2.778，95%CI 1.668～4.627， P<0.0001）。利用结直肠癌患者资料数据库验证，也获得类似的结果。蛋白免疫印迹法显示了IFNγ能诱导结直肠癌肿瘤细胞表达PD-L2，并且两种基因的mRNA水平在结直肠癌组织样本中有显著的相关性。使用衣霉素抑制糖基化反应引起PD-L2分子质量的变化，并使PD-L2蛋白表达显著减少。因此，在IFN-γ和糖基化反应的调控下，结直肠癌肿瘤细胞PD-L2的过度表达与结肠直肠癌患者预后不良相关 ^［20］。

Ⅰ期和Ⅱ期结直肠癌患者的标准治疗方案是根治性手术治疗，但是对于Ⅱ期患者，12%～20%的患者在根治性手术后5年内会出现复发。目前，辅助化疗推荐用于存在高复发风险（如低组织学分化、血管或者淋巴侵犯、神经束侵犯、术中清扫的淋巴结数目<12、术前肠梗阻等）的Ⅱ期结直肠癌患者；新辅助化疗推荐用于肿瘤侵犯深度>5mm的ⅡB和ⅡC期结直肠癌患者。但是ⅡA期结直肠癌患者是否应该接受辅助或者新辅助化疗仍不清楚。中山大学附属第六医院结直肠外科黄军等人通过研究18F-FDG-PET/CT肿瘤-肝吸收比（tumor-to-liver uptake ratio，TLR）在结直肠癌中的预后价值，发现TLR的升高预示接受根治性手术治疗的ⅡA期结直肠癌患者预后不良，可能可以作为一种潜在的放射学指标帮助临床医生判断ⅡA期结直肠癌患者的治疗方案。该研究纳入118名只接受根治性手术治疗并于术前接受 ¹⁸F-FDG-PET/CT扫描的ⅡA期结直肠癌患者，回顾性分析结果显示，利用TLR预测ⅡA期结直肠癌复发风险要优于最大标准化摄取值（the maximum standardized uptake value，SUVmax）。TLR的最佳临界值为6.2。单因素分析表明，TLR、肿瘤大小和淋巴血管/神经侵犯与患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）（ P=0.001， P=0.002， P=0.001）和总生存期（overall survival，OS）（ P=0.001， P=0.003， P<0.001）相关。ⅡA期结直肠癌患者中，低TLR（TLR<6.2）患者的一年、三年、五年无病生存率分别是98.4%，96.9%，96.9%，而TLR升高（TLR>6.2）的患者的则分别为77.8%，60.6%，60.6%；低TLR患者的1年、3年、5年总体生存率为100%，100%，98.3%，而TLR升高的患者的则为98.1%，83.3%，74.3%。COX回归分析表明TLR升高（TLR>6.2；HR 3.109～57.463， P<0.001）、肿瘤大小（>4.4 cm，HR 1.636～19.155， P=0.006）是DFS的独立危险因素。同时，TLR升高（TLR>6.2，HR 1.398～84.945， P=0.023）和淋巴脉管/神经侵犯（阳性，HR 1.278～12.777， P=0.017）是OS的独立危险因素 ^［21］。

越来越多研究认为肠道微生物群与结直肠癌发生发展相关，上海交通大学的房静远教授团队研究了肠道微生物对结直肠癌患者化疗耐药的影响发表在Cell上。研究发现在化疗后复发的结直肠癌患者组织中富含核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），并与患者临床病理特征相关，生物信息学和功能研究表明核梭杆菌促进结直肠癌对化疗的耐药。核梭杆菌含量高是结直肠癌预后不良的独立预测因子，可用于预测临床结果。其预测值与AJCC分期的预测值相当。该研究还进行了机制上的探索，发现核梭杆菌激活TLR4和MYD88先天免疫信号和特定的microRNAs，促进自噬途径和改变大肠癌细胞对化疗的敏感性。提示，未来在核梭杆菌含量高的结直肠癌患者可能可以考虑抗核梭杆菌治疗联合化疗的组合治疗 ^［22］。肠道微生物群改变不仅与结直肠癌耐药有关，而且与结直肠癌的发生相关。北京军区总医院的学者研究了来自CRC患者的粪便是否可以直接诱导小鼠的结直肠癌发生。发现常规小鼠接受CRC患者粪便灌胃后发生高级别不典型增生（ P<0.05）和肉眼可见的息肉（ P<0.01）比例明显高于健康成人粪便灌胃的小鼠。而无菌小鼠接受CRC患者粪便喂养后，结肠细胞增殖（Ki-67阳性）比例高于对照组（ P<0.05）。CRC患者粪便喂养的小鼠的粪便中含有不同的微生物组合，其微生物的丰富性较低、调节炎症的细胞因子的表达增加，Th1细胞（2.25%对0.44%）和Th17细胞（2.08%对0.31%）（均为 P<.05）比例较高。该研究进一步为肠道菌群改变与结直肠癌发生相关提供证据，同时提示肠癌患者菌群治疗的可能性，该研究发表在 Gastroenterology ^［23］。

抗表皮生长因子受体抗体西妥昔单抗是转移性结直肠癌重要的靶向药物，该受体下游RAS基因突变所致的原发和继发耐药是抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗有效的主要障碍。西京医院研究者参与研究发现，在已知的与西妥昔单抗耐药有关的基因缺失的情况下，长链非编码RNA MIR100HG和两种嵌入的miRNA（miR-100和miR-125b）过表达可以引起癌细胞产生针对西妥昔单抗的耐药性。而且在西妥昔单抗耐药的结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌细胞系以及在西妥昔单抗治疗进展的结直肠癌患者的肿瘤中也观察到MIR100HG，miR-100和miR-125b的过表达。miR-100和miR-125b协同抑制5个Wnt/β-catenin负调节因子，导致Wnt信号增加，而在西妥昔单抗耐药细胞中的Wnt通路抑制恢复了西妥昔单抗的反应性。这些发现阐明了西妥昔单抗耐药的临床合理的表观遗传原因，可能为临床进一步筛选西妥昔单抗治疗敏感患者以及减少西妥昔单抗耐药提供方向，文章发表在 Nature Medicine ^［24］。

在耐药机制的研究上，还有来自滨州医科大学医院主导的多药耐药的研究，该团队发现耐药性结肠癌细胞和肿瘤M2巨噬细胞都高度表达两种营养转运体，即：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）和甘露糖受体（MR）。通过靶向SPARC和MR，可以同时作用于癌细胞和M2巨噬细胞。因此研究者开发了一种甘露糖化白蛋白纳米颗粒包含不同药物成分，即双硫仑/铜复合物（DSF/Cu）和瑞格菲尼（Rego）。结果发现，DSF/Cu和（Rego）的联合治疗有效抑制了耐药性结肠肿瘤的生长，显著提高了携带肿瘤耐药性动物模型的治疗效果。其治疗机制涉及增强细胞凋亡，细胞内ROS的上调，抗血管生成和肿瘤相关巨噬细胞“再教育”。该策略的特征在于通过仿生协同输送一种新的药物组合双重靶向和同时作用于癌细胞和M2巨噬细胞。虽然目前尚未用于临床，但此研究提供了肿瘤耐药治疗的新的方向，一种纳米颗粒包含不同药物，作用于肿瘤细胞和周围微环境，有望可能推向临床应用 ^［25］。