第二节　甲状腺生理学

甲状腺是人体最大的内分泌腺，正常健康成年人的甲状腺重量约20g左右，女性稍重于男性。甲状腺由约300万个直径50～500μm（平均直径200～300μm）的圆形或椭圆形滤泡所组成，滤泡由单层立方状上皮细胞围成，功能活跃时可转为柱状，反之转为扁平状。在甲状腺滤泡间散在分布有甲状腺滤泡旁细胞（parafollicular cell，或称 C 细胞，clear cell）。甲状腺滤泡上皮细胞和甲状腺滤泡旁细胞分别分泌甲状腺激素（thyroid hormones，TH）和降钙素，甲状腺正是通过这两个激素来实现其生理功能。滤泡上皮细胞合成的甲状腺激素以胶状质的形式储存于滤泡腔中，胶状质的主要成分为甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）。甲状腺激素广泛调节机体的生长、发育、新陈代谢等多种生理功能活动。CT则主要与甲状旁腺激素、维生素D3等共同调节机体钙-磷平衡和骨代谢。甲状腺血液供应十分丰富，可达 400～600ml/（min·100g），当患有弥漫性毒性甲状腺肿时，血流量更是成倍增加，在局部可出现血管杂音及血管震颤。

一、甲状腺激素及其代谢

（一）甲状腺激素

甲状腺激素是由甲状腺分泌的酪氨酸碘化物。释放到循环血液中具有生物活性的甲状腺激素主要有两种，即甲状腺素（thyroxin，又称四碘甲腺原氨酸，3，5，3′，5′-tetraiodothyronine，T4）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T3），前者约占分泌总量的93%，后者约占7%，其中T3的生物活性高，作用快，生物活性是T4的5倍左右。此外甲状腺还分泌极少量逆-三碘甲腺原氨酸（3，3′，5′-triiodothyronine，r T3），r T3无生物活性。正常人甲状腺储备的甲状腺激素主要形式同样以T4为主，而且激素储备量大，可供机体长时间（50～120天）的代谢需求。

（二）甲状腺激素的合成与分泌

1.甲状腺激素合成的原料和条件

甲状腺激素由甲状腺球蛋白中酪氨酸残基碘化并缩合而成，表明甲状腺球蛋白和碘元素是合成甲状腺激素的必需原料。

（1）碘：

碘是甲状腺激素合成的必需微量元素。人体合成甲状腺激素所需的碘80%～90%来自于食物，10%～20%来自饮水和空气。自然食材中的碘主要是NaI和KI等。加碘食盐中的碘以KIO3为主，但经过与食物、胃液的混合，碘绝大部分转化为碘离子（iodide，I-）的形式，并最终通过消化道进入血液循环，进入人体的碘约1/3被甲状腺摄取。人类每天甲状腺激素的正常合成需要60～75μg碘，当每日碘供给量低于50μg时甲状腺激素的正常合成将会受到影响。目前，世界卫生组织推荐的正常成人碘摄入量为150μg/d，妊娠期和哺乳期女性则需增加碘摄入量，应达200μg/d。甲状腺含碘总量为8～10mg，主要以二碘酪氨酸和一碘酪氨酸形式存在。

碘摄入量与甲状腺疾患的关系密切，不论碘缺乏还是碘过量均可致甲状腺疾患。碘缺乏时，由于甲状腺激素合成原料不足，常引起甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺肿瘤以及甲状腺激素合成不足导致的克汀病等。长期缺碘导致的甲状腺增生性变化主要是因为缺碘使甲状腺激素分泌减少，引起促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）分泌量增加，促进甲状腺组织代偿性增生所致。碘过量则增加甲亢的发病率，特别是在碘缺乏地区，当补充碘后甲亢发病率出现一过性升高，明显高于非缺碘地区。

（2）甲状腺球蛋白：

甲状腺球蛋白是由5496个氨基酸残基构成的同二聚体糖蛋白，分子量约为660kD。Tg在滤泡上皮细胞内合成，合成后包裹在囊泡中，随后以出胞的方式释放到滤泡腔内。每分子Tg含有约140个酪氨酸残基，其中约20%可被碘化。在正常碘化条件下，平均每分子Tg中含有3～4分子T4，而大约平均5个Tg中才含1分子T3。在分泌之前，甲状腺激素和已碘化的酪氨酸残基都是结合在Tg分子上的，因此以Tg为基本成分的胶状质成为甲状腺激素的储存库。

