疼痛可以分为两种主要类型：伤害性疼痛（nociceptive pain）和神经病理性痛（neuropathic pain，NP）。伤害性疼痛是由对组织（躯体伤害性疼痛）或内脏器官（内脏伤害性疼痛）的有害刺激引起的，一般被认为其痛觉信息传递是通过正常的生理性痛的传导通路来完成的。NP是由神经系统直接或间接的原发损害或机能障碍引起的，通常伴有痛觉传导通路的功能异常。1994年国际疼痛研究会（International Association for the Study of Pain，IASP）将NP定义为周围（或）中枢神经系统原发和（或）继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱引起的疼痛。2011年IASP又重新将其定义为由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。由于神经损伤往往带来神经传导通路的一系列可塑性改变，因此NP往往在不存在持续伤害性刺激的情况下发展为慢性痛，从而影响病人的生活质量。NP的主要表现为：①自发性疼痛：即在未受任何刺激的情况下，病人也会感觉疼痛；②痛觉超敏：即痛阈显著下降，在正常人不引起疼痛的刺激都可使病人产生疼痛；③痛觉过敏：在正常人引起轻微疼痛的刺激可使病人产生剧烈疼痛。

癌症病人随着病程的延长通常会伴有严重的疼痛。癌性痛可以作为癌症病人的一种临床症状出现，也可以作为癌症的治疗中的并发症出现。据估计，50%~90%的癌症病人会出现疼痛。癌症病人的疼痛可能是由于肿瘤自身的侵袭或破坏组织结构，也可能是由于治疗方式产生的副作用。而这些由肿瘤引起疼痛的过程也可能对外周或中枢神经系统产生损伤，从而产生神经病理性癌痛（neuropathic cancer pain，NCP）。

有文献指出，NCP是癌性痛中常见的一种，大约1/3的癌症病人经历过NP，而在疾病的晚期这个比例还要更高。在另一项研究中观察到，在难以控制的癌症痛中，超过50%的病例是NCP。NCP的特点是病人出现自发性烧灼样感和（或）间歇性的刺痛感，这些感觉多发生在夜间。此外，病人也会出现袜套样烧灼样疼痛感觉。在出现NCP时，病人还可同时出现运动障碍、深感觉丧失、本体感觉丧失、肠蠕动障碍、膀胱功能障碍、瞳孔运动异常和体位性低血压。这些伴随NCP出现的症状虽不产生疼痛，但却极大地损害病人的身体功能，使其连穿衣、梳头等最基本的日常生活都受到影响，严重降低了病人的生活质量。疼痛的病因与疼痛的类型、症状之间的关系是复杂的，当前尚不能完全地解释。近年来，关于NP的基础和临床研究无论在广度还是深度上均有较快的进步，而关于NCP的研究却多数局限于基础研究，临床研究更是凤毛麟角。NCP的治疗一直是困扰癌痛领域的临床难题，究其原因，一方面是由于NCP发病机制的复杂性，另外，NCP的临床诊断及治疗亦没有明确的标准。NCP是一个多原因、多系统参与的过程，在不同阶段呈现出不同的临床表现。因此，需要对NCP的机制进行研究，以便采取不同的治疗手段有效地控制和缓解疼痛在临床上的发生和发展，提高病人的生活质量。

NCP源自于外周或中枢神经元或神经传导系统的物理或化学损伤，肿瘤压迫、神经结构的侵蚀和肿瘤微环境产生的缺氧或化学变化所引起的直接神经损伤，促炎性细胞因子的产生以及肿瘤细胞的释放，均可引起NCP。NCP广义上分为外周NCP（肿瘤直接浸润、压迫或者治疗相关疼痛）和中枢NCP（肿瘤浸润脊髓、中枢神经系统或者治疗相关疼痛）。NCP亦可分为肿瘤直接引起的神经痛，手术、放化疗等治疗引起的神经痛等。

对神经损伤的位置可分为外周NCP和中枢NCP。外周NCP可以由肿瘤直接对外周神经浸润和压迫引起，也可以间接地由治疗所引起，如放疗、化疗等。中枢NCP则多由于肿瘤对中枢神经系统的直接侵蚀和破坏。NCP可能的机制包括外周敏化、神经元异位灶的过度兴奋、交感神经兴奋的维持、脊髓背角抑制性神经元的缺失、中枢敏化及脊髓背角神经突触传递的正反馈作用等。

