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第三章 孕前/产前遗传性疾病的筛查和诊断
第一节 孕前筛查与诊断
153.为什么有必要对育龄夫妇进行孕前筛查
答：孕前筛查是指通过生化检测、分子检测、影像学检查等方法，帮助育龄夫妇了解生育风险的一种普筛性检查，包括常规生化筛查、病毒检查、超声检查、内分泌筛查和遗传筛查等。孕前筛查不同于常规体检，孕前筛查是为了生育健康婴儿而主要针对生殖系统和遗传因素所做的检查。孕前筛查一般建议在孕前3～6个月开始，包括夫妻双方。孕前筛查是出生缺陷的一级预防措施，可以最大程度的避免有先天性疾病患儿的出生，因此有必要对育龄夫妇进行孕前筛查。
154.为什么要实行出生缺陷的 “三级预防”
答：为减少出生缺陷的发生，世界卫生组织（WHO）提出了出生缺陷 “三级预防”策略。
一级预防指通过健康教育、选择最佳生育年龄、遗传咨询、孕前保健、合理营养、避免接触放射线和有毒有害物质、预防感染、谨慎用药、戒烟戒酒等孕前阶段综合干预，减少出生缺陷的发生；二级预防指通过孕期筛查和产前诊断识别胎儿是否存在严重先天缺陷，早期发现，早期干预，减少缺陷患儿的出生；三级预防指对新生儿疾病的早期筛查，早期诊断，及时治疗，避免或减轻致残，提高患儿生活质量。
在三级预防策略中，孕前一级预防是积极、主动、有效、经济、无痛苦的预防措施，也最为重要。
155.为什么要进行孕前TORCH筛查
答：TORCH这一概念由Nahmias在1971年提出，是指可导致先天性宫内感染及围生期感染而引起围产儿畸形的一组病原体，包括弓形虫（toxoplasma gondii，TOX）、风疹病毒（rubella virus，RV）、 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、 单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和其他，如人细小病毒B19等（O）。TORCH感染对孕妇本身影响较小，常缺乏明显的临床症状，不易识别。但病原体均可能通过胎盘垂直传播给胎儿，在孕早期可致流产、胎儿多器官畸形，中晚期可致胎儿宫内发育迟缓、早产、死胎、死产及早期新生儿死亡，即使幸存，也有可能发生远期后遗症。有些病原体还可能通过孕妇下生殖道逆行扩散，引起胎儿感染以及胎儿分娩时的围生期感染，导致流产、死胎等严重后果，因此，要进行孕前TORCH筛查。
156.为什么要进行孕前遗传筛查
答：孕前遗传筛查是对备孕夫妻进行染色体核型、特定基因或特定基因型进行检测，以筛查携带潜在致病性染色体核型或基因型的个体，这种潜在致病性遗传类型可以向下一代传递造成后代患病。虽然携带者本身并不发病，但可能会将致病基因变异遗传给后代，导致后代发病。
据估计，全球出生人口中所有单基因遗传性疾病的累积发生率高达1%，约占儿科门诊的10%，约占婴儿死亡原因的20%。大多数单基因遗传性疾病危害严重，可致死、致畸或致残，因此有针对性地检测备孕夫妻携带者状态，可帮助临床判断受检者是否存在生育患某种遗传性疾病后代的风险，防止此类遗传性疾病的发生。
157.为什么要进行遗传性疾病携带者筛查
答：遗传性疾病携带者通常是指携带有隐性遗传性疾病致病基因变异的个体。隐性遗传性疾病携带者只遗传了父亲或母亲一方的变异等位基因，通常不会发病，也没有症状提示其为携带者，但携带者在生育时有50%的可能性将变异等位基因遗传给下一代，使后代发生遗传性疾病的风险增加。对遗传性疾病潜在携带者进行筛查可以帮助夫妻了解他们是否携带有能使他们的孩子患某种遗传性疾病的有害隐性致病基因变异，方便他们作出生育的决定。对于遗传性疾病携带者夫妻生育前可以选择产前诊断，以便患病胎儿能及早得到治疗或选择终止妊娠。
158.为什么遗传性疾病携带者在人群中普遍存在
