第五章　甲状腺肿瘤流行病学

第一节　甲状腺肿瘤临床流行病学

临床流行病学是在临床医学的领域内，在临床研究的基础上引入了统计学及现代流行病学等有关理论，对临床科研的严格设计、测量和评价进行创新的临床科研方法学，研究范围从患者的个体诊治扩大到相应的患病群体，以对疾病的病因、诊断、治疗和预后的整体性规律进行探讨，力求研究结果的真实性，获得研究的结论有充分的科学依据和防病治病的重要实用价值。

甲状腺肿瘤临床流行病学的研究目的主要是研究人群中甲状腺肿瘤的分布及其影响因素，并研究甲状腺肿瘤的防治策略和措施。

应用流行病学的研究方法可以开展的甲状腺肿瘤相关研究大体涉及以下几个方面：①阐明甲状腺肿瘤发病率或死亡率的地区间差别和时间趋势以及影响因素；②研究不同人群之间甲状腺肿瘤发病率的差异以及与人们生活方式和环境之间的相互关系；③比较患甲状腺肿瘤和非患者之间的可疑危险因素的暴露情况，比较暴露和未暴露于可疑危险因素人群的甲状腺肿瘤发病情况；④对甲状腺肿瘤相关的危险因素实施干预并评价干预效果；⑤对甲状腺肿瘤的发生发展机制和模型进行定性和定量研究，阐明机制；⑥对甲状腺肿瘤病例进行临床诊断、筛检、预后等的比较研究；⑦对甲状腺肿瘤的治疗方式或治疗药物进行比较或评价；⑧基于大数据的甲状腺癌精准医疗研究。

作为流行病学的一个分支，临床流行病学的原理和方法来自于传统流行病学。流行病学本身是一门方法学，以观察法、实验法和数理法为基本，尤以观察法为最重要。那么具体到甲状腺肿瘤研究，则以描述甲状腺肿瘤的流行特征和趋势为首要任务，即首先通过描述流行病学来揭示甲状腺肿瘤在人群中的分布情况，然后采用分析流行病学方法进一步找出原因，最后利用人群实验流行病学来提供防治措施。随着近年来甲状腺肿瘤发病率不断增高，临床诊断和治疗方法不断改善，人群中甲状腺肿瘤的患病人数不断增加，而目前国内外甲状腺肿瘤流行病学资料相对不多，因此开展甲状腺肿瘤相关的流行病学、病因学和三级预防研究十分必要，而唯有运用正确的试验设计和人群研究方法，才能获得真实可靠的结果。本部分按照传统的设计类型分类，首先简介经典的流行病学科研方法、特点和类型，然后针对甲状腺肿瘤研究探索并提出一些具有可行性的研究工作方案以及适用的研究方法、注意事项等，旨在为广大医务和科研工作者能够更广泛地开展甲状腺肿瘤流行病学研究提供些许线索与参考。本节主要讲述甲状腺肿瘤的临床流行病学研究方法及相关进展。

一、描述性研究

描述性研究指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，包括实验室检查结果，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，将一个人群疾病或健康状态分布进行简单描述，常常是开展流行病学调查的第一步，也是分析流行病学的基础。描述性研究的三大特征即地区特征、时间特征和人群特征。描述性研究设计时不需要设立对照，它不能分析暴露与效应之间的联系。

甲状腺癌流行趋势的描述性研究进展 甲状腺癌发病在临床上长期被认为是罕见的恶性肿瘤，其发病只占甲状腺结节的5%，全身恶性肿瘤的1%，但却是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。

近年许多资料显示甲状腺癌的发病率有逐年上升趋势，是近年备受关注的肿瘤之一。根据World Cancer Report 2014的报道，2012年全球甲状腺癌新发病例数约为298 000例，死亡例数40 000例，新发病例中有48.3%来自亚洲，19.5%来自北美洲，17.8%来自欧洲，9.4%来自拉丁美洲和加勒比海地区，4%来自非洲和3%来自大洋洲；死亡病例中有57.9%来自亚洲，15.8%来自欧洲，13.2%来自非洲，7.9%来自拉丁美洲和加勒比海地区和5.3%来自北美洲（图5-1-1）。

