第四章　甲状腺肿瘤病因学

第一节　甲状腺肿瘤常见致病因素

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近十年在全球范围内已成为增长最快的恶性肿瘤。美国一项数据显示，甲状腺癌发病率以每年超过6%的速度逐年递增，目前已成为十大恶性肿瘤之一。在我们的邻国韩国，甲状腺癌增长更加迅猛，目前已位列女性恶性肿瘤的第一位。

在我国，甲状腺癌同样呈现快速增长趋势，2012年全球甲状腺癌新发病例数约为298 000例，我国甲状腺癌新发病例数占全球新发病例数的15.6%。孙嘉伟等总结1988年至2009年全国72个恶性肿瘤登记处的资料发现：甲状腺癌的发病率从1988年的1.78/10万上升至2009年的6.56/10万，发病率每年增长5.92%。陈万青等总结了中国国家癌症登记中心2000年至2011年的肿瘤资料并发表在CA Cancer JClin期刊上，结果显示我国甲状腺癌发病率呈现显著增加的趋势：2000年至2003年间的每年发病率变化是4.9%，而2003年至2011年的每年发病率变化显著上升至20.1%。国家癌症中心也发布了我国居民癌症现患数据，结果显示甲状腺癌患病率位列所有恶性肿瘤第6位，女性的第4位，并成为大城市女性风险最高的癌症之一。由于甲状腺癌的异常高发，其背后的风险因素成为社会关注的焦点，甚至引发了一些争论。

毋庸置疑，甲状腺癌发病率上升主要归结于诊断强度的增加，随着人们对体检的重视以及高分辨超声和细针抽吸细胞学检查的广泛应用，使得更多的微小癌被确诊。典型的证据是2011年韩国国家健康调查项目将19岁以上成人纳入甲状腺癌筛查范围，当年韩国即诊断甲状腺癌40 000例，是1993年发病率的15倍。韩国学者普遍将甲状腺发病率增加的原因归咎于对甲状腺癌的筛查，根据韩国国家癌症登记处和疾病预防控制中心的数据库资料绘制的全国16个行政区域甲状腺癌发病率的散点图来看，筛查人口比例与甲状腺癌发病率之间存在显著的正相关，这引发了对甲状腺微小癌过度诊断的担忧。但同时我们也需要看到，并不是只有甲状腺微小癌在增加，事实上所有大小的甲状腺癌都在增加。来自美国的研究显示，甲状腺癌的增加50%归结于微小癌，30%归结于1.1～2cm的肿瘤，20%归结于大于2cm的肿瘤。如果仅仅归结于检查手段的提高，那么理论上所有类型的甲状腺癌都应该增加，事实上增加绝大多数发生在甲状腺乳头状癌，且女性增加更为明显，分子水平上BRAF突变阳性的甲状腺癌比例在增加，这些均提示甲状腺癌的风险因素在发生变化。因此有理由相信甲状腺癌的“真实增加”是客观存在的，可能是由于诊断强度增加、辐射暴露、环境污染、生活方式改变等多种因素综合作用的结果。

一、电离辐射

电离辐射是目前唯一被证实的甲状腺癌外源致病因素。较早的一项汇总分析包含5项队列研究，2项病例对照研究（包括原子弹爆炸幸存者，儿童期因恶性肿瘤、头藓、扁桃体增大、胸腺增大接受放疗者），样本量达120 000例，结果认为童年期（＜15岁）辐射暴露是甲状腺癌的风险因素，即使辐射剂量仅有0.1Gy，也增加了甲状腺癌发病风险。2012年另一项汇总分析包含了16 757例因儿童期恶性肿瘤接受放疗的幸存者，结果同样发现儿童期辐射暴露是甲状腺癌的风险因素，且暴露年龄越小，风险越大；同时揭示了辐射剂量与致病风险的关系，在暴露剂量＜10Gy时呈线性相关，10～30Gy危险度最高，并进入平台期，随后危险度逐渐下降，但超过50Gy时仍存在风险。1986年发生的切尔诺贝利核事故是电离辐射致甲状腺癌的主要证据，在事故中大量白俄罗斯、俄罗斯以及乌克兰居民暴露于放射性物质（主要为碘131），碘131可浓聚在污染地区居民的甲状腺中。在事故发生3年后就出现未成年人的甲状腺癌发病率显著上升，如此短的潜伏期可能与辐射暴露时间较长，碘缺乏导致放射碘摄入增加以及严密的临床随访有关。切尔诺贝利核事故后成年人甲状腺癌的发病率却同其他地区的变化一致，并没有受到核事故的影响。