NCP的病因和机制非常复杂，可以由肿瘤生长而对神经、血管、骨骼、韧带及软组织的直接浸润引起神经组织损伤和卡压；也可以由肿瘤扩张而对周围器官的压迫而直接引起；还可以由于对脏器的牵拉和压迫，从而引起黏膜发炎、缺血、坏死，进而激活内脏伤害感受器；此外，肿瘤还可以引起病人迅速消瘦，肌肉分解代谢增加或肌肉紧张增加，从而引起肌肉疼痛。

其次，NCP也可由神经周围微环境的改变而引起。有研究指出，除了癌变、肿瘤进展和转移以外，炎性细胞和细胞因子也被认为在癌症并发症中发挥重要作用。肿瘤的快速生长可引起局部和全身性炎症反应，如组织酸中毒、肿瘤分泌促炎症和促痛觉过敏介质等。NCP的发生是肿瘤相关并发症与炎症相互作用的结果。癌症的并发症和其引起的炎症反应都存在神经病理性过程。巨噬细胞和小胶质细胞在内脏神经丛、背根神经节、脊髓和中枢神经系统中可发生可塑性改变。有文献指出，肥大细胞在胰腺癌引起的NCP中表达增加。在中枢和外周神经系统中，NCP时神经细胞的可塑性变化可以与其他致癌机制一同发挥重要作用，共同促进痛觉信息的传递，引起NP。这些炎性反应在其他神经病变中也存在，但在NCP中更常见，发挥更重要的作用。在NCP中，这些炎症的急性期反应消退后，周围神经和中枢神经系统出现神经病理性改变。

肿瘤引起的NCP既可以侵犯对机械性刺激敏感的组织（如内脏痛），也可以引起神经卡压和损伤（如神经病理性痛）。肿瘤自身含有免疫系统细胞，可以释放细胞因子，包括内皮素、前列腺素和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，继而敏化伤害性感受器。此外，肿瘤还可以释放质子，引起局部酸中毒，也可激活伤害性感受器。激活的外周神经感受器通过痛觉通路传入中枢，引起中枢敏化，产生持续性癌痛。而由肿瘤细胞产生的蛋白水解酶也可破坏外周感觉和交感神经纤维，从而导致神经病理性痛。

在正常条件下，无髓鞘的C纤维和薄髓鞘Aδ纤维负责疼痛刺激的传输，在神经病理性条件下，其感受阈值减低，受伤区域的神经元自发活动明显增加。在动物模型中观察到，外周神经和背根神经节中与钠离子或钾离子通道有关的神经元活性发生改变。周围性病变可诱发脊髓水平或脊髓上水平的中枢神经系统变化。从初级伤害性感受器激活和外周神经可塑性的变化，到小胶质细胞活化和中枢神经发生可塑性变化的每一步信号转导过程，可能都涉及了病理生理学改变。中枢神经的可塑性改变和高兴奋性状态对于细胞内蛋白质浓度的变化可能很敏感。这些变化可以由兴奋性神经递质N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的活化来诱导。疼痛的发生和维持机制多种多样，每种疼痛症状可能对应于不同的机制，因此在治疗上需要特定的治疗方法。神经病理性痛的表现通常不是很典型，大多数时候，它们都伴随着伤害性疼痛，如内脏痛、局部缺血诱发的疼痛和炎性疼痛。

肿瘤的骨转移是NCP和局部肌肉痉挛疼痛的最重要的原因之一。骨是临床上肿瘤转移的一个常见部位，其产生疼痛的机制却是不同的。根据骨转移病灶的病理变化特点和影像学表现，骨转移可分为溶骨型、成骨型和混合型，临床上以溶骨型骨转移多见。溶骨型骨转移瘤使侵蚀的骨强度下降，骨质质脆易碎，肿瘤局部破骨细胞和成骨细胞活性之间的平衡机制被破坏，破骨细胞活性增加，发生溶骨性破坏和肿瘤组织的浸润，对支配骨髓的感觉神经元侵蚀和破坏，对局部神经直接产生压迫和刺激。此外，也可以释放神经递质激活外周神经感受器，同时造成局部酸性环境激活外周酸离子通道。肿瘤发生骨转移后，随着病情的进展，骨失去机械强度，骨质出现溶解，发生病理性骨折和微骨折，进而引起骨膜机械变形，引起疼痛。因此，骨、骨膜、破骨细胞及骨重塑所涉及的传入感觉纤维在NCP的发展上十分重要。