1.国外甲状腺癌流行情况

（1）地区分布：

IARC/IACR 公布的2012年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2012），提供全球 184个国家和地区、28种癌症的发病率、死亡率、患病率等方面相关数据。2012年世界范围内甲状腺癌预期发病率的顺位依次为亚洲、北美洲、欧洲、拉丁美洲及加勒比海地区、非洲和大洋洲。预期死亡率顺位依次为亚洲、欧洲、非洲、拉丁美洲及加勒比海地区和北美洲。亚洲无论发病率还是死亡率都居全球首位；北美洲发病率较高，但死亡率较低；非洲虽然发病率不高，但是死亡率位于几大洲前列。

美国甲状腺癌发病率在女性恶性肿瘤发病顺位中位居第5位，根据美国癌症协会估计，2015年美国甲状腺癌新发病例将达到62 000例。2012年，中南美洲甲状腺癌发病占全部恶性肿瘤发病人数的4%，发病率为全部恶性肿瘤发病顺位的第6位。在亚洲，韩国甲状腺癌发病率最高，韩国甲状腺癌发病率在2009年已经升至全球首位，到2012年韩国甲状腺癌发病率高达87.4/10万。

（2）时间分布：

美国流行病学监测计划（surveillance epidemiology and end results program，SEER）数据库显示，美国甲状腺癌总发病率自1975年至2014年间由4.84/10万增至15.04/10万，发病率增长了2.1倍，但是甲状腺癌的死亡率却稳定不变，1975年死亡率为0.55/10万，2014年为0.5/10万（SEER）。甲状腺乳头状癌发病率由1975年的3.4/10万增至2009年的12.5/10万。甲状腺癌发病率排序上升至美国女性恶性肿瘤的第三位。美国NCISEER项目对1974年至2013年30年期间诊断的甲状腺癌的发病趋势进行分析发现1974—2013年期间，美国甲状腺癌发病的总体年度百分比变化（annual percent change，APC）为3.6%，其中 1997—2009年期间 APC为6.7%，上升最高，而在 2009—2013年期间 APC降至 1.8%。1974—2013年期间，美国甲状腺癌死亡率的总体 APC为1.1%。

甲状腺癌发病的增长主要表现为甲状腺乳头状癌的增长，美国 1974—2013年期间，乳头状癌发病的 APC为4.4%，滤泡癌发病的APC为0.6%，髓样癌发病的APC为0.7%。同期，美国甲状腺乳头状癌死亡率APC为1.7%，滤泡癌APC为-0.2%，髓样癌APC为-0.7%。

甲状腺癌发病的增长主要表现为直径小于1cm的肿瘤的增长，美国1974—2013年期间，直径小于1cm的甲状腺癌发病的APC为9.3%，直径在1～2cm之间的甲状腺癌为5.4%，直径在2～4cm的甲状腺癌为4.5%，直径大于4cm的甲状腺癌为6.1%。同期，美国死亡率年度变化，在直径小于2cm的PTC为6.8%，直径2～4cm的PTC为4.3%，直径大于4cm的PTC为2.8%。

2000年IARC肿瘤登记协会报告，全球甲状腺癌发病率男性1.2/10万，女性3.0/10万，并呈逐年上升趋势；包括美国、英国、加拿大、法国和澳大利亚、意大利、中国及立陶宛等世界多个国家和地区均出现甲状腺癌发病逐渐上升的报道。世界大多数地区甲状腺癌发病率呈持续上升趋势，但死亡率变化不明显。

（3）人群分布

1）性别分布：

美国SEER-9数据库数据分析了1974—2013年期间男性、女性甲状腺癌发病死亡的变化趋势，具体表现为男性甲状腺癌发病1998—2013年期间的年度变化百分比APC为5.6%；而在女性1996—2009年期间甲状腺癌发病的 APC为6.7%，到 2009—2013年期间降至1.6%。

1997—2005年男性微小乳头状癌（PTMC）发病的APC为9.9%，1988—2005年女性PTMC发病的APC为8.6%。肿瘤直径＞4cm甲状腺癌的发病趋势，男性发病的APC为3.7%，女性为5.7%。