核事故所致甲状腺癌绝大多数为甲状腺乳头状癌，滤泡癌非常少，没有证据证明其他类型甲状腺癌发病率在增加，相关甲状腺癌发生的分子事件主要为染色体重排，如RET/PTC，而BRAF或其他基因点突变较少发生。2006年，在切尔诺贝利核事故20周年之际，世界卫生组织（WHO）发布了题为“切尔诺贝利核事故对健康影响”的报告，报告认为切尔诺贝利核事故致使污染地区儿童和青少年甲状腺癌的发病率显著增加，同时指出碘缺乏可增加电离辐射致甲状腺癌的风险，而持续稳定的碘补充可降低其风险。

通过上述证据可以认为童年期辐射暴露是甲状腺癌可靠的致病因素。多数文献显示成年人辐射暴露所致甲状腺癌的危险较小或不存在。但一些文献认为有关系，比如有研究表明牙科X线检查可能增加了成年人患甲状腺癌的风险。一项针对日本原子弹爆炸幸存者的研究显示，辐射暴露也增加了20岁以上女性甲状腺癌的发病率。

二、女性激素、月经和生殖相关因素

甲状腺癌女性发病率约是男性的3倍，且多发生于女性的生育年龄，甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌肿瘤组织中可以检测到雌激素受体，这都提示着女性相关因素可能与甲状腺癌相关，但相关文献多为病例对照研究，且结果并不一致。1999年，一项包含14项病例对照研究的汇总分析，共2247例女性甲状腺癌，3699例对照组，结果显示较晚月经初潮的优势比（odds ratio，OR）（95%CI）为每年 1.04（1.0～1.1）；与绝经前女性相比，自然绝经 OR 值（95%CI）1.3（1.0～1.8），人工绝经 OR 值（95%CI）为1.8（1.4～2.4）；口服避孕药 OR值（95%CI）为1.2（1.0～1.4）；较晚初次生育年龄 OR 值（95%CI）每 5年 1.1（1.0～1.3），而绝经期激素替代治疗、自然流产、人工流产、不孕与甲状腺癌没有相关性。最近一项包括25项研究的荟萃分析显示，口服避孕药、雌孕激素替代疗法并没有增加甲状腺癌的发生风险，绝经期较晚轻度增加了甲状腺癌的风险，相对危险度（risk ratio，RR）（95%CI）为1.24（1.0～1.5），较长哺乳期是甲状腺癌的保护因素，RR值（95%CI）为0.7（0.5～0.9）。国内关海霞等总结了妊娠与甲状腺癌的关系，在回顾了十余年相关研究后认为妊娠并不是甲状腺癌发病增加的危险因素。

总之，基于大多数研究OR值或RR值稍高于1或无意义，外源性激素、月经和生殖相关因素与甲状腺癌发病即使有关，相关性也非常小。

三、甲状腺疾患

先前存在的甲状腺肿、甲状腺结节或腺瘤被认为是甲状腺癌重要的风险因素，因为许多研究结果显示OR值或RR值远远高于1。一项汇总分析包含来自7个国家的12项病例对照研究，其中病例组2519例，对照组4176例，结果显示先前存在的甲状腺肿是甲状腺癌的风险因素，女性OR值（95%CI）为5.9（4.2～8.1），男性 OR 值（95%CI）为38.35（5.0～291.2）；先前存在的甲状腺良性结节/腺瘤风险更高，女性 OR 值（95%CI）为29.9（14.5～62.0），男性 OR 值（95%CI）为无穷大（9.2～∞）。但最近有基因组学研究并不支持先前存在的甲状腺良性结节是甲状腺癌的风险因素，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士团队比较分析甲状腺腺瘤样结节样本和甲状腺乳头状癌样本的全基因外显子组和转录组差异，结果显示与甲状腺乳头状癌相比，良性结节样本中存在特异的基因突变特征，主要包括ZNF148、SPOPP94R和 EZH1Q571R，且体外实验未发现 SPOP、ZNF148和EZH1基因突变具有明显的促癌作用，研究认为绝大多数良性甲状腺结节不会演化为甲状腺癌。

