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第五节 多基因遗传性疾病的遗传咨询
135.为什么会发生多基因遗传性疾病
答：多基因遗传（polygenic inheritance）是指人类的一些遗传性状或遗传性疾病的遗传基础不是一对等位基因，而是受若干对等位基因控制，每对等位基因彼此之间没有显性和隐性的区分，而是共显性。各等位基因对性状或遗传性疾病的作用是微小的，但是若干等位基因共同作用后，可形成一个明显的累加效应，产生表型。其所导致的疾病称为多基因遗传性疾病（polygenic disease），如糖尿病、精神分裂症、高血压、哮喘、多发性硬化症等。
136.什么是多基因遗传性疾病的特点
答：多基因遗传性疾病有以下特点：有家族聚集倾向，但无明显的遗传方式；发病风险与亲缘关系的远近有关，患者的一级亲属有相同发病率，二级亲属患病风险较一级亲属明显下降，但其后远亲患病风险下降较慢；近亲婚配，子女再发风险率增高；畸形越严重，亲属的再发风险越高；当一种多基因性状频率在不同性别有明显差异时，表明发病率高的性别其阈值低，发病率低的其阈值高；家庭中有一个以上的成员患病，再发风险增高。
137.为什么多基因遗传性状与单基因遗传性状不同
答：单基因遗传性状决定于一对等位基因，基因型和表型之间的关系比较明确，往往可以区分出具有某些性状（受累）或不具有某些性状（未受累）两种不同的类型，性状在群体中是不连续分布的，可以明显地分为2～3群，因此单基因遗传的性状为质量性状。而多基因遗传性状是由许多数目不详、作用微小的共显性的微效基因控制的，遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，不同个体间的差异只是量的变异，因此与单基因遗传性状不同，多基因遗传的性状为数量性状。
138.为什么说多基因遗传性疾病是一种复杂性疾病
答：多基因遗传性疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的孟德尔规律，大约仅1%～10%，表明这种疾病的发生取决于两个以上基因的累加作用，且各个基因对表型的效应大小不一，有在疾病发生中起主要作用的主效基因及在疾病发生中起微小作用的微效基因之分。多基因遗传性疾病除了受多基因遗传基础的控制外，还受环境因素的影响，这使得多基因遗传性疾病的发病更加复杂。因此，多基因遗传性疾病也称为复杂性疾病（complex disease）。在分析和研究复杂性疾病的病因、发病机制、再发风险估计时，不仅要分析遗传因素，同时也不能忽视环境因素的影响。
多基因遗传性疾病虽然在种类上远不及单基因疾病，但是由于其发生率大多较高（一般在0.1%～1%），因此危害也更加严重。常见的多基因遗传性疾病包括精神分裂症、老年性痴呆、糖尿病、唇腭裂、先天性髋关节脱位、先天性幽门狭窄、先天性畸形足、先天性巨结肠、脊柱裂、无脑儿、原发性高血压、冠心病、支气管哮喘、胃溃疡、强直性脊柱炎、尿道下裂等。
139.为什么多基因遗传性疾病的易患性呈正态分布
答：在多基因遗传性疾病发生中，若干作用微小，但有累积效应的致病基因构成了个体患某种遗传性疾病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）。而遗传因素和环境因素共同作用，决定一个个体患某种遗传性疾病的可能性称为易患性（liability）。多基因遗传性疾病与多基因遗传性状一样，取决于多对微效基因的组合，加上环境因素的影响，易患性在群体中的分布是连续的，不同个体间的差异只是量的变异，群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少，因此在群体中呈正态分布。
140.为什么多基因遗传性疾病存在发病阈值
答：若干作用微小但有累加效应的易感基因与环境因素共同作用决定了个体患多基因遗传性疾病的易患性，当一个个体的易患性达到一定限度时，这种个体就要患病，这种由易患性决定的多基因遗传性疾病发病的最低限度称为多基因遗传性疾病的发病阈值（threshold）。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。易患性在群体中呈正态分布，表现为大多数人有中等程度的易患性，少部分人通常有异常低的或非常高的易患性，易患性超过阈值个体通常会受累。虽然一个个体的易患性高低难以测量，只能依据其所出生子女患病情况作一粗略估计，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计，阈值与均数相距愈远，阈值就愈高，群体患病率就越低；相反，易患性的平均值和阈值越近，表明易患性高，阈值低，群体的发病率高。
