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第一章 病毒性疾病
第一节 流行性感冒
流行性感冒（influenza）是由流感病毒（influenza virus）引起的急性呼吸道传染病，以冬春季多见，简称流感。典型流感的临床表现为突起畏寒、高热、头痛、全身酸痛、乏力等全身中毒症状，呼吸道卡他症状较轻，但在老年人和慢性病患者中可引起严重的并发症。流感病毒容易发生变异，传染性强，传播速度快，常引起流感的流行。
一、临床特点
（一）病原学
1.分型
流感病毒属正黏病毒科，直径80～120nm，呈球形或丝状，为RNA病毒。根据内、外部抗原结构不同，流感病毒可分为甲型（A型）、乙型（B型）和丙型（C型），甲型流感病毒有亚型，乙型和丙型无亚型。
（1）甲型：
因流感病毒所共有的抗原漂移特性，以及甲型流感病毒所特有抗原性转换特性，甲型最容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。甲型流感病毒最常见，可广泛流行及人畜共患，因病毒不定时的基因突变而衍生新型。甲型流感病毒变异主要是H和N的变异。根据H和N的形态，甲型流感病毒可由15种H型和9种N型进行排列组合，例如H 1N 1、H 5N 1等。人类流感主要与H 1、H 2、H 3 和 N 1、N 2 亚型有关。
（2）乙型：
变异较少，可引起爆发或小流行。
（3）丙型：
较稳定，多为散发。
2.理化特性
流感病毒在pH6.5～7.9间最稳定，不耐热，100℃1分钟或56℃30分钟灭活，对常用消毒剂（1%甲醛、过氧乙酸、含氯消毒剂等）和紫外线敏感，耐低温和干燥，4℃能存活1个多月，－70℃可存活5个月以上。
（二）流行病学
1.传染源
流感患者及隐性感染者为主要传染源，从潜伏期末至急性期均有传染性。免疫功能缺陷患者可延长排毒时间，部分患者发病后在更长的时间内具有传染性。猪、牛、马等动物可能为重要贮存宿主和中间宿主。
2.传播途径
流感病毒主要通过空气飞沫传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。接触患者呼吸道分泌物、体液和病毒污染的物品也可引起感染。
3.易感人群
人群普遍易感，感染后有一定的免疫力。三型流感之间、甲型流感不同亚型之间无交叉免疫，因病毒变异，人群重新感染而反复发病。
4.流行病学特征
甲型流感常引起爆发流行，甚至是世界性大流行，乙型流感呈爆发或小流行，丙型以散发为主。
（1）流行特点：
突然发生，迅速蔓延，2～3周达高峰，发病率高，流行期短，大约6～8周，常沿交通线传播。
（2）一般规律：
主要发生与学校、单位、工厂及公共娱乐场所人群聚集的地方。即可先城市后农村，先集体单位，后分散居民。
（3）流行季节：
四季均可发生，以冬春季为主，南方在夏秋季也可见到流感流行。
（三）临床表现
1.典型流感
（1）潜伏期为数小时至4天，一般为1～2天。
（2）临床症状：高热，体温高达39～40℃，伴畏寒，一般持续2～3天；乏力、头痛、头晕、全身酸痛等全身中毒症状重，持续时间长，体温正常后，乏力等症状可持续1～2周；呼吸道卡他症状较轻，常有咽痛、鼻塞、流涕等；少数伴有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、腹痛等消化道症状。
（3）老人、婴幼儿、有心肺疾病者或接受免疫抑制剂治疗者，患流感后可发展为肺炎。
2.其他类型
（1）单纯型：
发病急骤，体温39～40℃，伴有明显全身中毒症状，呼吸道卡他症状轻微。查体：咽部充血红肿，无分泌物，肺部可闻及干性啰音。
（2）中毒型：
中毒型流感极为少见，病毒侵入神经系统和心血管系统引起中毒性症状，临床上有脑炎或脑膜炎症状，主要表现为高热、昏迷，成人常有谵妄，儿童可出现抽搐，并出现脑膜刺激征，脑脊液细胞数可轻度增加。
（3）胃肠炎型：
胃肠型流感常见于儿童，以恶心、呕吐、腹泻、腹痛为主要症状，一般2～3天即可恢复。
3.特殊人群的流感
（1）儿童：
一般健康儿童感染流感病毒表现为轻型流感，主要症状为发热、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、头痛，少部分见肌痛、呕吐、腹泻等。婴幼儿可出现高热惊厥，新生儿流感较少见，常伴有败血症表现。小儿流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见。