（3）甲状腺过氧化物酶：

甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是合成甲状腺激素的关键酶。TPO由甲状腺滤泡细胞合成，含933个氨基酸残基，分子量约为103kD，是一种含血红蛋白的蛋白质，主体结构位于滤泡腔一侧，仅羧基端有一跨膜片段。TPO在H2O2参与下，催化甲状腺激素合成中碘的活化、酪氨酸残基碘化以及碘化酪氨酸的缩合等多个环节。TPO的生成和活性均受TSH的调控。硫脲类抗甲状腺药物可抑制TPO活性，进而抑制甲状腺激素的合成，临床上用于甲状腺功能亢进治疗。

2.甲状腺激素的合成过程

甲状腺激素合成和分泌是在甲状腺滤泡内完成的，整个过程受TSH的调控。甲状腺激素的合成过程可大致归纳为聚碘、碘的活化与酪氨酸碘化、碘化酪氨酸缩合三个基本环节。

（1）聚碘：

正常生理情况下，甲状腺内I-浓度达血清I-的25～30倍，滤泡上皮细胞静息膜电位为-50mV，碘进入滤泡上皮细胞的过程是一种逆电-化学梯度的主动转运过程。因此，碘进入细胞需要钠-碘同向转运体（sodium-iodide symporter，NIS），即碘泵的存在。NIS 将 I-和 Na+以 1 ∶2 的比例同向转运进入滤泡上皮细胞。此过程属于继发性主动转运，由Na+-K+-ATP酶活动提供能量，如果用毒毛花苷G抑制Na+-K+-ATP酶活动，滤泡细胞聚碘作用受阻。过氯酸盐、硫氰酸盐（SCN-）等离子也可与 I-竞争 NIS，抑制聚碘。碘通过细胞底部NIS逆的电-化学梯度浓集于细胞内，然后经细胞顶端膜进入滤泡腔中。碘进入滤泡腔的过程则需碘转运蛋白（pendrin）的转运作用。TSH能促进甲状腺的聚碘过程。

NIS是甲状腺滤泡上皮细胞基底膜的碘转运蛋白，是甲状腺摄取碘的主要功能蛋白，同时在甲状腺自身调节中起重要作用。碘缺乏时NIS表达明显增加，摄入碘过量时，NIS表达减弱，转运活性降低，超过一定浓度（如10mmol/L）时，NIS转运碘的活动几乎消失，这是因为高碘不仅抑制了NIS表达，还导致NIS定位异常。某些甲状腺疾病中也存在NIS异常，如NIS基因突变可引起甲状腺摄碘障碍，导致先天性甲减；Graves病患者甲状腺滤泡上皮细胞膜上NIS数量增加；甲状腺癌细胞的NIS表达发生变化且出现定位异常。TSH可促进NIS表达并调节其在细胞膜上的定位；Tg可下调NIS表达，降低摄碘能力。

Pendrin是Pendred综合征（pendred syndrome，PDS）基因的表达产物，存在于甲状腺滤泡上皮细胞顶端游离缘膜上，是一种碘/氯转运蛋白。Pendrin参与I-进入滤泡腔的转运。Pendrin的表达量不受TSH调控，但Tg对Pendrin蛋白有调节作用，Tg浓度升高可刺激Pendrin表达。如果PDS基因发生突变导致Pendrin蛋白异常时，碘到滤泡腔的转运受阻，碘不能进入滤泡腔，使碘的活化受影响，甲状腺激素合成障碍。

（2）碘的活化与酪氨酸碘化：

当I-转运进入滤泡上皮细胞后，到达滤泡上皮细胞顶端膜的微绒毛与滤泡腔交界处，在H2O2参与下，TPO迅速催化I-氧化为活性碘，可能是I0的形式。活性碘与释放到滤泡腔内邻近的甲状腺球蛋白发生作用，活性碘取代甲状腺球蛋白酪氨酸残基苯环上的氢，此过程称为碘化（iodination）。此过程同样是在TPO的催化下完成的，活性碘如果取代酪氨酸残基苯环3位上的氢生成一碘酪氨酸（monoiodotyronine，MIT），如果取代酪氨酸残基苯环3和5位上的氢，则生成二碘酪氨酸（diiodotyronine，DIT）。