答：单基因遗传性疾病种类繁多，大多数疾病患病后果严重，大多数人都是某些隐性遗传性疾病致病基因变异的携带者。研究显示，普通人群中平均每人携带2.8个（数量范围：0～7个）可引起儿科严重隐性遗传性疾病的致病基因变异，这就意味着看似健康的夫妻，也可能会非常巧合地携带了相同的致病变异位点，致使其后代有1/4的患病概率，这些都是常规体检无法检测出来的。根据 Baylor Miraca遗传学实验室 （https：//geneaware.clinical.bcm.edu）统计，在正常东亚人群中，每40个人中就有1个人是遗传性耳聋 GJB2致病性基因变异携带者。
159.为什么遗传性疾病携带者筛查有一定的适用人群
答：遗传性疾病携带者筛查有一定的适用人群，并不是所有人都适用该筛查。其适用人群主要包括：①表型正常，但有需求了解生育风险和关注子代健康的人群；②有遗传性疾病家族史的人群；③近亲婚配人群；④有特定种族或地域背景的遗传性疾病高风险人群；⑤辅助生育配子（精子或卵子）捐赠者；⑥早于孕12周的妊娠孕妇和配偶。
160.为什么染色体核型分析是孕前筛查项目之一
答：染色体异常包括染色体数目异常和染色体结构异常，其中染色体结构异常又包括平衡性结构异常和非平衡性结构异常。平衡性结构异常中最常见的是染色体平衡易位和染色体臂间/臂内倒位。由于染色体平衡性结构异常通常无遗传物质丢失，因而个体表型正常，所以又称为染色体异常携带者。染色体异常携带者配子形成时，由于同源染色体不能正确配对和分离，导致配子或合子异常，进而引起婚后不孕、复发性流产、死胎、新生儿死亡，生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾病。根据广泛的群体调查，在欧美国家人群染色体异常携带率为0.25%；而根据夏家辉教授等在湖南长沙的调查，染色体异常携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一对夫妻的一方为携带者。因此，进行孕前染色体核型分析，检出携带者，通过胚胎植入前遗传学诊断或产前诊断，在孕前或孕期对染色体异常携带者进行筛检和干预，对优生优育具有重要意义。
161.什么是遗传性疾病携带者筛查所采取的方法
答：遗传性疾病携带者筛查主要包括染色体核型分析、单一病种基因筛查或热点变异筛查和新近发展的扩展性携带者筛查（expanded carrier screening）。染色体核型分析、单一病种基因筛查或热点变异筛查属于传统的携带者筛查方法，均有一定的适用类型。新近出现的扩展性携带者筛查有别于传统的单一病种逐一检测方式。下一代测序（next generationsequencing，NGS）技术和疾病 “基因型-表型”数据库的建立，使得一次性准确筛查多种疾病类型成为可能，这种筛查可同时对多个样本和多个基因进行检测，总体筛检效率更高、成本也更低。
162.为什么要进行单一病种的热点变异筛查
答：某些遗传性疾病（特别是隐性遗传性疾病）致病基因存在热点变异，变异位点在患者群中出现频率较高。因此，针对这些热点变异，可快速、经济的开展筛查。例如，约95%～98%的脊髓性肌萎缩患者由 SMN1基因第7～8号（或第7号）外显子纯合缺失所致； GJB2基因的c.235delC变异是中国人群耳聋的主要致病突变之一，该变异等位基因在东亚正常人群中频率为4.972‰。因此，针对这些热点变异进行筛查，可快速、经济地诊断相关遗传性疾病。
163.为什么要进行单一病种的携带者筛查
答：单一病种的携带者筛查是针对特定人群中某种高发疾病开展的单个基因携带者筛查，其筛查目标明确，费用相对低廉。符合筛查标准的疾病通常是发病率高、危害大，对家庭和社会造成严重的经济负担和社会负担。例如，地中海贫血和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症在我国南方发病率高，囊性纤维化在北欧和北美白种人中发病率高，这些疾病即可通过单一病种的携带者筛查方式开展。
164.为什么要进行扩展性携带者筛查
答：扩展性携带者筛查有别于传统的单一病种逐一检测方式，扩展性携带者筛查包含以下特点：①所有个体（无论何种种族）使用相同的筛查基因谱；②筛查一般超过100种疾病，其中大多数为罕见疾病，检测前可以不必详细解释每种疾病的临床和检测特点；③检测前应充分咨询和告知受检者筛查疾病类型、主要特点以及筛查的局限性；④筛查疾病大部分是常染色体隐性遗传性疾病，但也有少数是X连锁或常染色体显性遗传性疾病；⑤扩展性携带者筛查基因集包含了目前相关医学指南推荐的大部分疾病致病基因。