（2）老年人：
因老年人常存在有呼吸、心血管系统等原发病，因此老年人感染流感病毒后病情较重，进展快，发生肺炎的几率高于青壮年。
（3）妊娠妇女：
中晚期妊娠妇女感染后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，并迅速出现呼吸困难、低氧血症，甚至急性呼吸窘迫综合征，可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。可导致原有基础疾病加重，严重者可导致死亡。
4.重症病例的临床表现
（1）肺炎型流感：
较少见，多发生于老人、儿童、原有心肺疾患的人群。表现为高热持续不退，剧烈咳嗽、咳血痰、呼吸急促、发绀，肺部可闻及湿啰音。胸片提示两肺有散在的絮状阴影。痰培养无致病细菌生长，可分离出流感病毒。可因呼吸循环衰竭而死亡，病死率高。
（2）肺外表现
1）心脏损害主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶升高，心电图异常，而肌钙蛋白异常少见，多可恢复，重症病例可出现心力衰竭。
2）神经系统损伤包括脑脊髓炎、脊髓炎、无菌性脑膜炎、局灶性神经功能紊乱、吉兰-巴雷综合征等。
3）肌炎和横纹肌溶解综合征，较少见。主要症状有肌无力、肾功能衰竭、肌酸激酶升高。
危重症患者可发展为多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血等，甚至死亡。
（四）实验室检查
1.血常规检查
外周血象白细胞总数一般不高或降低，淋巴细胞相对增加。合并细菌感染时白细胞总数和中性粒细胞升高。
2.血液生化检查
部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、乳酸脱氢酶及肌酐等升高。
3.血清学检查
取起病3天内和2～4周双份血清作血凝抑制试验或补体结合试验，恢复期抗体效价升高4倍以上有诊断价值。
4.病毒分离
病毒分离为实验室检查的“金标准”，起病3天内取咽部含漱液或咽拭子作鸡胚接种或组织培养分离病毒。
5.病毒核酸检测
以反转录聚合酶链反应（RT-PCR），最好采用实时RT-PCR法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。病毒核酸检测的特异度和敏感度最好，且能快速区分病毒类型和亚型。
6.抗原检测
免疫酶染法或免疫荧光检测病毒抗原，具有快速、灵敏度高的优点，有助于早期诊断。如用单克隆抗体还能鉴定出甲、乙型流感。
（五）影像学检查
发生肺炎者影像学检查可见斑片状、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫性渗出性病变或实变，个别病例可出现胸腔积液。
（六）病理学检查
流感死亡病例中常伴有其他器官病变，尸体解剖发现30%以上的病例出现脑组织弥漫性充血、水肿以及心肌细胞肿胀和间质出血、淋巴细胞浸润及坏死等炎症反应。
二、诊断
（一）诊断原则
流行及大流行期间可根据临床症状进行诊断，但流感早期散发病例要结合流行病学史、临床表现、实验室检查综合诊断。
（二）诊断标准
1.疑似病例
符合以下（1）和（2），并（3）或（4）项者为疑似病例。
（1）近期本地或邻近地区“上感”病人明显增多；
（2）出现急性畏寒、高热、头痛、浑身酸痛和乏力等中毒症状，伴有呼吸道卡他症状；
（3）出现恶心、呕吐和腹泻症状，但发病急而恢复快，伴有呼吸道卡他症状；
（4）流感流行期“上感”患者。
2.确诊病例
具有以下1种或1种以上病原学检测结果阳性者为确诊病例。
（1）流感病毒核酸检测阳性；
（2）流感病毒快速抗原检测阳性，需结合流行病学史进行综合判断；
（3）流感病毒分离培养阳性；
（4）急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。
3.重症流感判断标准
流感患者出现下列1项或1项以上可诊断为重症病例。
（1）神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；
（2）呼吸困难和（或）呼吸频率加快；
（3）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；
（4）少尿或出现急性肾功能衰竭；