（3）缩合：

在TPO催化下，同一Tg分子内不同位点的MIT和DIT分别双双耦联成T4和（或）T3，即为缩合（condensation）。MIT与DIT缩合生成T3，两个DIT则缩合生成T4。因此，正常甲状腺内碘化后的酪氨酸主要以MIT、DIT、T3、T4等形式存在（比例大致为：MIT 23%，DIT 33%，T3 7%，T4 35%）。除此之外，还存在少量的r T3等成分。T3、T4生成比例还受许多因素的调节，比如当甲状腺激素合成原料碘摄入不足时，酪氨酸碘化形成的MIT增多，DIT减少，甲状腺优先缩合生成活性更高的T3，同样碘摄入不足引起的TSH升高也促进合成T3比例增加。最终绝大部分进入甲状腺的碘通过碘化酪氨酸结合在Tg上，Tg以胶状质存在于滤泡腔，成为碘和甲状腺激素的储存库。

3.甲状腺激素的分泌

甲状腺激素的分泌受腺垂体分泌的TSH控制。当机体甲状腺激素水平下降或者需求量增加时，在TSH作用下，甲状腺滤泡上皮细胞顶端膜微绒毛以吞饮的方式将胶状质移入滤泡细胞内。形成的胶状质小泡与溶酶体融合，蛋白酶催化水解胶状质中Tg的肽键，释放出游离的T4、T3、MIT和DIT等。MIT和DIT在碘化酪氨酸脱碘酶（iodotyrosine deiodinase）的作用下迅速脱碘，脱下的碘可被重复利用。T4和T3在滤泡上皮细胞基底侧分泌入血。Tg则被蛋白水解酶水解，通常不进入血液。

（三）甲状腺激素的运输和降解

1.运输

甲状腺激素为亲脂性激素，因此在循环血液中甲状腺激素主要与血浆蛋白结合存在，极少量以游离形式存在，但游离型的甲状腺激素才具有生物活性。因此结合型甲状腺激素没有生物活性，为其储运形式。可与甲状腺激素结合的血浆蛋白主要有三种：①甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG），由肝脏合成，与甲状腺激素的亲和力最高，可结合甲状腺激素总量的70%；②甲状腺素转运蛋白（transthyretin，TTR），也是一种特异性的甲状腺素结合蛋白，可结合甲状腺激素总量的15%～20%；③白蛋白，可结合甲状腺激素总量的15%～20%。结合型与游离型甲状腺激素可以互相转化，保持动态平衡。各种血清蛋白与T4的亲和力远远大于T3。甲状腺激素与血浆蛋白结合不仅避免甲状腺激素在肾小球滤过随尿过快流失，而且在循环血液中形成流动的甲状腺激素储存库，使甲状腺激素总量稳定，并通过结合型与游离型之间的转换维持具有生物活性的甲状腺激素浓度。

2.降解

进入血液的T4半衰期达7天左右，T3半衰期为1～1.5天。脱碘既是甲状腺激素的最主要的降解方式，也是甲状腺激素活性调节方式。脱碘过程由脱碘酶催化完成，脱碘酶几乎存在机体各个组织，分为三种类型即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，它们有不同的组织分布特征和催化位点。约45%T4在外周组织由脱碘酶催化外环脱碘生成T3；55%T4由脱碘酶催化内环脱碘生成r T3。T4转化为T3生物活性增强，转化为r T3则失活。T4脱碘转化为何种产物常常由机体状态决定，当需要更多甲状腺激素发挥生物效应时，T4更多地脱碘转化为T3；而功能减弱、紊乱、衰竭时，T4更多地转化为r T3。T3或r T3可继续脱碘降解为T2、T1和不含碘的甲腺氨酸。大约15%的甲状腺激素与肝内葡糖醛酸或硫酸结合后随胆汁进入消化道，再经细菌分解随粪便排出。其余约5%的甲状腺激素在肝脏和肾脏脱去氨基和羧基随尿液排出。

（四）与甲状腺激素合成相关的几种重要元素

碘是最重要的必需微量元素，是甲状腺激素合成的主要原料，前面已经具体介绍，在此主要介绍其他几种在甲状腺激素合成过程和代谢中起关键作用的元素。

1.硒

硒是机体内的一种必需微量元素，参与合成硒蛋白、含硒酶，是多种酶活性部位的辅助因子。甲状腺在人体器官中含硒量最高。甲状腺激素合成的多个环节都是在H2 O2参与下完成的，含硒酶谷胱甘肽过氧化物酶在分解过多的H2 O2、保护细胞膜方面起到重要作用。甲状腺疾病患者体内TPO抗体的增加可能与硒及含硒抗氧化酶不足导致的甲状腺细胞受损有关。同样，我们上文提到的催化碘的活化与酪氨酸碘化、碘化酪氨酸缩合的TPO、催化T4向T3转化的脱碘酶同样都是含硒酶，硒缺乏会导致甲状腺激素合成与转化障碍。