先前存在的分化型甲状腺癌被认为是未分化癌的风险因素，这是因为大约50%的未分化癌先前存在或合并有分化型甲状腺癌，而目前基因研究已充分证实未分化癌是分化型甲状腺癌经过更多的基因突变而来，尤其是TP53的失活。目前无证据表明甲状腺功能亢进和亚急性甲状腺炎与甲状腺癌有相关性。桥本甲状腺炎与甲状腺癌的关系目前尚存争论（以下详细描述）。

四、桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是否增加了甲状腺癌的患病风险存在较大争议。随着肿瘤微环境和免疫学研究的深入，炎性环境在肿瘤发生、演进过程中所发挥的关键作用日益明确。Cell杂志一篇文章把炎性环境及免疫学的改变列为肿瘤的十大特征之一。桥本甲状腺炎作为最主要的自身免疫性甲状腺疾病，其与甲状腺癌之间的关系，也成为关注的热点。

2013年，为纪念HT发现100周年，Caturegli等分析了Johns Hopkins Hospital100余年的HT病例临床病理特征，结果显示HT最容易合并甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC），而且这种关联在近20年呈明显增强趋势。实验研究证明桥本甲状腺炎不仅可以通过引起促甲状腺激素（TSH）水平上升，而且通过一些自身免疫机制可以促使甲状腺肿瘤形成。此外，桥本甲状腺炎与甲状腺癌之间具有共同的病因，如切尔诺贝利核泄漏事故发生后，当地儿童甲状腺癌和桥本甲状腺炎的发病危险均增加。因此，HT被认为是PTC潜在的高危因素。然而，在临床样本的研究中却仍存在争议。早在1955年，Dailey的研究首先发现HT与PTC的临床发病具有显著的正相关性，提出桥本甲状腺炎可能增加甲状腺癌的发病危险，随后一系列的研究探讨了桥本甲状腺炎和甲状腺癌的关系，但研究结果各异。早期的回顾性研究主要基于手术切除标本的研究，多数显示伴有HT的患者甲状腺癌的发病率高于无桥本甲状腺炎患者，但回顾性研究必然存在偏倚，选择手术的患者往往有怀疑恶性的征象。而近来一些研究更多基于穿刺标本的分析，这些研究均没有显示HT增加了甲状腺癌的患病风险，比如一项单中心前瞻性研究，基于细针穿刺抽吸样本的研究，HT组甲状腺癌占1%，而对照组甲状腺癌占2.7%，两组差异并没有统计学意义（P＞0.05）。2013年一篇文章系统回顾总结了8项基于细针穿刺的研究（18 023例），9项基于手术切除标本的研究（9431例），结果发现基于手术切除标本的研究，两者具有相关性，而基于细针穿刺结果的研究，HT与甲状腺癌无明显关系，尽管基于细针穿刺的相关性研究选择偏倚较小，但无组织学病理确诊，可能遗漏部分甲状腺癌病例。最近一项大型汇总分析，包含来自13个国家36项研究（64 628例），结果显示HT与PTC具有相关性，相对危险度RR值（95%CI）为1.40（1.07～1.85）。

近年，一些学者针对HT与PTC进行了遗传学或组织学方面的同质性研究。Larson等发现，肿瘤演进的关键通路PI3K通路，尤其是磷酸化的Akt、Akt1和Akt2等关键分子，在甲状腺癌和桥本甲状腺炎组织中都有表达，但是在正常甲状腺组织中没有表达。发生于RET酪氨酸激酶域的RET/PTC基因重排，可导致激活原癌基因RET的活性，而现有家系研究已经发现了两种HT和PTC组织共有的特异性RET重排（RET/PTC1和RET/PTC3重排）。此外，其他肿瘤相关关键分子在HT和PTC的特异性相关也陆续报道：较正常甲状腺组织或其他甲状腺炎组织，在HT和PTC组织CD98（参与细胞表面氨基酸的转运）均显著低表达、p63特异性表达和hOGG1基因特异性缺失，可能参与甲状腺癌的致癌过程。上述HT与PTC的遗传学和组织学的特异相关性研究成果，提示HT与PTC间在某些遗传学背景和生物学功能特征的一致性，且可能是甲状腺癌发生与演进的关键因素。