（5）血压＜12/8kPa（90/60mmHg）；
（6）PaO 2＜8kPa（60mmHg）或氧合指数＜300mmHg；
（7）胸片显示双侧或多肺叶浸润型，或入院48小时内肺部浸润影扩大≥50%；
（8）肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等迅速增高；
（9）原有基础疾病明显加重，出现器官功能不全或衰竭。
三、鉴别诊断
1. 流感伤寒型钩端螺旋体病 夏秋季多发，有疫水接触史，临床除发热外，腓肠肌压痛，腹股沟淋巴结肿大、压痛，实验室检查可通过显微镜凝集试验检测抗体，若抗体效价为1︰400以上增高，考虑该病，通过血培养可诊断。
2. 普通感冒 俗称伤风，又称急性鼻炎或上呼吸道卡他，以上呼吸道症状明显，全身症状较轻为表现。多为鼻病毒引起，次为副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等。
3. 链球菌性咽炎 该病咽部红肿，扁桃体肿大，有脓性分泌物，颌下淋巴结肿大，白细胞（WBC）、中性粒细胞增高，血培养可阳性。
4.其他病毒性呼吸道感染如副流感病毒、腺病毒感染，要通过病原学检查来区鉴别。
5.支原体肺炎通过病原学检查来区别。
四、治疗
（一）一般治疗
卧床休息，多饮水，给予流质或流质饮食，适宜营养，补充维生素，进食后以温开水或温盐水漱口，保持口鼻清洁，防止继发感染。
（二）病因治疗
抗病毒治疗可减少病毒的排毒量，抑制病毒复制，减轻临床症状，防止病毒向下呼吸道蔓延，导致肺炎等并发症。
1.神经氨酸酶抑制剂
扎那米韦、奥塞米韦（奥司他韦、达菲）等能特异性地抑制甲、乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。扎那米韦口服无效，使用专用吸入器，经口吸入才能达到治疗效果，成人和≥12岁儿童，每次两吸，每吸约5mg，2次/天。奥塞米韦成人常用75mg，2次/天，连用5天。此外，利巴韦林（病毒唑）亦可用于人类甲、乙型流感病毒感染。
2.离子通道M2蛋白阻滞剂
金刚烷胺可阻断病毒吸附于敏感细胞，抑制病毒复制，对甲型流感有效。用量：成人200mg/d，老人100mg/d，小孩4～5mg/（kg·d）；用法：分2次口服，疗程3～4天。副作用有口干、头晕、嗜睡、共济失调等神经系统症状。甲基金刚烷胺用量：100～200mg/d，用法：分2次口服，其抗病毒活性比金刚烷胺高2～4倍，且神经系统副作用少。
3.其他抗病毒药物
鼻内给予大颗粒气溶胶α-干扰素，可抑制甲型流感病毒复制和减轻临床症状。正在研究双特异性单克隆抗体，可望能阻断病毒的复制。
（三）对症治疗
1.高热、中毒症状严重者，应予以物理降温及输液降温，密观病情变化，及时处理并发症。
2.继发性细菌感染者，根据送检痰液等标本进行细菌培养和药敏试验结果，选择有效的抗菌药物。
3.多器官功能不全综合征是死亡的主要原因，出现脏器功能损害时应给予相应的支持治疗，对重症病例要重视营养支持，纠正内环境紊乱，尤其是电解质紊乱及代谢性酸中毒。
4.特殊人群如孕妇、神经、精神异常、肝肾功能严重受损者，禁用抗病毒药物，离子通道M2蛋白阻滞剂药物易发生耐药。
（四）重症病例的治疗
1. 呼吸支持
（1）氧疗：低氧血症患者应及时提供氧疗，保证氧饱和度＞90%（93%以上更为安全），孕妇应维持在92%～95%。
（2）机械通气：重症流感病情发展迅速，出现急性肺损伤或进展为急性呼吸窘迫综合征，根据病情选择无创正压通气或有创机械通气，必要时行体外膜肺。
2. 循环支持 难治性休克为流感患者最常见死因之一。多见于感染性休克，但也见于心源性休克。
（1）早期液体复苏目标：CVP1.1～1.6 kPa（8～12mmHg）；平均动脉压＞ 8.6kPa（65mmHg）；尿量＞ 0.5ml/（kg·h）。
（2）血管活性药物、正性肌力药物，常用药物有去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等。
3.合并急性肾功能衰竭的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者可采用持续的血液透析或滤过治疗。
4. 糖皮质激素治疗 一般可使用小剂量激素，成人氢化可的松每天200～300mg，甲泼尼龙每天80～120mg；儿童氢化可的松每天5～10mg，甲泼尼龙每天1～2mg/kg。