2.铁

人体内的多种酶都需要铁作为辅因子，包括参与三羧酸循环和电子传递系统的酶。缺铁时ATP合成减少，相应的需能物质转运过程受影响，甲状腺滤泡上皮细胞摄碘能力降低。甲状腺细胞内的含碘量减少，甲状腺激素合成速度减慢。更重要的是TPO也属于血红素酶类，血红素是含铁辅基，铁原子位于卟啉中心。严重的铁缺乏会降低TPO的活性，影响甲状腺激素合成过程中对碘的反应，进而影响甲状腺激素的合成。铁也是脱碘酶活性中心组成部分，铁缺乏会影响T4向T3的转化。

另外，微量元素氟过量摄入也可以抑制甲状腺的功能，氟摄入过量会直接损伤甲状腺细胞，出现应激反应，也可以抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制甲状腺激素生成。在甲状腺细胞H2O2生成代谢中的超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）主要为铜/锌SOD，SOD中铜离子的作用主要是保持酶的活性，去除铜离子，酶活性丧失。锂可在甲状腺细胞浓聚，抑制碘化酪氨酸的缩合，阻断TSH作用通路，从而抑制甲状腺激素的合成，同时还可抑制甲状腺激素的释放。

二、甲状腺激素的作用

甲状腺激素作用广泛，几乎作用于整个机体的所有组织，在不同的阶段对机体的生长发育、新陈代谢、功能活动等方面进行持久调节，是机体调控的基础性激素。

（一）甲状腺激素细胞作用机制

甲状腺激素为亲脂性激素，可穿过细胞膜和细胞核膜与细胞核内的甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）结合介导多数生物效应。T3与TR的亲和力远大于T4，进入细胞的T4大部分也转化为T3，因此细胞内发挥生物学作用的甲状腺激素主要为T3。细胞核内TR有TRα和TRβ两种，有组织分布和功能特异性。甲状腺激素进入核内与TR结合形成复合体，复合体可与另一个复合体形成同二聚体，也可与视黄酸X受体（retinoid X receptor）形成异二聚体，二聚体与其他核转录因子共同唤醒沉默基因，调节启动特异基因表达，进而产生相应的生物效应。

目前，发现在细胞的亚细胞结构上，如细胞膜、细胞质、线粒体等部位同样存在甲状腺激素的高亲和力结合位点。但甲状腺激素与这些位点的结合发挥何种作用以及机制尚不清楚。

（二）甲状腺激素生物学作用

1.促进生长发育

早在1874年，Gull就观察并认识到以智力发育迟滞、身材矮小为主要特征的克汀病（cretinism）与先天甲减有关。1912年，Gudernatsch进行了经典“微型蛙”实验，即幼龄蝌蚪喂食少量马甲状腺组织碎片可使蝌蚪提前变态，并发育成“微型蛙”；而切除甲状腺则造成蝌蚪发育障碍，不能发生变态只能长成大蝌蚪。可见甲状腺激素是促进机体正常生长、发育以及分化必不可少的因素，尤其在脑和骨骼的生长发育中更为重要。

在胚胎期，甲状腺激素能促进神经元增殖和分化、突起和突触形成、胶质细胞生长、髓鞘形成，还可以诱导神经生长因子以及某些酶的合成，促进神经元骨架发育等。胎儿期和出生后两年是脑发育的关键阶段，在此期间，甲状腺功能减低会造成脑发育障碍。妊娠前十一周，胎儿甲状腺尚不能摄碘和合成甲状腺激素，胎儿所需甲状腺激素全部来自母体，妊娠中晚期，胎儿和母体共同提供胎儿所需甲状腺激素。因此，母体和胎儿甲状腺功能减低均会影响胎儿脑发育，预防缺碘造成的克汀病应该从孕前补碘开始。