1973—2001年间美国甲状腺癌死亡率仅轻微升高，但应用相对生存率（只归因于甲状腺癌造成的死亡）计算后，显示同期美国女性甲状腺癌死亡率在下降，但男性死亡率在上升。1992年至2000年，美国男性甲状腺癌死亡率的年度平均变化率为2.4%。男性甲状腺癌死亡率高于女性，其原因可能是女性在就诊时处于甲状腺癌局限期的比例高于男性（62%∶50%），男性甲状腺癌患者在发现时多数就已为中晚期所致。2017年SEER-9数据库更新发病死亡数据后，美国男性甲状腺癌死亡率在 1974—2013年期间 APC为1.0%，而女性为1.2%。

大部分国家和地区的女性发病率明显高于男性，男女比例约为1∶（1.5～3），在意大利的西西里地区其比例甚至可以达到4.3∶1。世界大多数地区男性和女性甲状腺癌发病率均呈持续上升趋势，女性甲状腺癌发病率上升更为显著，男性女性的甲状腺癌死亡率变化不明显。

2）人种分布：

在不同人族中，甲状腺癌发病率存在差异。关于甲状腺癌种族差异的研究发现，白人和黑人发病率的年增长速度较亚洲人快；美国国立癌症研究所收集1992—2004年甲状腺癌数据显示，非拉美裔白人甲状腺癌发病率的年均增长率最高，黑人次之，亚裔和美印第安人最低。

2017年SEER-9数据库数据显示，在1974—2013年期间，美国白人的甲状腺癌年度增长最快为3.8%，其次是黑人为3.4%，其他人种为1.5%。同期，美国各个人种死亡率年度增长最快为黑人3.8%，白人次之为0.9%，其他人种为-0.2%。

2.我国甲状腺癌流行情况：

2016年全国255个肿瘤登记处提供的肿瘤发病、死亡数据的分析显示，2013年全国甲状腺癌新发病例数估计为14.39万，死亡病例0.65万。全国甲状腺癌发病率为10.58/10万，其中男性为5.12/10万，女性为16.32/10万。同期全国甲状腺癌死亡率为0.48/10万，其中男性为0.33/10万，女性为0.63/10万。

（1）地区分布

1）区域分布：

GLOBCAN2012数据显示，高收入国家的甲状腺癌发病率是中低收入国家发病率的2倍甚至以上。我国不同省份的数据也显示出类似趋势，社会经济发展水平高的地区甲状腺癌发病率高于社会经济发展水平相对低的地区（表5-1-1）。2012年，全国甲状腺癌发病的中标率为7.36/10万，是全国恶性肿瘤发病顺位的第7位；同年，在福建省、湖北省和河北省等地区，甲状腺癌发病在全部恶性肿瘤顺位中均能进入前10位，而在内蒙古自治区、山东省、湖南省、云南省、河南省和甘肃省地区甲状腺癌的发病顺位均位于10位之外。在上述各省市中，甲状腺癌的死亡率在全部恶性肿瘤死亡顺位中均未进入前10位（具体数据未列出）。2013年，浙江省女性甲状腺癌发病率已位居女性恶性肿瘤发病顺位第1位，男性甲状腺癌发病率居男性恶性肿瘤发病顺位第7位；同年，广东省女性甲状腺癌发病顺位为第4位，男性甲状腺癌发病顺位为第10位。

2）城乡分布：

全国城市地区甲状腺癌发病率及死亡率均高于农村地区，2013年全国城市地区甲状腺癌新发病例数为10.99万，发病率为15.03/10万，全国农村地区新发病例数为3.41万，发病率为5.41/10万，城市中标发病率为农村的2.57倍；2013年全国城市地区甲状腺癌死亡人数估计为4141例，死亡率为0.57/10万，全国农村地区甲状腺癌死亡人数估计为2377例，死亡率为0.38/10万，全国城市地区的中国调整死亡率（中标死亡率）为农村地区的1.41倍。

（2）时间分布：

近20年，我国甲状腺癌发病率一直呈上升趋势。天津市1981年至2001年的资料统计结果显示，天津市女性甲状腺癌发病率在1981年的基线水平较低，仅为1.79/10万，但26年来发病率的变化超过世界平均增长水平，至2006年发病率增加了267%，APC为3.1%。上海市浦东新区登记的甲状腺癌发病率由2002年的6.71/10万上升至2009年的20.08/10万，在恶性肿瘤的发病顺位中跃居第7位。