141.为什么通常用遗传度来衡量多基因遗传性疾病遗传因素贡献的大小
答：在多基因遗传性疾病中，个体表型是基因型与环境共同作用的结果，因此易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，即使一个人有很高的遗传易患性，如果环境因素是有利的，这个个体可能也不会受累，反之亦然，因此通常用遗传度来衡量多基因遗传性疾病遗传因素贡献的大小。遗传度表示多基因累加的数量性状从亲代传递给子代的相对能力，是一种衡量多基因遗传性疾病中遗传因素贡献比例的表达方式。遗传度愈大，表明遗传因素在决定疾病易患性上的作用越重要；反之，遗传度小，表明环境因素对疾病的易患性起主要作用，遗传因素的作用不显著，可能不会出现明显的家族聚集现象。遗传度高的多基因遗传性疾病，遗传度在70%～80%，遗传度低的遗传性疾病，遗传度仅为30%～40%。
142.什么是遗传度的估算
答：遗传度是应用Falconer公式和Holzinger公式，从亲属中的发病率与一般群体的发病率或对照亲属的发病率的差异估算出来的。其中Falconer公式是根据先证者亲属的患病率与遗传度有关而建立的。亲属患病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属患病率和一般人群的患病率，算出遗传度；Holzinger公式是根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。
需要指出的是，遗传度估算值是由特定环境中特定人群的患病率估算得到的，不宜外推到其他人群和其他环境中；同时遗传度是群体统计量，不能等同到个体的确切遗传度。遗传度的估算仅仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病。
143.为什么在遗传度估算时不能只考虑一级亲属的遗传度
答：在Falconer公式估算遗传度时，如果只估算一级亲属的遗传度，可能会因为一级亲属常共同生活，暴露于相同的环境，从而使估算的遗传度产生偏倚。因为遗传度正是根据亲属间的相似程度来估算的，共同的环境暴露也可导致亲属间的相似程度增高。因此，有必要同时估算二级亲属和三级亲属的遗传度，然后计算遗传度的加权平均值和遗传度标准误的加权平均值。但是，对二级亲属和三级亲属的遗传度也要进行显著性检验，仅在其遗传度差异存在统计学意义时，才可求其加权平均值。
144.为什么疾病的遗传度是50%时不代表某个患者的发病一半由遗传因素决定
答：遗传度是一种衡量多基因遗传性疾病与遗传、环境之间的关系，指各个微效基因累加的遗传因素在疾病发生中贡献的比例，是根据多基因遗传性疾病的 “阈值模型”理论，从群体发病率和患者亲属发病率通过概率统计分析计算获得，是群体统计量，用到个体毫无意义。因此如果疾病的遗传度是50%，不能说某个患者的发病一半是遗传因素决定，一半是环境因素决定。而应该理解为在这些疾病的总变量中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。
145.为什么多基因遗传性疾病的临床表型有很大的异质性
答：由于多基因遗传性疾病是多对微效基因协同作用，并同时与环境因素共同作用导致的一类疾病。微效易感基因、致病位点、易感基因数量，以及受到环境因素的作用强度和个体反应性差异，均可能导致某种多基因遗传性疾病在不同个体的发病年龄、临床表现、病程进展及病情严重程度等的不同，并有可能存在性别差异。因此，多基因遗传性疾病的临床表型有很大的异质性。
146.为什么多基因遗传性疾病的再发风险不同于单基因遗传性疾病
答：多基因遗传性疾病的再发风险，主要根据多基因遗传性疾病群体发病率的高低、遗传率的大小和微效基因的累加效应进行估计，无法与单基因遗传性疾病一样算出相对精确的概率。在多基因遗传性疾病再发风险估计时应考虑以下因素：一般群体发病率、遗传率、与患者的亲属级别、亲属中的患患者数、疾病的严重程度等。如果疾病的群体患病率有性别差异，亲属再发风险还应考虑性别因素。
147.为什么需要疾病的群体患病率及遗传度来估计多基因遗传性疾病患者亲属的再发风险
