与“糖”同行:中西医结合防治糖尿病
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第三节 糖尿病口服药物治疗

随着对糖尿病研究的深入、诊疗技术的发展以及对中医药研究的进展,近年来,对于糖尿病的新的治疗方案和方法也层出不穷。2013年版的《中国2型糖尿病防治指南》指出,建议对于经营养和运动治疗不能达标的患者,使用包括口服药治疗在内的药物治疗 [1],所以对于口服药物的选择也显得尤为重要。目前,根据医学种类的不同,主要将糖尿病口服药物分为西医化学药物和中药,而中药口服剂型主要以中药汤剂和中成药为主。

一、西医化学药物

根据药物作用机制的不同,主要将口服降糖药分为非促胰岛素分泌剂(双胍类、噻唑烷二酮类及α-糖苷酶抑制剂)和促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类及DDP-4抑制剂)两大类 [2]
(一)非促胰岛素分泌剂
主要通过抑制糖异生反应、延缓碳水化合物吸收或增强外周组织对胰岛素敏感性等达到降糖效果,广泛适用于大多数糖尿病患者。其主要药物分类有:
1.双胍类药物
其代表药物主要有二甲双胍和苯乙双胍两个品种,因苯乙双胍易诱发乳酸性酸中毒,现已基本淘汰。目前,常用的主要是二甲双胍(格华止、迪化糖锭、美迪康、降糖片等),其安全性和有效性得到公认,单独使用时无低血糖风险,是当今许多国家制定的糖尿病指南中一致推荐的首选口服降糖药物。它主要通过减轻胰岛素抵抗,抑制肝糖原的分解,增加外周组织(如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用、影响食欲来降低血糖,可以使糖化血红蛋白降低1%~2%。
适应证:主要适用于肥胖或超重(标准体重=身高-105。如果实际体重超出标准体重10%,则属于超重;超出20%,则属于肥胖)2型糖尿病的第一线药物;另外,单用磺脲类未达良好控制者可加用双胍类;1型糖尿病患者联用二甲双胍,可减少胰岛素用量,稳定血糖。
注意事项:二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道反应,罕见的严重副反应是诱发乳酸酸中毒,所以严重肝、肾功能不全患者、严重心力衰竭及缺氧性疾病患者需要禁用或慎用。另外,需要特别指出的是,对于造影检查,使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍。
用法用量:250~500mg,每日3次,最佳有效剂量是2000mg/d,对于胃肠道耐受性较好的患者,餐前、餐中、餐后服用均可;但对于服药后胃肠道症状(如腹泻、腹胀等)较明显的患者,服药时可从小剂量开始,逐渐加量是减少胃肠道反应的有效方法。
此外,需要额外提出的一点,很多患者担心长期服用二甲双胍会加重肝肾负担,从而影响肝肾功能,这是不正确的,因为二甲双胍本身对肝肾并无毒性,是因肝肾功能不全者服用二甲双胍后会引起药物在体内蓄积,进而增加乳酸酸中毒的风险,所以此类患者应慎用,并没有双向因果的关系,肝肾功能正常者均可放心服用二甲双胍治疗。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂
此类药物主要是通过抑制肠道α-葡萄糖苷酶从而达到延缓碳水化合物吸收的效果,以降低餐后血糖为主,可使HbA1c降低0.5%~0.8%。目前,我国常用的有阿卡波糖(拜唐苹、卡博平)和伏格列波糖(倍欣)两个类别。该类药物在当前国内外指南中推荐为一线备选药物,单独使用此类药物时也不会造成低血糖的发生,安全性能较高。
适应证:此类药物主要适用于以碳水化合物为主食且以餐后血糖升高为主的糖尿病患者,尤其是肥胖及老年人,既可单用也可与其他降糖药联用。此外,还可用于糖耐量损害患者。
禁忌证:因该药几乎不经肠道吸收,全身不良反应少见,主要表现为腹胀、排气过多、轻度腹泻等胃肠道反应。所以对于胃肠道器质性病变(如疝气、肠梗阻等)或胃肠功能紊乱者应禁用或慎用,孕妇和儿童应禁用。
注意事项:因其对碳水化合物的高选择性,所以此类药物对于空腹高血糖者降糖效果欠佳,对以鱼、肉、蛋等高蛋白高脂肪食物为主食的患者降糖效果也不理想。另外,服用α-葡萄糖苷酶抑制剂的患者如果发生低血糖,需使用葡萄糖或蜂蜜 [3],而使用蔗糖或淀粉类食物的效果差,存在风险。还有一点需要特别指出的是,此类药物必须正确服用才能发挥疗效,要求在进餐时与第一口饭一起嚼服,如果不进餐则不需服药。
3.噻唑烷二酮类药物
此类药物无法刺激胰岛素分泌,而是主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖,可以使HbA1c降低1.0%~1.5%。此外,它还具有保护胰岛B细胞功能,从而延缓糖尿病进展的作用。单独应用同样不会引起低血糖。我国上市的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮(文迪雅、太罗)和吡格列酮(艾可拓、卡司平、艾汀、瑞彤)两种。其中,因罗格列酮的安全问题尚存争议,其使用在我国还受到严重的限制。该类药起效一般较慢,需8~12周方能达到最大疗效,所以使用此类药物的患者不应在短时间内多次调整药物剂量。
适应证:此类药物主要适用于胰岛素抵抗明显者,与胰岛素联用时,可以减少胰岛素用量,但可增加低血糖的发生率。
注意事项:体重增加和水肿是此类药物常见的副作用,与胰岛素联用时会更加明显,而且噻唑烷二酮类药物的使用还与骨折、心力衰竭风险增加有关,因此禁用于心力衰竭(NYHA心功能分级Ⅱ级以上,即活动后或休息时喘憋、胸闷明显者)、水肿及肝功能不全的患者。此外,1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者也不宜使用。
(二)促胰岛素分泌剂