全国肿瘤登记中心利用2009—2011年全国72个肿瘤登记处的数据预估，到2015年我国甲状腺癌新发病例数约为9万；同时还利用全国22个肿瘤登记处2000—2011年的数据，分析预估我国甲状腺腺癌将以每年20%的速度持续增长。全国肿瘤登记中心目前最新的更新报道显示，2013年我国甲状腺癌新发病例数已经超过之前估计2015年新发病例数，达到的世界调整发病率（世标发病率）为7.67/10万，远远超过2010年世标发病率3.23/10万。仅2010年到2013年的3年时间，我国甲状腺癌发病率增长了137%。

甲状腺癌患者预后一般良好，死亡率保持平稳，未见明显增长。全国肿瘤登记中心数据显示，2010年全国甲状腺癌世标死亡率为0.26/10万，到2013年全国世标死亡率为0.32/10万，3年期间死亡率增长23%，远远低于同期发病率增长（同期发病率增长137%）。2013年与2010年相比，甲状腺癌人群累积死亡风险无变化，甲状腺0～74岁累积死亡率无变化。

（3）人群分布

1）性别分布：

我国女性甲状腺癌发病率普遍高于男性，城市男女发病性别比为1∶3.2，农村男女发病性别比为1∶3.85。在人体各部位发生的肿瘤中，甲状腺部位发生肿瘤的比例，男性仅为0.98%，而女性高达3.99%。

2013年全国肿瘤登记中心数据显示，从5～9岁组开始，各个年龄组的女性甲状腺癌发病率均高于男性。城市地区女性甲状腺癌发病率居女性所有恶性肿瘤的第4位，农村地区女性甲状腺癌发病率居女性所有恶性肿瘤第8位。

2012—2014年，北京女性甲状腺癌发病率在女性恶性肿瘤发病顺位由第4位上升至第3位，而北京男性甲状腺癌发病率在男性恶性肿瘤发病顺位由10位以外升至第8位。2014年浙江省女性甲状腺癌发病率居女性恶性肿瘤发病顺位第1位，男性为第6位。

2）年龄分布：

对天津市1981年至2006年的年龄别性别发病率进行趋势分析发现，男性自40岁以后随年龄呈逐渐增长趋势，至55～65岁达到顶峰，以后虽稍有回落但仍随年龄呈发病率增加趋势。女性则自25岁开始发病率随年龄呈快速上升趋势，在45～55岁时达到高峰，以后随年龄逐渐下降，70岁组再次升高，从75岁以后发病率下降。

2010年全国肿瘤登记中心数据显示，女性甲状腺癌发病率从15～19岁组开始快速上升，女性的发病率高峰年龄组为45～54岁，而男性从15岁开始呈现缓慢上升趋势，男性发病率高峰见于60～64岁组。各年龄组中，甲状腺癌患者在25岁以前很少发生死亡，而后随年龄增长，死亡率逐渐升高。

2013年中国全人群甲状腺癌发病率高峰年龄组为50～54岁组，发病率为21.1/10万，其次是55～59岁和45～49岁组，发病率分布为18.39/10万和17.47/10万。无论男性、女性，发病率均呈现50～54岁年龄组最高。各年龄组中，甲状腺癌患者在30岁以前很少死亡，至85岁以上年龄组达到死亡率顶峰（5.30/10万）。

二、病例对照研究与队列研究

病例对照研究是流行病学研究方法中最基本、最重要的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式，主要用于研究病因未明或多因素疾病的病因或危险因素。

队列研究又称定群研究，它是将未患病的特定人群按照暴露与不暴露于某因素分为暴露组与非暴露组，追踪观察一段时间，比较两组某（些）病的发病率或死亡率，从而分析暴露因素与疾病的联系与联系大小的一种流行病学研究方法。队列研究按有无暴露因素分组，有无暴露因素是人群中自然存在的，不是研究者施加的，这种研究是由因到果的研究，需要一个追踪观察的时间，是一种前瞻性研究，可用于计算发病率，可以确定暴露因素与疾病的因果联系。队列研究主要用于验证病因假设、评价预防措施的效果和描述疾病自然史。

