第3章　颅咽管瘤病理及基础研究进展

颅咽管瘤是常见的鞍区上皮性肿瘤。2016版中枢神经系统病理分级将其归为WHOⅠ级，有两个病理亚型，分别是成釉细胞型颅咽管瘤和鳞状乳头型颅咽管瘤。本章主要对两种病理类型及一些争议问题和相关基础研究进展作适当阐述。

一、颅咽管瘤的病理分型

颅咽管瘤目前分为两个病理亚型，其中成釉细胞瘤型颅咽管瘤占90%，鳞状乳头型颅咽管瘤占10%，且绝大多数鳞状乳头型颅咽管瘤为成年患者。

1.成釉细胞型颅咽管瘤

成釉细胞型颅咽管瘤见于儿童和成年患者，根据肿瘤的起源部位，可分为鞍膈下型（Q型）、鞍上脑室外型（S型）以及三脑室底内型（T型）。目前认为该型颅咽管瘤的病因可能与残存于拉克囊的上皮细胞CTNNB1 exon3发生基因突变有关。CTNNB1 exon3发生基因突变后，导致其编码的β-catenin无法被复合体降解，使得β-catenin持续进入细胞核，从而激活经典wnt通路，导致肿瘤发生发展。因为残存的拉克囊的上皮细胞存在于拉克囊退变的路径上，故该型肿瘤从鞍内到鞍上均可发生。

肿瘤一般位于鞍内或鞍上，以囊性或者囊实性为主。囊液成分多为机油样性状。囊壁上及囊内可见大小不一的钙化斑点。肿瘤质地中等偏软，血供一般不甚丰富，可见垂体上动脉有部分血管供应肿瘤。肿瘤有时与视交叉、三脑室底以及后交通动脉及其分支粘连（图3-1）。

成釉细胞型颅咽管瘤镜下主要以指轮状细胞、湿性角化物（鬼影细胞）、钙化、星网状细胞、栅栏样细胞为主要特征。部分肿瘤内可见胆固醇结晶。在肿瘤与下丘脑毗邻部位，往往可见指轮状细胞团指状侵袭入神经组织内生长。肿瘤与神经组织之间可见胶质增生带及Rosenthal纤维。肿瘤间质中往往可见到炎症细胞浸润。部分切片下可见指轮状细胞逐渐演变为湿性角化物，进而变成钙化（图3-2a）。

成釉细胞型颅咽管瘤的免疫组化标记物主要为β-catenin，而β-catenin的核转移主要局限于指轮状细胞，而周边的栅栏样细胞β-catenin核转移现象不甚明显。近年来有学者对指轮状细胞进行了一系列研究，发现其表达肿瘤干细胞标记物CD133和CD44。同时通过显微切割的方法对βcatenin核转移细胞以及无β-catenin核转移细胞进行CTNNB1 exon3测序，发现两种细胞均有基因突变，但β-catenin核转移细胞仅局限于指轮状细胞的原因目前仍然不清楚（图3-3a）。

2.鳞状乳头型颅咽管瘤

鳞状乳头型颅咽管瘤无一例外均见于成人患者。其发生机制目前尚不明确。可能与残存于结节漏斗部的拉克囊上皮发生鳞状化生有关。因此这型颅咽管瘤的发生部位大多数位于结节漏斗部，且多表现为三脑室底内型颅咽管瘤（T型）。

肿瘤一般位于鞍上，以实性为主。少数肿瘤可以表现为囊性肿瘤，但纯囊性肿瘤罕见，往往可见实性瘤结节。囊性肿瘤内的囊液与成釉细胞型有所不同，囊液更加清亮稀薄且一般呈淡黄色。部分肿瘤与下丘脑及其周边结构存在不同程度的粘连。

鳞状乳头型颅咽管瘤镜下以成熟的复层鳞状上皮形成乳头状结构为主要特征，其中可以包含纤维血管芯。它与下丘脑的边界往往清晰，没有侵袭性生长的现象。炎症细胞浸润仍然见于肿瘤间质中。而在釉质细胞型颅咽管瘤中常见的钙化、指轮状细胞以及鬼影细胞等，在鳞状乳头型颅咽管瘤中罕见（图3-2b）。

近年来发现，BRAF V600E突变发生于90%以上的鳞状乳头型颅咽管瘤，且不在釉质细胞型颅咽管瘤和拉克囊肿中出现；而釉质细胞型颅咽管瘤中常见的β-catenin核转移现象，并不出现在鳞状乳头型颅咽管瘤中（图3-3b）。这种特异的基因事件，从一定程度上对既往存在的争议：鳞状乳头型颅咽管瘤可能是拉克囊肿发生鳞状上皮化生而来这一假说提供了否认的依据。既往文献中还报道过混合型颅咽管瘤，即同时包含有两种类型颅咽管瘤的病理特征，但利用新发现的相对特异的肿瘤标记物，目前认为混合型颅咽管瘤并不存在。釉质细胞型颅咽管瘤中的鳞状上皮成分与鳞状乳头型颅咽管瘤的鳞状上皮成分形成机制有所不同。

二、有关颅咽管瘤基础研究的进展

1.肿瘤干细胞样细胞与釉质型颅咽管瘤的发生

经典wnt通路激活是肿瘤干细胞干性维持的关键通路，同时经典wnt通路激活仅局限在釉质型颅咽管瘤内指轮状细胞，加上其还表达干细胞标记物CD133和CD44，这使得我们推测指轮状细胞是釉质型颅咽管瘤内的肿瘤干细胞样细胞（craniopharyngioma stem cell like cells，CSCLS）。