答：多基因遗传性疾病可有明显的家族聚集现象，患者亲属患病率高于群体患病率，随着与患者亲属级别的变远，患病率递减，向群体患病率靠拢。多基因遗传性疾病的群体患病率通常在0.1%～1%，如果该疾病的遗传度在70%～80%之间，那么患者一级亲属的再发风险可利用Edward公式估算，患者一级亲属的发病风险（f）等于一般群体发病率（P）的平方根；当遗传度高于70%～80%时，患者一级亲属再发风险高于群体发病率的平方根；当遗传度低于70%～80%时，患者一级亲属再发风险低于群体发病率的平方根。例如，我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传度为76%，患者一级亲属的发病风险f大约为4%。如果遗传度为100%时，患者一级亲属的再发风险上升至9%；如果遗传度为50%时，患者一级亲属的发病风险下降到2%。但如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用，需要根据群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，估计出患者一级亲属的患病率。
148.为什么多基因遗传性疾病患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
答：一个家庭中患者数越多，意味着再发风险越高。例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%，若又生出一个这样的患儿，则表明夫妇二人都带有较多的易患等位基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，因而造成其一级亲属再发风险增高，再次生育的再发风险将增加2～3倍，即接近10%，这一点与单基因遗传性疾病不同。单基因遗传性疾病严格按照孟德尔遗传规律遗传，其后代患病率不会因为已生出几个患儿而改变原有显性遗传病50%或隐性遗传病25%概率的发病风险。
149.为什么多基因遗传性疾病患者亲属再发风险与患者疾病严重程度有关
答：多基因遗传性疾病发病的遗传基础是多个微效基因的共显性累加效应，病情严重证明患者的易患性远远超过发病阈值，反映了更大的易患性，在这些易患性中，有相当部分是因为带有更多的易患等位基因，并与亲属共享。因此与病情较轻者相比，患者父母带有较多的易患等位基因，所以再次生育时的患者同胞再发风险也相应地增高。例如只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%，若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%，而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%；在先天性巨结肠中，其中较长段结肠受累个体的同胞患病风险大于那些只有一小段结肠受累个体同胞的患病风险。这一点也不同于单基因遗传性疾病，后者不论病情的轻重如何，一般不会影响再发风险率。
150.为什么多基因遗传性疾病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关
答：当一种多基因遗传性疾病的群体发病率有性别差异时，表明不同性别的易患性阈值不同，群体发病率高的性别阈值低，其后代发病风险低，群体发病率低的性别阈值高，其后代发病风险高。例如先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为20%，女儿风险为7%，这是因为女性相对男性需要更大的遗传易患性才能患病，因此可以容易地看到其亲属有更高的易患性。
151.为什么经验风险数据在多基因遗传性疾病的风险评估时需要进行修正
答：孟德尔遗传性疾病按其特异的遗传方式，可以相对比较精确地评估疾病再发的遗传风险，而多基因遗传性疾病因为涉及的易感基因数量及作用不是非常明确，因此需要经验风险来进行风险评估。经验风险数据是根据许多多基因遗传性疾病患病家庭的再现频率得到的，为其遗传咨询提供了基础性的参考数据。但必须明确的是，由于疾病在不同人群中的遗传学和环境背景不同，导致发病率或病因可能不同，在一个人群中收集的数据可能不适用于其他人群，特别是对遗传异质性、单基因亚群或特定致病因子存在差异的人群，需要对人种造成的风险评估差异进行修正。
152.为什么多基因遗传性疾病的研究策略更为复杂
答：由于多基因遗传性疾病同时受遗传因素与环境因素的影响，而遗传因素涉及多个基因，因此多基因遗传性疾病的研究不同于单基因遗传性疾病的研究策略。多基因遗传性疾病的研究首先要使这些疾病或性状数量化，其次利用各种组学等现代生物学技术，筛选出数量化的、多基因疾病形成与发展相关的基因或多态性遗传标志，并在此基础上定位和克隆这些基因；然后明确哪些是主效基因，哪些是微效基因，并探讨这些基因在疾病发生、发展中的作用，以及基因与基因之间、基因与环境之间的相互作用网络。
多基因遗传性疾病候选基因筛选的常用策略有关联分析和非参数性连锁分析，含全基因组关联研究、候选基因为导向的关联研究以及家庭为基础的关联研究、同胞对照研究等。对相关遗传变异的致病性的确定最终还需要一系列的其他方法验证，包括细胞生物学功能研究、动物实验研究和生物信息学研究等。
（徐晨明）