常规的病例对照研究和队列研究对于研究慢性非传染性疾病均存在局限性。以恶性肿瘤为例，从产生肿瘤细胞到最终出现临床症状可能需要数年甚至数十年的时间，普通的病例对照研究，在资料收集时研究结果会很大程度上受到回忆偏倚的影响；普通的队列研究，由于复杂疾病的发生受到多种因素的影响，在队列研究的随访时间内无法积累足够量的病例，这种样本量不足的影响突出表现在研究基因与环境的交互作用研究中。

基于上述原因，产生了流行病学超大规模队列研究，这种超大规模队列的样本量均超过10万。中国的慢性病前瞻性队列研究成立于2004年，该项目包括了5个农村地区和5个城市地区，在2004—2008年进行基线调查，纳入研究对象51万人，截止到2015年，已经积累观察400余万人年。这些来自中国和世界范围内的慢性病前瞻性研究队列在识别疾病危险因素的基础上，为进一步研究相关疾病的致病机制提供科学基础，对于关注高危人群指导疾病预防起到重要作用。

无论是病例对照研究还是队列研究的研究方法，主要都用于阐述甲状腺癌的相关危险因素，只是二者对危险因素的暴露和甲状腺癌发病的因果效应的解释的效力不同，队列研究的结果可以明确甲状腺癌的病因，病例对照研究的结果可以对甲状腺癌病因予以提示。

甲状腺癌相关宏观危险因素研究进展 现有研究发现已经确定了的甲状腺癌危险因素有：童年期电离辐射和甲状腺良性疾病史（甲状腺肿、良性甲状腺结节和甲状腺腺瘤）。有报道与甲状腺癌相关但还不明确的危险因素包括：雌激素及女性生育因素、膳食因素、肥胖、职业暴露、诊断性X线暴露等。

1.电离辐射

辐射暴露是甲状腺癌一个比较明确的危险因素，核电站或核武器产生的放射物及一些医疗检查放疗是辐射暴露的主要来源，如切尔诺贝利核电厂事故产生的核污染物、暴露于头颈部和胸背部上端的X射线或CT检查。辐射与甲状腺癌相关内容详见第四章第一节。

2012年一项汇总分析包含了16 757例因儿童期恶性肿瘤接受放疗的幸存者，结果发现儿童期辐射暴露是甲状腺癌的风险因素，且暴露年龄越小，风险越大，同时揭示了辐射剂量与致病风险的关系。

职业暴露也是电离辐射来源，一项有关医疗放射人员癌症发病率与风险评估的中国研究表明，发生甲状腺癌风险与职业暴露X射线有关；另一项关于瑞典口腔医护人员长期暴露于低剂量X射线的研究显示，女性发生甲状腺乳头状癌风险与X射线暴露存在剂量反应关系。

美国耶鲁大学的研究组采用病例对照研究的研究方法，分析了诊断性医疗辐射暴露与甲状腺癌的风险的关系。结果发现暴露于任何一种诊断性放射线检查都会增加直径小于1cm的分化型甲状腺癌的患病风险，增加风险最大的为核医学检查，随后依次为胸部CT扫描、头颈部CT扫描、上消化道造影、下消化道造影、肾脏造影、乳腺钼靶、胸部X线和腹部CT扫描。但这些检查对于直径大于1cm的甲状腺癌并没有增加其发病风险。

2.甲状腺良性疾病史

现有的研究结果提示甲状腺肿、甲状腺结节或甲状腺腺瘤是甲状腺癌的风险因素，许多研究结果显示相对危险度RR远远高于1，一项汇总研究分析了1998年以前的所有病例对照研究发现结节性甲状腺肿、甲状腺结节和甲状腺腺瘤等良性疾病是增加甲状腺癌的发病风险，相对危险度RR在4.2～9.9之间不等；而甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退与甲状腺癌相关性不强；桥本甲状腺炎是否增加了甲状腺癌的患病风险尚存在较大争议。