CSCLS可能是釉质型颅咽管瘤的起始细胞，从肿瘤发生学上看，釉质型颅咽管瘤起源自残存于拉克囊的发生了基因突变的细胞。这部分细胞具有干细胞特性和多向分化的潜能。且国外学者已经通过转基因小鼠基因敲除的手段，成功制造出小鼠颅咽管瘤模型。有学者在人颅咽管瘤组织标本中，对CSCLS和普通釉质型颅咽管瘤细胞进行基因测序，发现两种细胞均存在CTNNB1突变，这进一步证实了CSCLS是亲代细胞。但普通颅咽管瘤细胞具有与亲代细胞一致的基因事件，但为何没有相同的表型，需要进一步深入研究。

2.釉质型颅咽管瘤中钙化形成

钙化是釉质型颅咽管瘤最具有代表性的特征之一，也是影响手术难度的因素之一。国外学者近年来报道过1例胎儿颅咽管瘤患者，在其肿瘤内部，有一颗成熟的牙齿。理论上，釉质型颅咽管瘤起源于拉克囊的残存细胞，与口腔上皮同源。加上笔者对组织切片观察发现CSCLS可以逐渐演变为鬼影细胞，进而演变为钙化斑块，这使得笔者推测，肿瘤钙化可能是CSCLS分化异常的结果。笔者所在单位前期对釉质型颅咽管瘤钙化中成骨标记物做了分析，发现一些与成骨相关的标记物，在颅咽管瘤钙化部位有明显的高表达。

3.肿瘤干细胞与釉质型颅咽管瘤的放疗抵抗

手术是颅咽管瘤最有效也是最重要的治疗方法。放疗是作为补救治疗的重要手段之一。但是，部分颅咽管瘤对普通放疗耐受，其具体机制尚不明确。肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分功能性细胞，在肿瘤的发生发展进程中起着关键性的作用，这主要体现在以下三个方面：①在成体干细胞或祖细胞突变转化成肿瘤干细胞后，肿瘤干细胞继而可以增殖并分化发展成各种肿瘤成分，形成实体肿瘤组织；②只有少数那些获得类似“干性”的肿瘤细胞才可以迁移至远端位点，进而在多处形成肿瘤转移灶；③在癌症病人放疗、化疗的过程中，肿瘤干细胞具有很强的耐受放疗、化疗的能力，难以根除，并且在治疗后可促进肿瘤的复发。釉质型颅咽管瘤的放疗抵抗，是否由CSCLS介导，这样的假设合理吗?都是需要进一步研究的课题。

4.颅咽管瘤分子标记物与靶向治疗

两型颅咽管瘤均有较为特异且明确的分子标记物，这使得针对其的靶向治疗存在理论上的可能。目前，已经有国外学者对鳞状乳头型颅咽管瘤进行针对性的BRAF V600E治疗，且在随访期内肿瘤明显缩小，但是远期效果如何，需要进一步研究。目前尚无针对釉质型颅咽管瘤的靶向治疗研究，但是针对经典wnt通路的靶向治疗在其他肿瘤，如胃肠癌中有所报道，因此在釉质型颅咽管瘤中针对经典wnt通路进行靶向治疗，可能具有潜在的价值。

参考文献

1.Louis D N，Perry A，Reifenberger G，et al.The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System：a summary.Acta Neuropathol，2016，131（6）：803-820.

2.Larkin S J，Ansorge O.Pathology and pathogenesis of craniopharyngiomas.Pituitary，2013，16（1）：9-17.

3.Pan J，Qi S，Liu Y，et al.Growth patterns of craniopharyngiomas：clinical analysis of 226 patients.J Neurosurg Pediatr，2016，17（4）：418-433.

4.Holsken A，Kreutzer J，Hofmann B M，et al.Target gene activation of the Wnt signaling pathway in nuclear beta-catenin accumulating cells of adamantinomatous craniopharyngiomas.Brain Pathol，2009，19（3）：357-364.

5.Holsken A，Buchfelder M，Fahlbusch R，et al.Tumour cell migration in adamantinomatous craniopharyngiomas is promoted by activated Wnt-signalling.Acta Neuropathol，2010，119（5）：631-639.

6.Brastianos P K，Taylor-Weiner A，Manley P E，et al.Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas.Nat Genet，2014，46（2）：161-165.

7.Liu Y，Wang C H，Li D L，et al.TREM-1 expression in craniopharyngioma and Rathke's cleft cyst：its possible implication for controversial pathology.Oncotarget，2016.

8.Holsken A，Stache C，Schlaffer S M，et al.Adamantinomatous craniopharyngiomas express tumor stem cell markers in cells with activated Wnt signaling：further evidence for the existence of a tumor stem cell niche?.Pituitary，2014，17（6）：546-556.

9.Martinez-Barbera J P.60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY：Biology of human craniopharyngioma：lessons from mouse models.J Endocrinol，2015，226（2）：T161-T172.

10.Andoniadou C L，Gaston-Massuet C，Reddy R，et al.Identification of novel pathways involved in the pathogenesis of human adamantinomatouscraniopharyngioma.Acta Neuropathol，2012，124（2）：259-271.

11.Chaohu W，Yi L，Hai H，et al.Calretinin is expressed in the stroma of adamantinomatous craniopharyngioma and may induce calcification.Clin Neurol Neurosurg，2015，138：124-128.

12.Song-Tao Q，Xiao-Rong Y，Jun P，et al.Does the calcification ofadamantinomatous craniopharyngioma resemble the calcium deposition of osteogenesis/odontogenesis?.Histopathology，2014，64（3）：336-347.

13.Brastianos P K，Taylor-Weiner A，Manley P E，et al.Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas.Nat Genet，2014，46（2）：161-165.

14.Moon R T，Kohn A D，De Ferrari G V，et al.WNT and beta-catenin signalling：diseases and therapies.Nat Rev Genet，2004，5（9）：691-701.