甲状腺激素与生长激素（growth hormone，GH）协同促进幼年期的骨骼，尤其是长骨的生长发育。甲状腺激素刺激骨化中心，使其发育成熟，促进软骨骨化、长骨和牙齿生长。在甲状腺激素缺乏时，GH不能正常发挥作用，减慢长骨生长和延迟骨骺闭合。由于甲状腺激素对胎儿期骨骼发育并不是必需激素，因此先天性甲状腺发育不全的儿童出生时的身长基本正常，而脑的发育障碍则已经产生，出生后数周至3～4个月后会表现出明显的智力迟钝和长骨生长迟滞。甲状腺激素与GH协同作用的产生是因为T3能增强GH基因转录，生成更多GH，另外甲状腺激素还能提高组织对与GH有相似作用的IGF-1的反应性。

2.调节新陈代谢

（1）增强能量代谢：

基础代谢率（BMR）与机体甲状腺激素水平呈正相关，甲减时BMR显著降低，甲亢时BMR升高，严重甲亢患者的BMR可提高达60%～80%。除脑、脾、淋巴结和性腺等少数器官组织外，甲状腺激素提高全身绝大多数组织的基础氧消耗量，增加其产热量。由于TR分布量以及种类的差别，甲状腺激素可能对不同组织代谢率影响有差异。据估计，1mg T4 可使机体产热量增加 4200kJ（1000kcal），BMR大约提高28%。皮下注射1mg T3，黏液性水肿甲减患者的BMR在一天内就可从原来的-20%升至+10%，产热效应明显。甲状腺激素对BMR的影响就使得甲亢患者怕热，易出汗，而甲减患者畏寒，少汗。

甲状腺激素的产热效应（calorigenesis）是氧化代谢增强的表现，通过多种途径实现。T3可促进Na+-K+-ATP酶的转录，使细胞膜上Na+-K+-ATP酶数量增加，同时可以增强其活性。Na+-K+-ATP酶活动的增强会导致细胞耗氧量增加，细胞耗能增加，产热增加。应用Na+-K+-ATP酶阻断剂毒毛花苷G则可消除甲状腺激素的产热效应。此外，人体多种细胞的线粒体中存在解耦联蛋白（uncoupling protein，URP），在甲状腺激素增多时，虽然线粒体呼吸过程加强，产能增加，但解耦联蛋白也被激活，可使氧化磷酸化过程释出的化学能无法转化为ATP储存，最终以热的形式释放。

（2）调节物质代谢：

甲状腺激素广泛影响物质的代谢过程，既包括合成代谢也包括分解代谢，且表现为复杂的双向调节。一般情况下，生理水平的甲状腺激素同时促进糖、脂肪、蛋白质的合成代谢与分解代谢，而甲状腺激素处于分泌过量水平时则主要促进分解代谢。

1）糖代谢：

甲状腺激素能促进外周组织利用糖，也可以促进糖原的合成，从而提高糖代谢速率，降低血糖；同时甲状腺激素可促进胃肠道对葡萄糖的吸收、肝糖异生、肝糖原的分解，增强胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素和生长激素等升糖激素的生糖效应，使血糖水平升高。甲状腺激素水平明显升高时，升血糖效应占优势，出现胰岛素抵抗，血糖升高，因此甲亢患者餐后血糖明显升高，常出现糖尿。

2）脂类代谢：

甲状腺激素能促进脂代谢的各个环节，加速脂肪代谢速率，包括脂肪的合成与分解，但促进合成的作用大于促进分解的作用。甲状腺激素能诱导脂肪细胞的分化、增殖，增加脂肪积蓄；同时诱导多种脂肪代谢酶合成，提高激素敏感脂酶的活性，增加β受体数量，诱导脂解。甲亢患者脂肪代谢速率快，体脂消耗增加，使总体脂量减少；甲减患者脂肪代谢速率快减慢，则体脂量增加。甲状腺激素能促进胆固醇合成，以及胆固醇转化为胆酸，同时也可增加肝脏低密度脂蛋白受体，促进胆固醇排泄。因此甲亢患者血胆固醇含量常低于正常，而甲减患者则出现血胆固醇水平升高。