综上可以看出，HT与PTC的关系仍存在较大争论，两者之间的关联是共存或是因果关系仍不能明确，需进一步深入研究。

五、饮食因素

饮食因素是人们最关注的因素之一，几乎所有的甲状腺癌或甲状腺结节患者都会咨询如何饮食。海水鱼与贝壳类饮食是人类碘摄入的主要来源，一项汇总分析显示海水鱼与贝壳类（每星期3次以上）饮食，没有增加甲状腺癌患病风险，OR 值（95%CI）为0.99（0.85～1.20），在缺碘地区反而具有保护作用，OR 值（95%CI）为0.65（0.48～0.88）。十字花科蔬菜含有硫糖苷，其降解产物具有致甲状腺肿作用，在动物研究中可导致甲状腺肿瘤，但在多个人群研究中并没有得到证实。一项汇总分析显示十字花科蔬菜摄入与甲状腺癌无明显关系，中等量摄入OR值（95%CI）为0.87（0.75～1.01），高剂量摄入 OR 值（95%CI）为0.94（0.80～1.10），而较多非十字花科蔬菜摄入具有一定的保护作用，中等量摄入OR 值（95%CI）为1.04（0.88～1.22），而高剂量摄入 OR 值（95%CI）为0.82（0.69～0.98）。

六、碘摄取

碘是甲状腺激素合成的主要原料之一，也是影响甲状腺健康的重要环境因素之一，碘摄入量与甲状腺疾病呈现了一个U形曲线的关系，即碘缺乏和碘过量都可以引起甲状腺疾病。碘缺乏早已证实是甲状腺肿、克汀病的重要致病因素，而碘过量可以诱发和促进甲减和自身免疫甲状腺炎的发生和发展。随着甲状腺癌发病率快速增长，碘与甲状腺癌的关系成为社会关注的焦点。然而，尽管经过长期的研究，碘摄入与甲状腺癌的关系仍存较大争论。

多数动物实验显示低碘饮食可导致54%～100%的小鼠发生甲状腺肿瘤，主要为滤泡性腺瘤和滤泡癌，而高碘饮食的小鼠却没有发生肿瘤。而一些动物实验表明碘异常可能只有促癌作用，Kanno等研究中，单独碘缺乏或碘过量并不能导致小鼠发生甲状腺肿瘤，而加入化学致癌物亚硝胺时，无论碘过量和碘缺乏均可导致小鼠发生甲状腺肿瘤，而在碘缺乏的小鼠中致癌作用明显增强。但是绝大多数动物实验中碘异常的程度远远强于人类饮食，且所导致甲状腺癌的形态学和生物学行为也不同于人类甲状腺癌，因而此结论不能类推于人类。Boltze等研究中给予的碘干预程度远远低于其他动物实验，这可能更具有说服力，研究中分别予以高碘（约正常10倍）、正常碘和低碘（约正常0.1倍）饮食喂养小鼠超过110周，并给予4Gy的外照射或虚拟照射。研究结果显示碘缺乏可导致TSH增高，而碘过量对TSH并无影响，碘过量和碘缺乏单独可增加甲状腺细胞的增殖速率和导致甲状腺腺瘤，但并不能导致甲状腺癌。联合外照射时，碘缺乏和碘过量组均可导致甲状腺癌的发生，而在碘正常组中并未发生甲状腺癌。这项研究表明长期碘缺乏和碘过量并不足以导致甲状腺癌但均可以促进电离辐射的致癌作用。