3.雌激素等女性生理生育因素

甲状腺癌女性发病率是男性的3倍，且多发生于生育年龄的女性，甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌可以表达雌激素受体，这都提示女性相关因素可能与甲状腺癌相关。相关研究多为病例对照研究，故揭示雌激素等女性相关生理生育因素与甲状腺癌风险之间的关系的能力不如队列研究，所以雌激素等女性生理生育因素可能为甲状腺癌的危险因素。一项包含14项病例对照研究的汇总分析，共2247例女性甲状腺癌患者，3699例对照，结果显示月经初潮年龄晚、自然绝经、人工绝经、口服避孕药史和初次生育年龄晚等女性生理生育因素增加甲状腺癌的患病风险；而绝经期激素替代治疗、自然流产、人工流产、不孕与甲状腺癌发病没有相关性。与甲状腺癌发病相关的大多数变量汇总合并后OR值稍微高于1，虽然具有统计学差异，但是临床意义不明确。

4.碘摄入

碘是甲状腺合成甲状腺激素的必需原料之一，甲状腺细胞通过钠/碘共转运子克服电化学梯度从血液循环中浓聚碘。碘摄入量的多少与甲状腺疾病的发生呈U形关系，即碘摄入过多或过少都会导致甲状腺疾病的发生。碘摄入与甲状腺癌的关系无疑是社会关注的焦点，一度引起广泛的关注。目前国际上普遍认为碘摄入过量可导致甲状腺癌组织发生变化。人群流行病学研究发现，在夏威夷岛、冰岛和中国，碘过量可能是引起甲状腺癌流行的外在环境因素之一。

碘摄入量与甲状腺癌的发生及其病理类型有关。低碘与滤泡癌有关，高碘与乳头状癌有关，在碘干预后，甲状腺癌的病理类型分布发生变化，乳头状癌上升，滤泡癌下降，但没有证据显示碘干预与甲状腺癌发病率上升有关。研究表明，瑞士富碘地区中乳头状癌发病率较高，而在缺碘地区则滤泡状癌发病较高，对滤泡状癌患者补充碘后可发现患者乳头状癌发病率呈上升趋势。我国关海霞等学者对辽宁和河北两省低碘、适碘和高碘三类地区14周岁及以上人群进行甲状腺癌流行病学调查，发现高碘地区甲状腺癌发病率高，且患者均为乳头状癌，这与过高的碘摄入量有关。王木华等对我国福建省低碘和碘摄入过量地区进行5年的跟踪随访发现，低碘地区甲状腺癌发生率几乎为零，而高碘地区甲状腺癌平均每年发病率为19.37/10万，显著高于低碘地区。腾晓春等做的5年前瞻性流行病学研究显示碘过量地区（MUI为633.5～650.9μg/L）甲状腺癌的发病率高达每年19.37/10万，显著高于轻度碘缺乏地区和碘超过适宜量地区，认为在碘过量地区补碘可能在甲状腺癌发病率增加中起到一定的促进作用。

5.其他与甲状腺癌发病相关的因素

（1）吸烟饮酒：

吸烟是已经证实的多种肿瘤的危险因素。IARC报告证实吸烟至少能引起12种以上的肿瘤。然而，近期有荟萃研究显示曾经吸烟是甲状腺癌发病的保护因素。该研究从病例对照研究中纳入了6260例患者和32 935个正常对照，从队列研究中纳入2715例甲状腺癌患者，得到上述结论。吸烟对甲状腺癌发病的这种作用很可能的机制是，吸烟很可能影响甲状腺的功能，吸烟者的TSH水平显著低于非吸烟者；再有吸烟很可能通过影响性激素的水平进而影响甲状腺癌发病。

最近一项纳入了33个研究的荟萃分析，包括了20个病例对照研究和11个队列研究，一共纳入了7725个甲状腺癌患者和3 113 679健康者，发现饮酒是甲状腺癌发病的保护因素。饮酒与甲状腺癌关系的机制很可能是酒精的摄入会降低甲状腺激素TSH的水平，进而对甲状腺癌的发病起保护作用。另有研究发现，酒精对甲状腺细胞有直接的毒性损伤作用，会减少甲状腺腺体的体积进而发挥作用。