3）蛋白质代谢：

在生理情况下，甲状腺激素能促进各种蛋白质的转录和翻译过程，总体上出现正氮平衡。甲状腺激素既促进结构蛋白质也促进功能蛋白质的合成，在机体的生长发育和功能活动的调节上都有作用。甲状腺激素也能促进蛋白质降解，引起负氮平衡。甲状腺激素的作用结果常取决于甲状腺激素分泌量。甲状腺激素分泌过多时，外周组织蛋白分解加强，尿氮排泄增加，骨骼肌萎缩、收缩乏力；骨基质蛋白质降解，析出的Ca2+可使血钙升高，骨组织失钙引起骨质疏松。甲状腺激素分泌过少时，蛋白质合成也减少，黏蛋白沉积于组织间，黏蛋白结合阳离子可使水滞留，引起黏液性水肿。

3.调节器官系统功能

甲状腺激素受体几乎存在于全身各个器官系统，这就决定了它的调节作用在各器官系统功能调节中起不同程度的作用。甲状腺激素作为维持机体功能活动的基础性激素，其调节作用常继发于甲状腺激素促进代谢活动和耗氧过程。

（1）神经系统：

甲状腺激素可提高中枢神经系统兴奋性，同时维持正常精神意识。甲状腺激素可使神经-肌肉接头反应性增强。甲状腺激素可增加细胞对儿茶酚胺类物质的敏感性，具有允许作用，发挥拟交感神经作用。甲亢患者常出现易怒、烦躁、多动、失眠等症状。

（2）心血管系统：

甲状腺激素可增加肌纤蛋白和肌球蛋白总量，增加ATP酶表达，促进心肌细胞肌质网释放Ca2+，发挥正性变力效应；严重甲亢患者常出现心肌肥大。甲状腺激素可增加心肌细胞肌质网Ca2+-ATP酶的转录过程，增加心肌舒张期张力。甲状腺激素可还增加β-肾上腺素能受体数量和亲和力。通过正性变时效应，增加心输出量，增加心脏做功量。甲状腺激素可使血管舒张，降低外周阻力，也利于机体散热。

（3）血液系统：

甲状腺激素增加肾脏红细胞生成素分泌，促进红细胞生成以及增加红细胞内2，3-DPG含量。甲状腺激素促进红细胞内氧合血红蛋白释放氧，有利于向组织供氧。

（4）呼吸系统：

甲状腺激素可保持呼吸中枢对低氧和高碳酸刺激的敏感性。甲状腺激素可使呼吸频率和深度增加，也可以增加肺泡表面活性物质生成。

（5）消化系统：

甲状腺激素促进胃肠运动；促进肠黏膜对营养物质的吸收功能；增强食欲。甲亢患者，食欲明显增强，进食量增加。

（6）泌尿系统：

甲状腺激素可增加肾脏肾小球滤过率，增加尿量，促进机体水排泄。

（7）运动系统：

甲状腺激素可促进骨生长，对IGF-1的促生长作用有允许作用；维持GH分泌量。甲状腺激素可促进骨形成，骨生长和骨转化；增加骨质吸收，升高血钙，促进钙从尿中排出。增加肌细胞内肌球蛋白ATP酶活性，提高最大缩短速度。增加糖原分解，增加能量供给；促进肌肉结构蛋白质代谢，增加肌肉舒缩速度。

（8）内分泌和生殖系统：

对多种激素有允许作用，增加其他激素分泌以及组织对其需要量，提高多种激素代谢率。维持正常性欲和性功能。

三、甲状腺功能的调节

正常情况下主要由下丘脑-腺垂体-甲状腺轴（hypothalamus-pituitary-thyroid axis）完成对甲状腺生长发育和激素分泌活动的调控，保持甲状腺形态和功能的稳定。另外在不同血碘状态下的自身调节，自主神经的活动以及机体的免疫功能活动也都在甲状腺功能调节中起重要作用。

（一）下丘脑-腺垂体-甲状腺轴

下丘脑-垂体-甲状腺轴形成负反馈调节系统。在此调节系统中，下丘脑可释放促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH），TRH作用于腺垂体TSH细胞，促进其分泌TSH，TSH释放入血后到达甲状腺，刺激甲状腺增生以及甲状腺激素合成与分泌；当血液中的T3和T4达到一定水平时，T3和T4又会作用于下丘脑和垂体抑制TRH和TSH的分泌，产生负反馈效应，TRH-TSH-TH的负反馈调节系统是维持血中甲状腺激素水平的最重要因素。

1.下丘脑的调节

下丘脑肽能神经元合成和分泌TRH，并储存在正中隆起，经垂体门脉系统到达腺垂体，作用于腺垂体TSH细胞，调节腺垂体TSH细胞日常分泌活动。TRH为3个氨基酸残基构成的神经肽，一分子TRH可使腺垂体释放约1000分子TSH。TRH在腺垂体与TSH细胞膜上与TRH受体结合，既可以促进储存的TSH释放，也可以刺激激活相应的基因转录合成更多的TSH，保证TSH快速和持久释放。