5. 其他支持治疗 流感病毒感染可侵犯全身多器官及系统，导致多器官功能不全综合征，故应给予相应支持治疗。
（五）中医药治疗
中医认为“感冒”是由六淫时行病毒侵袭人体而致病。根据病因、病机不同，临床辨证及治法亦有不同，据其病位在卫表肺系，治则为因势利导，从表而解。
五、并发症
1.继发细菌性肺炎
发生率为5%～15%。流感发病后2～4天病情进一步加重，或在流感恢复期病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、咳脓性痰及呼吸困难，肺部可闻及湿性啰音及肺实变体征。主要以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或流感嗜血杆菌等为主。
2.其他病原菌感染所致肺炎
包括衣原体、支原体、嗜肺军团菌等，对流感患者的肺炎经抗感染治疗无效时，应考虑真菌感染的可能。
3.其他病毒性肺炎
常见的有鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒及副流感病毒等，临床上难以和流感病毒引起的肺炎鉴别，相关病原学和血清学检测有助于鉴别诊断。
4.急性脑病合并内脏脂肪变性综合征（Reye综合征）
偶见于14岁以下的儿童，Reye综合征是甲型和乙型流感的肝、神经系统并发症，退热后出现恶心、呕吐、继之嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状，肝大，无黄疸，脑脊液检查正常。
六、预防
1.一般预防
（1）早发现，早报告，早隔离，早治疗，呼吸道隔离1周或主要症状消失。
（2）流行期间，避免到人群聚集的地方，老幼病残易感者少去公共场所，出行需要戴好口罩，注意个人卫生。
（3）屋内或办公室、幼儿园等应该经常开窗通风，保持空气新鲜，公共场所必要时进行消毒。
（4）医护人员戴口罩、洗手、防交叉感染。
（5）患者用具及分泌物要彻底消毒，餐具、用具及口罩等可煮沸，衣物可曝晒2小时。
（6）加强户外体育锻炼，提高身体抗病能力。
（7）及时隔离治疗流感患者是减少发病和传播的有效措施，可根据具体条件设立临时流感诊断室，采取家庭隔离，临床隔离室隔离，甚至减少或停止大型集会和文娱活动。
2.疫苗预防
流感疫苗可以减少流感的发病率，由于流感病毒不断变异而影响疫苗效果，流感病毒在同一亚型内发生小的变异时，旧毒株疫苗还有一定交叉免疫作用，而出现亚型的大变异时，旧毒株疫苗无保护力。出现新亚型引起的大流行时，则可采用新毒株赶制疫苗，以预防大流行的第二、三波和用于尚未发生流行的地区。
3.药物预防
用于易感人群可能感染而未发病者，奥司他韦75mg，口服，每天1次，10～14天，对甲型流感有一定预防作用，对乙型流感无效。
临床常见问题
1. 哪类人群需要接种流感疫苗？
（1）患流感后发生并发症风险较高的人群：①6～59个月龄婴幼儿；②≥60岁老人；③患慢性呼吸道病、心血管病、肾病、肝病、血液病、代谢性等疾病的成人和儿童；④患有免疫抑制疾病或免疫功能低下的成人和儿童；⑤生活不能自理者和因神经系统疾患等自主排痰困难有上呼吸道分泌物等误吸风险者；⑥长期居住疗养院等慢性疾病护理机构者；⑦妊娠期妇女及计划在流感季节怀孕的妇女；⑧18岁以下青少年长期接受阿司匹林治疗者。
（2）有较大机会将流感病毒传播给高危人群的人员：①医疗卫生保健工作人员；②敬老院、疗养院等慢性疾病护理机构工作人员；③患流感后并发症风险较高人群的家庭成员和看护人员。
2. 流行性感冒的发病机制是什么？
流感病毒经呼吸道吸入后，侵犯纤毛柱状上皮细胞并繁殖，引起上呼吸道症状，在上皮细胞变性坏死后排出较多的病毒，随呼吸道排出引起传播流行。同时亦可向下侵犯气管、支气管，直至肺泡。除上皮细胞坏死脱落外，黏膜下层有出血、水肿，镜下可见白细胞浸润。肺泡有纤维蛋白渗出，常有出血，检查见中性粒细胞及单核细胞，此为流感病毒肺炎的病理特征。肺组织中易分离出流感病毒。当病毒在呼吸道上皮增殖，同时感染单核巨噬细胞。受感染细胞产生干扰素等多种细胞因子，引起机体对病毒的特异性免疫反应，流感很少发生病毒血症。
3. 抗病毒治疗的最佳时机是何时？
抗病毒治疗应尽可能在发病48小时以内（36小时以内为最佳），对于高度疑似流感患者，以及易成为重症病例的婴幼儿、老年人、有基础疾病或体质较弱的高危人群，一旦出现流感样症状，即应开始抗病毒治疗。
（张文元）