（2）肥胖：

肥胖被证实与多种肿瘤发病风险相关，大部分研究者都认为超重或肥胖可增加癌症的患病风险。最近一项包含3项病例对照研究的汇总分析也证实肥胖是甲状腺癌的危险因素。最近发表的一项队列研究显示，较高的BMI与10种常见癌症的发病风险增加有关，其中甲状腺癌的风险约增加9%。这是同类研究中规模最大的一项研究，共纳入了超过500万英国成年人的数据。研究发现性别影响肥胖与甲状腺癌的相关性，有荟萃研究分析显示，在男性人群中，BMI每增加5kg/m2与食管腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肾癌的发生关系明确；而在女性人群中，BMI每增加5kg/m2与子宫内膜癌、胆囊癌、食管腺癌及肾癌的发生关系明确，与甲状腺癌仅呈弱相关性；肥胖男性和肥胖女性罹患甲状腺癌的风险较BMI正常男性女性分别增加1.33倍和1.14倍。造成这种肥胖男性和肥胖女性罹患甲状腺癌风险差异的具体原因可能是相关激素差异以及男性患甲状腺癌的比例低导致研究数据不足。

（3）PBDEs：

多溴联苯醚（polybrominated diphenyl thers，PBDEs），是一种溴化阻燃剂，可与塑料合成纤维等反应提高产品的阻燃能力，因而被广泛应用于电子仪器和纺织垫料添加剂中。由于PBDEs不与基质材料形成化学键，容易从产品中逸出而进入环境。目前已在大气、水、土壤、动植物、室内空气及人体各种环境介质和生物体内广泛检出。

PBDEs可以干扰人体内分泌系统中的甲状腺及其他腺体。耶鲁大学研究者首次提出这种环境化学物质可能引起甲状腺癌的假说。随后利用巢式病例对照研究方法在美国一个多中心多种肿瘤的筛查人群中进行研究，但并未发现血浆PBDEs与甲状腺癌发病的直接关联。十溴联苯醚（decarbromodi-phenyl ether，BDE-209）是全球使用最广泛的，最常见的PBDEs污染物，有研究者通过分析BDE-209结构推测，其是一种甲状腺激素类似物，可以通过作用于甲状腺激素受体干扰甲状腺激素内稳态。动物实验证实BDE-209临界性诱发大鼠甲状腺癌。

三、基于大数据的甲状腺癌精准医学研究

生物医学当前已经进入大数据时代，数据集成的概念带来新的分析方法。大数据可以分析疾病模式、预测发病趋势，较传统流行病学调查更进一步。同时大数据可以给出不同横断面的结果，也可以继续分层研究，分析环境、生活习惯等多种因素对甲状腺癌发病的影响。有研究回顾性分析了美国SEER数据库中1988—2007年间61 523例甲状腺癌病例资料发现，病死率为2.8%，其中乳头状癌占38%，并且有12.3%的死亡患者肿瘤直径＜2cm。上述分析结果显示，即便在相对惰性的甲状腺乳头状癌，还是存在一定程度的致死风险，怎样才能区分出侵袭性强的肿瘤是我们迫切需要解决的问题。单纯依靠原有的一般临床特性以及传统的流行病学调查得到的危险因素分析已经不能满足我们的需要，组学的发展为进一步的分析带来了可能。

组学研究的发展提供了个体的大量信息，通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及表型组学等数据的综合分析，进行跨组学的研究，从而使疾病的诊断和分型更准确细致，治疗更具针对性。2015年版的美国甲状腺协会（ATA）指南中已经将BRAF基因突变列入分化型甲状腺癌危险程度分级指标之一，结合其他一系列临床指标用来判断患者危险程度分级，并建议根据患者的危险级别确定手术切除范围、是否需要核素治疗、内分泌抑制治疗目标及方案。

2015年，美国总结了“人类基因组计划”所取得的成果，并宣布了新的研究项目——精准医疗计划。我国也将精准医学研究提升到战略高度，建立百万人以上的自然人群健康队列和重大疾病专病队列。这些大型的队列收集的大数据将带给我们更精准的流行病学调查结果，让我们更直观地了解和把握甲状腺癌的发病趋势和模式及甲状腺癌致病的危险因素，进而为制定全局防治策略提供依据。同时，这些大数据组学的研究结果，对甲状腺癌的精准诊断、分子分型细化、治疗手段选择、预后判断都具有提示作用。相信在不久的将来，借助这些大数据资料，甲状腺癌的诊治能够实现精准医学的目标。