目前有更多的证据显示低碘很可能是甲状腺癌的风险因素，碘缺乏可显著增加甲状腺结节发生的风险。理论上，碘缺乏可导致TSH增高，高TSH的慢性刺激可触发甲状腺结节的形成，动物实验显示低碘较高碘更容易导致甲状腺癌尤其是滤泡癌的发生。低碘被明确认为是甲状腺肿的风险因素，一项来自于杭州的大型横断面研究对9412例成人的加碘盐摄入状况、尿碘浓度以及甲状腺结节进行了评估，结果发现使用无碘盐人群的甲状腺结节发生风险增加，OR值（95%CI）为1.36（1.01～1.83），而前面提到先前存在的甲状腺肿和甲状腺良性结节是甲状腺癌的重要风险因素。

许多研究表明低碘与滤泡癌相关而高碘与乳头状癌有关联。一项综述总结了碘摄入与甲状腺癌病理类型的关系：高摄碘国家（如美国，冰岛）乳头状癌与滤泡癌的比值是（3.4～6.5）∶1，中度摄碘国家（如英国和德国北部）乳头状癌与滤泡癌的比值是（1.6～3.7）∶1，而低摄碘国家（如阿根廷，哥伦比亚，芬兰，德国南部，澳大利亚和瑞士）乳头状癌与滤泡癌的比值是（0.2～1.7）∶1；同时还总结了碘干预对甲状腺癌病理类型分布的影响，所纳入的8项研究均发现加碘盐推广后乳头状癌比例上升，滤泡癌比例下降，有7项研究显示未分化癌比例下降。

但是目前尚无充分证据显示碘干预导致了甲状腺癌发病率的上升，主要是因为无论是碘摄入增高、稳定还是降低的国家，甲状腺癌发病率和乳头状癌比例都在上升。在美国过去20年甲状腺癌稳定上升，但美国人群碘摄入水平却下降约50%。在瑞士，碘摄入水平总体保持稳定，甲状腺癌同样呈现稳定上升趋势。我国自1996年开始实行全民食盐碘化法规，有数项研究指出碘干预后我国甲状腺癌的发病率在上升，滕卫平教授团队于1999年在3个不同的碘摄入量地区，盘山（轻度碘缺乏地区）、彰武（碘超足量地区）、黄骅（碘过量地区），启动对3761名居民甲状腺疾病的五年前瞻性观察，此项研究发表在新英格兰杂志上，结果发现碘超足量和碘过量可以诱发和促进甲减和自身免疫甲状腺炎的发生和发展，有意思的是黄骅甲状腺癌年平均发病率为19.37/10万，全部为甲状腺乳头状癌，盘山和彰武均未发现甲状腺癌病例，研究提出尿碘中位数持续为600μg/L的高碘地区的甲状腺癌高发现象值得进一步深入研究。然而这不足以证明碘干预与甲状腺癌发病率上升有关，我国居民尿碘中位数（MUI）从1995年的165μg/L 上升至1997 年的330μg/L，1997年至2002年处于下降趋势，随后保持约250μg/L，但甲状腺癌发病率同其他国家一样处于稳定上升趋势。一项大型横断面研究调查了舟山群岛居民碘营养状况、甲状腺癌患病情况及致甲状腺癌的相关影响因素，结果显示舟山群岛城镇居民、农民、岱山盐民、嵊泗渔民及普陀山僧侣的尿碘中位数（MUI）为分别为320.7、188.9、122.2、193.6 和 271.7μg/L，甲状腺癌累积患病率分别为215/10万（3/1389）、398/10万（2/502）、407/10 万（3/737）、829/10 万（3/362）和 340/10万（1/294），未发现碘营养状况与甲状腺癌发病率有关系。因而可以看出，碘干预与甲状腺癌发病率的上升无明显关系。在许多国家，加碘盐的推广与高分辨超声检查和细针穿刺细胞学检查的广泛应用同时发生，后者可能是甲状腺癌发病率上升的主要原因。尸检研究不受检查手段的强度的影响，可以更好地反映由于环境因素或遗传因素的不同导致甲状腺癌发生率的差别。一项系统回顾显示碘缺乏地区，碘足量地区和碘过量地区尸检研究中甲状腺隐匿癌的加权平均患病率分别为5.3%，6.0%和3.3%，碘过量地区甲状腺隐匿癌患病率明显低于碘缺乏和碘足量地区，后两者并无显著性差异。