165.为什么扩展性携带者筛查的疾病纳入应符合一定的原则
答：扩展性携带者筛查的疾病在不同人群中的严重程度、发病时间和携带者频率变化较大。其疾病纳入涉及医学干预、伦理学和遗传咨询等问题，应符合一定的原则。目前，我国尚未发布携带者遗传筛查疾病纳入标准和原则。根据美国医学遗传学和基因组学学会（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）、美国妇产科学会等五个学会2015年发表的扩展性携带者筛查联合声明，携带者筛查疾病纳入、排除应遵循以下原则：
（1）筛查目标疾病应具备下述一项或多项特点：①认知障碍；②需要手术或医疗干预；③影响生命质量；④通过产前诊断能够实现下述目标：A.产前干预可以改善围生期结局，有利于新生儿医护；B.通过分娩管理改善新生儿与婴儿临床结局，如提供及时与专业的新生儿护理；C.可为父母提供针对新生儿出生后专业护理的培训。
（2）对于扩展型携带者筛查基因集中的某些疾病，医疗健康服务机构可选择不开展筛查：如下述情况：①成年期发病的疾病，且基因检测无法区分儿童期发病与成年期发病（如α1-抗胰蛋白酶缺乏症）；②变异等位基因具有较高的频率，且表型外显率低（如 MTHFR基因变异）；③基因检测并非该疾病最适宜的筛查方式（通常因为变异外显率较低，如遗传性血色素沉着病）。
166.为什么要了解遗传性疾病携带者筛查的主要步骤
答：了解遗传性疾病携带者筛查的步骤，可根据实际情况，有针对性地进行计划和选择。携带者筛查与常规分子遗传检测流程相近，主要有以下步骤：①受检者信息登记和检测标本采集；②实验室对标本进行质检、接收登记、分装和保存；③标本DNA提取和质检；④基因检测；⑤报告签发和遗传咨询。
妊娠前遗传性疾病携带者筛查可选择夫妻双方同步进行；亦可以序贯开展，即夫妻一方先筛查，如果任一疾病阳性，其配偶再进行该疾病的筛查检测。对于早于孕12周的妊娠期孕妇，根据受检者意愿，一般建议夫妻双方同步筛查。同步筛查在检测周期上有优势，有利于后续诊断性检测与生育选择。
遗传性疾病携带者筛查后，可根据夫妻携带者状态进行生育风险评估。如后代有较高生育风险，一般建议通过产前基因诊断或辅助生殖植入前遗传学诊断进行产前阻断或孕前选择。
167.为什么表型正常且无家族遗传性疾病史的夫妻也有必要进行携带者筛查
答：遗传性疾病常见的遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性、X连锁隐性和Y连锁遗传。对于常染色体显性遗传性疾病，除新生变异致病外，往往具有家族遗传性疾病史。只要夫妻一方患病，子代就有50%的可能患病。然而，对于隐性遗传性疾病，夫妻双方通常均表型正常，且无家族遗传性疾病史。隐性遗传性疾病携带者，只遗传了父亲或母亲一方的变异基因，因此不会发病，通常也没有症状提示其为携带者，但可能将变异遗传给下一代。如果夫妻双方都是同一种常染色体隐性遗传性疾病的致病基因携带者，则所生育的后代就有25%的概率是患儿；如果夫妻中妻子是X染色体隐性遗传性疾病的携带者，则所生育的男性后代有50%的概率是患儿。
普通人群中，大多数人都是某些隐性遗传性疾病致病基因变异的携带者。因此，为了排除由于携带者婚配而导致的遗传性疾病生育风险，建议每一对夫妻在孕前接受遗传性疾病携带者筛查。
168.为什么双方无遗传性疾病家族史的夫妻也会连续多次生育遗传性疾病患儿
答：无遗传性疾病家族史，产检正常夫妻连续多次生育遗传性疾病患儿，如已排除染色体异常和DNA拷贝数变异（copy number variation，CNV），则往往与单基因缺陷有关，通常有以下几种原因：①夫妻一方可能是常染色体显性遗传性疾病致病基因变异种系嵌合（germ linemosaicism）携带者，出生患儿表现为复发性新生变异；②夫妻双方均为常染色体隐性遗传性疾病携带者，每次生育患儿风险为25%；③若连续多次生育遗传性疾病患儿为男性，则要考虑妻子为X连锁隐性遗传性疾病致病基因变异携带者，一般再次生育男性患儿风险为50%。