下丘脑不仅是内分泌系统的高级中枢，也是神经系统的高级中枢，将两个系统紧密联系在一起。下丘脑可以接受来自神经系统的信息，如寒冷信息，这些信息除了可以调节体温调节中枢的活动，还可以同时调节下丘脑TRH神经元的TSH分泌。

体液中存在的多种激素或递质类物质对下丘脑TRH神经元都有调节作用。比如，瘦素能激活下丘脑-腺垂体-甲状腺轴，刺激下丘脑分泌TRH，腺垂体分泌TSH，甲状腺分泌甲状腺激素增多，机体能量消耗增加；而当人处于饥饿状态下则反之，瘦素水平降低，TRH分泌减少，机体能量消耗，机体可以通过此途径维持的能量平衡。去甲肾上腺素、白介素可以兴奋TRH神经元；生长抑素、多巴胺、皮质醇、阿片肽等则发挥抑制作用。

2.腺垂体的调节

腺垂体是通过分泌TSH来实现对甲状腺的调节功能的。TSH是调节甲状腺功能活动最直接和最重要的激素。TSH由腺垂体TSH细胞合成分泌，属于糖蛋白激素，是由两个亚单位构成的异二聚体（α亚单位和β亚单位），含211个氨基酸残基，其分子量约为28kD。TSH活性主要决定于β亚单位，但两个亚单位单独存在时，β亚单位仅表现微弱活性，因此β亚单位与α亚单位的结合是TSH充分发挥生物活性的重要前提。正常情况下，成年人血清中TSH的浓度为0.3～5.0mU/L。TSH与甲状腺细胞促甲状腺激素受体结合，通过Gs和Gq介导的途径发挥作用。

（1）维持甲状腺滤泡及细胞形态：

TSH可以增加甲状腺滤泡细胞内物质的合成，促进其增生、增殖，使腺体增大；促进血管生成以及分布改变，增加甲状腺血液供应。TSH可保护滤泡上皮细胞，使之不易凋亡，维持增殖与凋亡之间的平衡，维持甲状腺形态。长期碘缺乏时，血中TSH升高，可导致甲状腺出现大量新生小滤泡，滤泡细胞变高，腺泡周围血管增生，甲状腺体积和重量增加，造成明显的甲状腺肿，甚至在甲状腺局部形成结节。

（2）促进甲状腺激素的合成与分泌：

TSH主要通过以下环节调节甲状腺激素合成与分泌：①促进碘的摄取：增加NIS的基因表达，增加细胞膜上NIS数量和活性；②提高甲状腺激素合成速度：增加TPO、Tg合成，TPO合成量的增加促进更多Tg的碘化，以及MIT、DIT的缩合，最终T3和T4生成增加；③促进甲状腺激素的释放：可以使滤泡上皮细胞伸出更多伪足，加强胶质的吞饮，同时提高溶酶体内水解酶活性，快速分解Tg脱下T3和T4。

受TRH影响，TSH呈脉冲样分泌，但波动较小。TSH也具有日周期变化，日间较低且平稳，晚间入睡后逐渐升高，午夜达高峰，随后又降低。TSH的分泌主要由TRH和甲状腺激素水平的双重调节。来自下丘脑的TRH对TSH细胞有刺激作用，增加TSH合成与分泌；而来自于甲状腺的T4、T3则反馈性抑制TSH细胞活动，两者相互影响、相互抗衡，共同调节TSH的分泌，维持血中甲状腺激素的稳定。由于TSH是甲状腺激素直接调控者，甲状腺激素又是调节机体活动的重要激素，甲状腺激素的反馈抑制效应往往占有优势，甚至在某些病理情况下，过高的甲状腺激素使TSH细胞失去对TRH的反应。此外，来自下丘脑的生长抑素和多巴胺也可以抑制TSH的分泌。