七、肥胖与其他因素

近年来，肥胖日益成为严峻的世界性问题。世界卫生组织数据表明，目前全球20岁及以上成人中，超过14亿人超重，其中2亿多男性和近3亿女性达到肥胖程度；全世界每100个成人中有10人肥胖，且这一数字还在以每5年翻一番的速度继续增长；美国以7800万肥胖人口位居第一，紧随其后的是中国和印度，肥胖人口分别为4600万和3000万。肥胖与包括肿瘤在内的多种疾病相关，全球每年因肥胖造成的直接和间接死亡达340万人，成为仅次于吸烟的第二个可预防的致死性危险因素。一项包含3项病例对照研究的汇总分析也证实肥胖是甲状腺癌的风险因素。超重[身体质量指数（BMI）25.0～29.9kg/m2]的 OR 值（95%CI）为1.72（1.48～2.00），而肥胖（BMI＞30kg/m2）的 OR 值（95%CI）为4.17（3.41～5.10）。2014年刊登在Lancet杂志上的研究指出，英国研究人员针对524万年龄在16岁以上的人，进行了长达7年半的追踪调查，共发现166 955人患癌，较高的BMI与10种常见癌症的发病风险增加有关，其中甲状腺癌的风险约增加9%，这是同类研究中规模最大的一项。

八、遗传因素

绝大多数肿瘤是由环境致癌物引起的，然而同样暴露于特定的致癌物，仅有部分人发生肿瘤，个人的遗传特性在肿瘤的发生和发展过程中发挥了重要作用。目前认为与肿瘤易感性有关的遗传因素主要包括一些“癌变通路”关键基因的种系突变和一些影响个体对环境致癌因素作用的遗传多态性。癌变通路的关键基因的先天性缺陷往往导致受累个体出现某种遗传综合征，而遗传多态性与散发型肿瘤相关。遗传因素同样被认为是甲状腺癌重要的风险因素，且相对于其他常见实体恶性肿瘤，甲状腺癌的遗传易感性更加明显，有数项大型病例对照研究显示甲状腺癌患者一级亲属的患病风险可增加8～10倍，这显著高于乳腺癌、结肠癌和前列腺癌2～4倍。

遗传性甲状腺癌根据肿瘤细胞起源不同分为遗传性甲状腺髓样癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）和家族性非髓样甲状腺癌（familial nonmedullary thyroid cancer，FNMTC）。HMTC约占髓样癌的20%～25%，表现为常染色体显性遗传，95%的HMTC是由RET原癌基因的胚系突变引起，其余5%非RET基因突变，所引发HMTC的致病机制尚未明确。

FNMTC的定义为家族一级亲属中有2例或2例以上甲状腺滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌患者，可分为综合征型和非综合征型。FNMTC约占甲状腺癌的3.5%～6.0%，绝大多数为甲状腺乳头状癌，约占85%，其次为甲状腺滤泡癌。一般认为FNMTC是单基因常染色体显性遗传病，伴不完全显性，与相关抑癌基因失活有关，但并不一定都具有遗传性。Charkes认为若家族一级亲属中只有2例非髓样甲状腺癌患者，此家族具有遗传性的几率仅31%～38%；若一级亲属中有3例或3例以上患者，则此家族具有遗传性的几率＞94%。少数甲状腺癌是一些家族综合征（如Cowden综合征、家族性肠息肉病、Carney综合征、Werner综合征）的构成部分。

九、小结

综上所述，甲状腺恶性肿瘤的发生是多种因素综合作用的结果，童年期电离辐射的暴露是目前唯一被证实的外源致病因素，遗传因素或遗传易感性发挥着重要内源性作用。此外，存在的甲状腺肿、甲状腺良性结节或腺瘤和肥胖是甲状腺癌高度可能的风险因素；月经、生殖相关因素、饮食因素等是甲状腺癌可能的风险因素。表4-1-1总结了目前国内外主要指南提及的甲状腺癌风险因素。