169.为什么孕前遗传性疾病筛查不能保证后代百分之百不患遗传性疾病
答：虽然孕前遗传性疾病筛查可以有效降低遗传性疾病患儿的出生，但是即使筛查结果为阴性，也不能保证后代百分之百不患遗传性疾病，主要是因为：①染色体筛查不能有效分辨小片段重复、缺失等；②孕前遗传性疾病筛查往往只针对特定种族高发生率的疾病，因此筛查未包含所有已知疾病致病基因；③携带者筛查一般仅报告筛查基因的明确致病性变异和可能致病性变异，限于目前人类对疾病和致病变异的认知水平，不排除在检测基因范围内存在其他未知致病变异的可能；④特殊情况下，由于检测基因存在高重复低复杂度区域或假基因，以致检测不能完全覆盖所有区域、涵盖所有变异类型，使得携带者筛查亦有一定的假阴性和假阳性率（此类情况一般在检测前告知受检者）；⑤人类染色体和基因组有一定的新生变异率，母亲高龄是导致胎儿染色体异常的明确因素。而且，全基因组测序研究发现，每个人基因组平均有74个父母没有的单核苷酸新生变异，部分基因的单核苷酸新生变异与父亲高龄密切相关。
170.为什么曾生育疑似隐性遗传性疾病患儿家庭要进行后续一系列基因筛查
答：曾生育疑似隐性遗传性疾病患儿的家庭，再次生育前应进行基因筛查，以确定或排除遗传因素。医务人员或遗传咨询师应详细询问怀孕史和生育史，评估疾病遗传类型。如评估为遗传性疾病，则后续基因筛查流程可根据先证者标本是否可用，分为以下两种情况：①夭折先证者标本已保存或先证者未夭折，建议根据疾病类型，对先证者标本进行遗传检测（如染色体核型分析、染色体芯片分析、Sanger测序、多重连接依赖探针扩增技术、定量PCR、靶基因测序、全外显子组测序等），对检出的变异进行 “基因型-表型”分析、家系遗传分析和致病性分类。对明确的致病变异或可能致病性变异，可用于生育风险评估，并指导该家庭或相关亲属进行携带者筛查、产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断。②夭折先证者标本未保存，先证者标本和基因型无法获取，将对遗传分析和变异致病性分类造成很大影响。一般情况下，仍可根据疾病类型，对先证者父母标本进行相关遗传检测（携带者检测），后续处理同上。
明确遗传诊断是生育风险评估的前提。遗传诊断往往耗时较长，因此，为避免携带者孕妇错过最佳产前诊断时机，一般建议此类家庭应首先明确先证者或携带者遗传诊断，并经过遗传咨询后，再行备孕。对于拟辅助生育的高龄人群或特定疾病患者，在充分知情告知后，可自愿选择提前冷冻精子或胚胎。
171.为什么隐性遗传性疾病携带者也可能表现出疾病表型
答：隐性遗传性疾病携带者只遗传了父亲或母亲一方的变异等位基因，通常不会发病，也没有症状提示其为携带者，但携带者在生育时有50%的可能性将变异等位基因遗传给下一代，使后代发生遗传性疾病的风险增加。一般常染色体隐性遗传性疾病携带者不表现出疾病表型，但可能会出现介于中间的表型。而X连锁隐性遗传性疾病携带者，常因X染色体失活偏斜（skewed X-inactivation），导致致病位点的另一个等位基因失活，而产生（部分）疾病表型。对隐性遗传疾病携带者进行充分的遗传咨询，可帮助携带者更好的了解自己的健康状况。
172.为什么要分情况评估隐性遗传性疾病携带者生育风险
答：遗传性疾病携带者筛查中对相关疾病发生或再发风险评估是遗传咨询的一个重要内容。由于隐性遗传性疾病分为常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传两种，而且风险评估时经常需要综合考虑家庭成员关系和实验室检测结果等，因此要分情况对隐性遗传性疾病携带者的生育风险进行评估。目前，主要有孟德尔比率评估法和Bayes分析法两种方法：
（1）孟德尔比率评估法：
如不考虑其他因素影响，可按照孟德尔遗传比率，结合概率运算法则进行风险评估：
①常染色体隐性遗传性疾病：父母只有一方是携带者，子女是携带者的概率为50%；父母双方都是携带者，子女是携带者的概率为50%，是患者的概率为25%；父母一方是患者，一方是携带者，子女是患者的概率为75%；如果父母双方都是患者，子女是患者的概率为100%。