机体中还有一些其他激素也可以影响TSH分泌。如雌激素可以增强TSH细胞对TRH的反应性，糖皮质激素则可以减弱TSH细胞对TRH的反应性，因此雌激素可以通过此途径实现部分产热效应，糖皮质激素则减弱人的御寒能力。生理状态时，生长激素减少腺体TSH的分泌，有助于维持整体能量的平衡和加强合成代谢。另外，在病理状态下产生的与TSH结构相似的物质，也可以发挥与TSH类似的功能，比如，自身免疫性甲状腺疾病时，患者血中可出现甲状腺刺激免疫球蛋白，与TSH化学结构相似，与TSH竞争受体，刺激甲状腺滤泡上皮细胞分泌过多甲状腺激素，引起甲亢。

3.甲状腺的反馈调节

血中的甲状腺激素可起到负反馈调节作用，分别抑制下丘脑、腺垂体合成与分泌TRH、TSH。当静脉给予TRH时，可使血中TSH升高10倍以上，但重复给予后发现，这种效应明显减弱，这就是由于TSH升高后，刺激甲状腺分泌更多的甲状腺激素，引起反馈调节的结果。腺垂体TSH细胞内的TR对T3的亲和力远高于T4，所以T3调节作用更强，TSH细胞内的T3仅20%直接源于血清T3，80%来自T4脱碘，因此，血中游离T4在TSH分泌调节中起重要作用，TSH细胞内5′-单脱碘酶活性也显得非常重要。

甲状腺激素对腺垂体TSH细胞分泌TSH的调节主要是通过改变TSH细胞对TRH敏感性来实现的。当腺垂体TSH细胞内T3增加时，下调TSH细胞的TRH受体，降低对TRH的敏感性，抑制TSH的生成。甲状腺激素对下丘脑TRH细胞分泌TRH的调节则是通过抑制TRH前体原基因转录，抑制TRH合成而实现的。

（二）甲状腺功能的自身调节

自身调节是甲状腺根据血液中碘的浓度对自身功能活动进行的调节，既不依赖于神经系统，也独立于下丘脑-垂体-甲状腺轴。这种调节有利于调节和缓冲因为碘摄入波动造成的甲状腺合成和分泌激素的变化。血碘轻度升高（低于1mmol/L）可诱导碘的活化和甲状腺激素合成；但当血碘升高超过一定浓度（1mmol/L）时，甲状腺细胞聚碘作用受抑制。血碘浓度达到10mmol/L时，甲状腺细胞聚碘作用几乎消失，碘的活化过程受到抑制，使甲状腺激素合成明显减少。上述过量碘抑制甲状腺激素合成的现象称为碘阻滞效应（Wolff-Chaikoff effect），这主要是因为滤泡上皮细胞中过高浓度的碘抑制了NIS和TPO基因的表达和NADPH氧化酶活性，进而减少I-活化和H2 O2生成，最终甲状腺激素合成减少。如果甲状腺内碘浓度回落，受到抑制的NIS和TPO得到恢复，甲状腺激素也会回到原来水平。但长时间摄入过量的碘后可发生“脱逸”现象，甲状腺激素的合成又重新增加，这样可以避免碘的过度抑制效应。当血液中碘的浓度降低时，甲状腺碘转运能力增强和碘的利用率增强，甲状腺激素合成增多，T3合成比例升高。

另外，Tg作为反映甲状腺功能的重要物质，也参与调节NIS和pendrin等基因表达，在甲状腺内部实现自身调节。

（三）甲状腺功能的神经及免疫调节

甲状腺受自主神经调节，由甲状腺交感和副交感神经双重支配。当交感神经兴奋时，甲状腺分泌甲状腺激素增加，可以确保机体在内、外环境骤变时，血中有足够所需的激素。副交感神经则拮抗交感神经的作用，使甲状腺分泌减少。下丘脑-腺垂体-甲状腺轴主要作用在于维持各级激素效应的稳态。自主神经的调节与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节相辅相成。另外，自主神经还可以通过控制甲状腺血管来调节甲状腺血流量，从而影响甲状腺功能活动。

免疫系统的活动也会调节甲状腺功能。这主要是由于免疫系统异常，体内产生大量特殊抗体对甲状腺功能产生影响。如自身免疫性甲状腺疾病时体内常出现产生于B淋巴细胞的TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TSHR-Ab）。TSH受体也可发生突变而引起TSH受体的自发性激活，从而产生甲亢等症。

此外，甲状腺内分泌功能还受多种甲状腺刺激物和抑制物的调控，如降钙素、降钙素基因相关肽、IGF-1及前列腺素、表皮细胞生长因子等都能不同程度影响甲状腺细胞的形态和功能。

（林来祥）