NCP也可由治疗引起，如手术、放疗和化疗等。治疗的不良反应引起的疼痛包括化疗和激素治疗引起的关节疼痛，和放疗、化疗引起的黏膜炎疼痛。有报道指出，治疗肿瘤的药物，如紫杉醇、长春新碱、顺铂和硼替佐米等，可能会产生感觉神经病变。外科手术可以引起神经损伤和慢性术后疼痛。乳房切除术和肿瘤切除往往会导致传入神经阻滞性疼痛。放射治疗可导致微血管功能不全和纤维化改变（辐射引起的纤维化），影响周围神经和周围神经组织（例如臂丛神经纤维化），从而引起病人治疗几个月到几年之后出现慢性神经病理性痛。根据损伤的不同组织，手术、化疗或放疗引起的癌性神经病理改变可呈现单发性神经病变、多发性神经病变、神经根病变、神经丛病变或阿片类物质引起的痛觉过敏。此外，体弱的病人更容易患上继发感染，如发生带状疱疹及细菌或真菌感染，直接导致神经性损伤，或进一步神经超敏反应。

因此，NCP也可以按照病因分为肿瘤直接引起的NCP和治疗引起的NCP。2012年的一项研究对22项共13683例肿瘤病人的神经病理性疼痛进行综述，发现肿瘤治疗引起的NCP比肿瘤所引起的NCP要多。在肿瘤治疗引起的NCP中，最常见的病因往往为化疗药物，且其与化疗所用药物的类型、累积剂量和治疗持续时间有关。当前，为了延长癌症病人的生存期，越来越多的病人进行化疗，而随着病人生存时间的增加，其不得不继续接受多种的化疗药物。化疗所引起的并发症尤其是神经病理性痛妨碍病人完成完整的化疗治疗。因此，化疗引起的NCP成为了神经科、肿瘤科和疼痛科共同面临的挑战性难题。

长春新碱是一个常见的化疗药物，主要来源于植物，在许多淋巴恶性肿瘤的治疗上非常有效。然而，它的使用可以引起周围神经病变，严重时病人只能耐受低剂量长春新碱，从而影响治疗效果，或甚至需要终止化疗。超过50%接受长春新碱治疗的病人可能会出现手脚痛、肌肉痉挛、指尖和脚趾麻木和刺痛。这些症状的恢复过程可能需要长达2年，而且在停药后并不一定可逆，停药后这些症状还可能加重；降低剂量可减少药物的毒性。当前对于长春新碱引起的周围神经病变尚无有效的预防方法。

经过顺铂治疗后，睾丸癌病人的死亡率已大幅降低80%以上。然而，顺铂类药物会引起轴突病变，使病人发生周围神经病变，其主要影响大感觉纤维，引起脱髓鞘和轴突损伤，导致其感觉功能丧失，病人出现四肢感觉异常，该症状在停药后也可以持续数月或数年。顺铂的神经毒性是与剂量相关的，不断增加剂量时更容易出现NCP常见，但是顺铂引起的神经毒性也存在显著的个体间差异。

奥沙利铂是一种较新的铂化合物，多用于胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和晚期结肠癌，可以引起两种神经毒性改变，90%以上的病人早期急性出现的感觉迟钝和类似于顺铂引起的慢性神经病变。奥沙利铂引起的急性毒性作用被认为是由于其激活了周围神经的低钙电压门控通道。与顺铂相似，奥沙利铂可以形成DNA加合物，尤其是位于背根神经节的神经元。但是与顺铂不同的是奥沙利铂引起的神经毒性可能在停药后可逆。奥沙利铂引起的慢性神经病变包括本体感觉变化，这种改变在治疗期间不会消失。这个问题严重时可以使写字、扣衬衫或捡东西等日常活动非常困难，严重影响生活质量。

紫杉醇类类药物可用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌的治疗，提高病人生存率。但是紫杉烷类药物能对感觉神经元和传导振动感觉和本体感觉的神经纤维产生影响，其症状表现为手脚感觉异常、感觉缺失和疼痛。这种神经毒性呈剂量相关性，降低了癌症病人的生活质量。

NCP可以由几种不同的病因引起，而临床中这些不同的原因可在同一病人身上同时或相继出现，这增加了NCP机制的复杂性。同时，NCP也被认为是多种神经病理因素的结果，其中每个致病因素又以不同的方式促进神经元发生敏化。此外，NCP的表现也存在个体之间的差异，造成临床表现的多样性。因此，虽然国内外学者对NCP认识的不断提高，关于NCP的研究取得了一定的进展，但NCP的机制、治疗等方面仍尚不明确。当前需要建立一个以机制为基础的统一的NCP分类，从而便于临床评估，进而对NCP采取更富有针对性的治疗。同时进一步研究NCP的发生和发展机制，为其治疗提供新方向，对不同的病人个体化差异用药，降低NCP病人的发病，提高病人的生活质量。

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