②X连锁隐性遗传性疾病：母亲是携带者，而父亲正常时，男孩患病的概率为50%，而女孩是携带者的概率为50%；母亲是患者，而父亲正常时，男孩患病的概率为100%，而女孩是携带者的概率为100%；父亲是患者，而母亲是携带者时，男孩和女患病概率均为50%，女孩是携带者的概率为50%；父亲是患者，而母亲正常时，男孩不患病，女孩携带者概率为100%。
（2）Bayes分析法：
该方法将疾病的孟德尔遗传比率、家系成员关系和实验室检测结果等资料综合起来，以计算特定条件下某个体遗传性疾病发生风险率、基因新生突变发生风险和临床遗传检测结果风险等。
173.为什么配偶一方检测到携带某常染色体隐性遗传的基因致病变异时，建议另一方进行该基因的分析
答：研究显示，普通人群中平均每人携带2.8个可引起严重隐性遗传性疾病的致病基因变异（数量范围：0～7个）。如果配偶一方检出携带某常染色体隐性遗传性疾病的致病变异，则另一方需要筛查该变异所在基因所有区域的致病变异携带情况，而不仅是该变异。因为基因不同位置的致病变异可组成复合杂合变异，导致子代发病。
174.为什么近亲婚配配偶可能生育不同隐性遗传性疾病患儿
答：与正常人群不同，近亲婚配配偶生育的子代，其基因组存在大量的纯合变异区域。纯合区域可能发生在不同的致病基因，如果其共同祖先携带某些基因的致病变异，则其生育子代即有患不同遗传疾病的风险。《中华人民共和国婚姻法》第七条规定，直系血亲和三代以内的旁系血亲禁止结婚。
175.为什么医生会建议备孕妇女进行叶酸代谢酶MTHFR基因型检测
答：我国是全球神经管缺陷高发国家，最常见的就是脊柱裂患儿和无脑患儿，主要原因是母体叶酸缺乏。导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因：一是叶酸摄入量不足，二是由于遗传（基因）缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下（叶酸代谢通路障碍）。研究发现，5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（ MTHFR）和甲硫氨酸合成酶还原酶（ MTRR）基因多态性变异引起的相应酶活性降低可阻抑同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，导致低叶酸血症和高同型半胱氨酸血症，从而增加新生儿出生缺陷或复发性流产等风险。通过检测备孕妇女叶酸代谢关键酶 MTHFR基因C677T多态性，根据基因型对受检者叶酸代谢能力进行分级，进而针对性的指导制订叶酸补充的个体化方案，可有效降低新生儿出生缺陷风险。
176.为什么不同人群MTHFR的酶活性不同
答：人群中 MTHFR基因677位点有三种基因型，分别是CC、CT和TT。CC型 MTHFR能力最强，叶酸代谢利用能力估计为100%；CT型能力稍弱，利用能力估计为60%；而TT型能力最弱，利用能力估计仅30%。中国人群 MTHFR C677T各类基因型地域差异明显，估计 MTHFR CC型占29%，CT型占44%，TT型占27%。
177.为什么高血压、糖尿病等复杂疾病患者不建议进行孕前遗传筛查
答：常见的成人疾病如高血压、冠心病、痛风、糖尿病、精神分裂症及抑郁症等，一般认为是多个基因与环境因素共同作用的结果，遗传基础复杂，又称多基因疾病。多基因疾病是基因与环境因素共同影响下形成的一种表型。多基因疾病常表现出家族倾向，但不表现出孟德尔遗传规律。
随着人类基因组计划的完成和基因组技术的快速发展，全基因组关联研究（genomewide association study，GWAS）已成为研究复杂疾病的重要手段。截止2016年8月，已开展的GWAS研究共有2513项，确定了24 134种疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）风险变异位点（http：//www.ebi.ac.uk/gwas）。风险变异通常被赋予较低的相对风险，且疾病预测力较低。迄今为止，风险变异检测的临床效用尚不清楚，将多个标志物组合起来进行累积风险评估的模型往往存在缺陷，因此不建议用于孕前遗传筛查。
（张军玉 徐晨明）