主要通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素来降低血糖,其发挥药效的前提是患者尚存在一定的胰岛功能,故对1型糖尿病或胰岛功能较差的2型糖尿病患者往往无效或效用极低。其主要药物分类有:
1.磺脲类药物
临床应用已有50余年,如今更是“三代同堂”。第一代:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲,因为不良反应较大,如今已逐渐退出市场;第二代:格列喹酮(糖适平)、格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)等,也是目前我国广泛使用的磺脲类药物;第三代:格列美脲(亚莫利)等。依作用时间可分为长效和短效,短效类包括格列吡嗪、格列喹酮等,需在三餐前半小时服用;长效类包括格列美脲等,一般一天一次餐前半小时服用即可。降糖效果良好,临床试验显示,可以使HbA1c降低1%~2%,且物美价廉、使用方便,深受广大糖尿病患者的青睐。
适应证:主要适用于非肥胖型且残存较多胰岛功能的2型糖尿病患者。
禁忌证:对于1型糖尿病或胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病、合并严重急慢性并发症(如酮症酸中毒、糖尿病性视网膜病变、尿毒症等)、孕妇及哺乳期妇女、已经处于严重感染,以及创伤、大手术等应激状态或对磺脲类药物过敏者应禁用或慎用。
注意事项:不良反应主要是低血糖和体重增加,其中低血糖反应主要在夜间、空腹或餐后4~6小时发生,通常与肾功能减退、饮食摄入不足和活动增加有关,老年人往往有不同程度的肾功能减退,容易发生低血糖,而低血糖对老年患者的危害较大。所以,老年糖尿病患者不宜选用强力的磺脲类药物,且发生低血糖时,应注意及时补充能量。
另外,磺脲类药物有可能出现原发性失效(一开始服用就没有效果)或继发性失效(开始阶段有效,以后药效逐渐下降直至无效)。这种情况大多与患者自身胰岛衰竭有关,所以患者在使用此类药物时需要经常监测血糖,一旦发现血糖逐渐升高,应及时调整治疗方案。此外,各种磺脲类药物的作用强度也不同,如:格列本脲所致的低血糖经处理好转后,要继续观察2~3天,这是因为格列本脲作用时间较长,有再次发生低血糖的风险;而格列美脲则是一种兼有促进胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗双重作用的新型长效磺脲类药物,低血糖事件风险小,增加体重很少。
2.格列奈类药物
非磺脲类的胰岛素促泌剂,也叫 “餐时血糖调节剂”。其主要是通过刺激胰岛B细胞早时相胰岛素分泌来降低血糖,优点是作用持续时间短、达峰快、起效快,主要擅长于控制餐后血糖,可以使HbA1c降低1.5%~2%,低血糖反应较磺脲类要少得多。我国上市的常用药物有瑞格列奈(诺和龙)、那格列奈(唐力)和米格列奈。其中瑞格列奈是世界上第一个餐时血糖调节剂,具有吸收快、起效快、代谢快的特点,可与二甲双胍合用,不宜与磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂合用 [4]
适应证:主要适用于无严重肝、肾损害且有一定胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者,尤其适用于那些进餐时间不规律、以餐后高血糖为主的患者;因其主要经胆道排泄,对肾脏负荷少,也多用于轻中度肾功能不全患者。
禁忌证:对于1型糖尿病;胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病、孕妇及哺乳期妇女、严重肝功能不全、有酮症酸中毒等急性并发症的患者应禁用或慎用。常见的不良反应仍然是低血糖,但与磺脲类相比,发生率和程度都明显较低。
3.DPP-4抑制剂(二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂)
是近年来受社会日渐关注的口服降糖药后起之秀。与前两种不同,其作用机制主要是通过抑制DPP-4(二肽基肽酶-Ⅳ)、延长GLP-1(胰高血糖素样肽-1)在体内的作用时间,从而增加血液中餐后GLP-1的浓度发挥降糖作用(GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,从而降低血糖),可以使HbA1c降低1%左右。需要特别注意的是,DPP-4抑制剂除了降血糖的作用外,还具有改善胰岛B细胞功能、减轻体重、降压、调脂等多重功效,且单独使用不会造成低血糖的发生。目前,应用于临床的DPP-4抑制剂主要有西格列汀、维格列汀和沙格列汀。作为降糖口服药家族的新成员,DPP-4抑制剂的长期疗效和安全性仍有待时间的检验。
适应证:该类药物主要适用于肥胖合并血脂异常、高血压的2型糖尿病患者,也可用于轻中度肾功能不全的患者。
禁忌证:对于严重肾功能不全、酮症酸中毒等糖尿病急性或严重慢性并发症者、孕妇及哺乳期妇女以及对本品过敏者应禁用或慎用。
不良反应:目前,常见的不良反应包括头痛、上呼吸道感染症状、咽痛等,但较少见,甚至有研究表明存在诱发胰腺炎的可能 [5]
除了以上主要的两大类药物外,还有一种新型的口服降糖药叫钠-葡萄糖同向转运蛋白,主要是通过调控葡萄糖在人体肾脏的重吸收,使更多的葡萄糖从尿液中排出,从而达到降糖的效果,但会增加尿道感染的风险。目前,此类药物尚在研究中,还没有广泛投入我国市场。
糖尿病的口服药物种类繁多,且每一类药物(包括同一类中的不同药物)的作用机制、药效特点、服药方式、不良反应均不相同。1型糖尿病患者由于胰岛功能完全衰竭,因此,不能使用胰岛素促泌剂,而必须终身接受胰岛素替代治疗,但同时还可以选择双胍类或α-糖苷酶抑制剂作为辅助降糖治疗。2型糖尿病患者原则上各类口服降糖药物均可以选用。作为患者,要想做到既有效又安全地控制血糖,除了要熟悉各类降糖药物的药理特性、适应证与禁忌证以及自己的具体病情以外,最重要的还是到专科医院找医师寻求专业咨询。

二、口服中药汤剂与中成药

现代中医对糖尿病的病因病机、治则治法和辨证论治研究颇多,积累了丰富的经验,对减轻临床症状、提高生活质量有良好的疗效,弥补了化学药物的不足,日益受到国内外内分泌界的高度重视。中西医治疗糖尿病各有优势,西药的特点在于可以有效控制血糖,而中药的优势在于有效缓解症状,同时减少、延缓并发症的发生 [6],这也是近年来糖尿病中药治疗发展迅速的主要原因之一。当然,中医药也并非 “万应灵丹”,其使用时需要因证而异、因人而异,特别是中药汤剂应遵照辨证论治的原则进行治疗,而某些中成药因具有一定程度的毒性和副作用,也非可长期应用的安全药物。
(一)中药汤剂使用基本介绍[7]
糖尿病属中医 “消渴病”范畴,其起病多与禀赋不足、饮食失节、情志失调、劳欲过度有关。其中医药治疗,最强调辨证论治。不同医家辨证分型方法各有不同,但总的来说,均有阴虚燥热,本虚标实,日久络脉瘀滞。
随着现代科学技术的进步,在传统中药汤剂基础上,又研制出中药配方颗粒。中药配方颗粒同样以辨证论治为基础,进行组方配伍。其药效与传统汤剂相当,便于储存、携带,使用方便,极大地方便了患者使用。
(二)中成药使用基本原则
1.辨证用药
依据中医理论,辨识、分析疾病的证候,针对证候确定具体治法,再依据治法,选定适宜的中成药,是中成药应用的主要原则。临床应用中成药必须以辨证为根据,如果不能正确辨证,就根本谈不上疗效。例如,糖尿病中肝胃郁热证,若使用六味地黄丸,无异于火上加油。现在市售的中成药说明书都有药物功效、主治及注意事项,使用前应仔细阅读。
2.辨病用药
针对中医的疾病,或西医诊断明确的疾病,根据疾病特点,选用相应的中成药。例如,十味玉泉胶囊、糖脉康均是治疗糖尿病的药物,其药物成分中包括可以调节血糖的中药材。对于此类药物,还需注意有无添加西药成分,比如消渴丸,每10粒消渴丸含格列本脲(优降糖)2.5mg,若与磺脲类药物同时服用,极易发生低血糖,危及生命。
3.中成药的毒副作用
有的中成药中含有毒性药物,如朱砂安神丸中含朱砂、冠心苏合丸中含青木香,这类药物长期服用可导致不可挽回的脏器损伤。故使用中成药时,需注意其药物组成、适应证、用量、疗程、不良反应等,“中病即止”,切勿长期大量服用。

(杨杰)

参考文献

[1]中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南[M].北京:北京大学医学出版社,2013.
[2]张惠芬,迟家敏,王瑞萍.实用糖尿病学[M].北京:人民卫生出版社,2004.
[3]张德明.口服降糖药物正确使用方法[J].社区用药指导,2009,5(11):6.
[4]Malaiss WJ.Stimulation of insulin release by non-sulfonylurea hypoglycemic agents:the meglitinide family[J].Horm Met ab Res,1995,27(1)∶263-266.
[5]陈灏珠,林果为,王吉耀.实用内科学[M].第14版.人民卫生出版社,2013:990-994.
[6]张力.糖尿病常用中成药的合理应用与评价[J].中华中医药杂志,2009,24(10):1270.
[7]张凤红.糖尿病的中成药治疗和辨证分型[J].糖尿病新世界,2014,15(1):15.