吸烟导致死亡——机制尚不可知
全国疾病监测系统2004—2010年死因监测数据显示，全国心血管病总死亡率从2004年的240.03/10万升至2010年的268.92/10万。该趋势主要由缺血性心脏病死亡率上升所致。从2009年起，中国心血管病死亡率的上升趋势明显减缓。2012年心血管病死亡率为255/10万，估计每年约350万人死于心血管病，即每天9590人，每小时400人，每10秒钟1人死于心血管病［1］。吸烟作为最重要的心血管病危险因素之一，增加心血管风险以及死亡风险，成为继血糖控制、血压控制、血脂控制之后又一个可以被控制的独立危险因素。然而，吸烟导致死亡的机制目前尚不清楚。
一、吸烟的现状
根据2010年全球成人烟草调查（GATS）中国项目报告，15岁以上的烟民有3.56亿，被动吸烟者7.38亿。青少年吸烟情况不容乐观，男性的现在吸烟率随年龄增长而迅速升高，且呈现低龄化趋势。近年来，人群戒烟率从1996年的9.42%上升到2002年的11.5%到2010年的16.9%，戒烟人数也增加了1500万，但控烟任务依旧艰巨。烟草相关疾病造成的40 岁以上人群的总失能调整生命年为158.2年/1000人［1］。
在美国，每5个成人就有1人吸烟。2010年约6960万大于12岁的美国居民是现在吸烟者，比例约为27.4%。2011年美国男、女性成人的现在吸烟率分别为21.3%和16.7%，平均为19.0%左右。2005年，吸烟导致的死亡约占美国成人死亡原因的19.1%，其中大约有1/3的死亡原因与心血管疾病相关。据统计，美国男性吸烟人群较非吸烟人群寿命缩短约13.2年，女性吸烟人群寿命缩短约14.5年［2］。
二、吸烟增加心血管发病以及死亡的风险
吸烟已被证实是心血管疾病（CVD）死亡和全因死亡的可预防和可控制的危险因素之一。基于本队列的文章也已证实吸烟能够显著增加我国≥40岁人群CVD死亡和全因死亡风险，且累计吸烟量与男性和女性全因死亡风险均存在剂量-反应关系［3］。
（一）吸烟与高血压
Thomas等对法国6034例高血压患者进行的前瞻性队列研显示，与不吸烟者相比，吸烟能够增加高血压患者CVD死亡风险，其中年轻高血压患者（<55岁）和老年高血压患者（>55岁）CVD死亡风险分别是不吸烟者的2.37倍和1.45倍［4］。在欧洲开展的4项前瞻性队列研究结果显示，与不吸烟者相比，吸烟能够增加冠心病、充血性心力衰竭、CVD和全因死亡风险，RR（95%CI）分别为1.87（1.20～2.91）、2.14（1.22～3.76）、1.89（1.19～3.01）和 1.76（1.29～2.39），但并不增加脑卒中死亡风险 0.89（0.49～1.62）［5］。一项针对中国高血压患者的长期大型前瞻性队列研究详细探讨了各种吸烟指标与CVD死亡和全因死亡风险之间的关系［6］，平均随访8.3年后，36 493例高血压患者中共7194人死亡，其中3785人死于CVD，CVD和全因死亡率分别为1368.1/10万人年和2600.1/10万人年。与不吸烟者相比，吸烟能够显著增加高血压患者的CVD死亡和全因死亡风险，且吸烟量与CVD死亡和全因死亡风险均存在剂量-反应关系。在高血压人群中，吸烟对CVD和全因死亡的人群归因危险度百分比（PAR%）分别为9.08%和9.96%，男性分别为9.86%和13.88%，女性分别为5.52%和4.83%。这意味着男性戒烟能够预防和避免近10%的CVD死亡风险和14%的全因死亡风险；女性戒烟能够预防和避免的CVD死亡和全因死亡风险都在5%左右。相同血压水平下，吸烟量与高血压患者的CVD死亡和全因死亡风险之间亦存在剂量-反应关系。
（二）吸烟与冠心病
吸烟与冠心病的发生具有明显的量-效关系，即吸烟量越大、吸烟时间越长，冠心病和心血管事件的发生率和危险性越高［7］。研究表明，吸烟患者冠心病死亡率较非吸烟患者高60%，大量吸烟患者（每天大于25支）的死亡率较对照组高80%［8］。对吸烟年限和吸烟量与急性心肌梗死（AMI）的关系进行研究，结果显示，与非吸烟患者比较，吸烟患者非致死性AMI风险明显增加，吸烟年限和吸烟量与AMI风险呈正相关，每多吸一根烟，风险可增加5.6%［9］。Vander Zwaag等［10］对8704例患者行冠状动脉造影检查，研究吸烟与冠心病的相关性。对患者的吸烟史进行综合分析，发现吸烟患者的冠心病风险明显高于非吸烟患者（RR=2.8）。同时，吸烟数量与冠心病风险具有相关性：与非吸烟患者比较，每天吸烟小于10支者，RR值为2.2，每天吸烟大于40支者，其RR值增加3.6。
吸烟同样影响接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术治疗的冠心病患者的预后。Ashby等［11］对5592例接受PCI的冠心病患者进行吸烟情况与一年临床事件发生率的研究，发现吸烟患者的死亡风险较非吸烟患者及已戒烟患者明显增加（OR=1.46），而非吸烟患者与已戒烟患者的死亡风险无差异，且3年随访情况表明吸烟患者的死亡风险较非吸烟患者高出46%。类似研究也显示［12］：PCI治疗后16年内，吸烟患者的全因死亡率和Q波AMI风险明显高于非吸烟患者和戒烟患者；PCI治疗后吸烟患者与戒烟患者的生存曲线明显分离，戒烟后1年、5年和l0年的估计生存率获益分别为1%、3%和6%。一项关于吸烟影响冠状动脉旁路移植术后近、远期临床预后的研究发现［13］：冠状动脉旁路移植术后长期吸烟患者的死亡率、主要心脑血管不良事件及心绞痛发生率明显增加，而减少吸烟量并不能明显减少死亡及主要不良心脑血管事件的发生，戒烟将明显减少不良事件的发生。
三、吸烟增加心血管疾病发病率以及死亡风险的机制
卷烟点燃时会产生极高的温度（900℃），产生的烟草烟雾中含有4700多种化学物质，包含尼古丁、烟焦油、一氧化碳、苯丙芘、甲醛、氰化钾等许多有毒有害物质。烟气包括主流烟气及侧流烟气，前者直接吸入肺部，后者释放入空气中。环境中的烟气包括4000多种化合物，其中40种具有致癌性［14］。很多毒物在侧流烟气中的浓度比主流烟气中更高，如CO的浓度高5倍、氨高50倍，造成这种差异的原因是主动吸烟者吸入烟气时香烟的燃烧更完全，而且过滤嘴能滤除一些毒物［15］。
一氧化碳对血红蛋白有很高的亲和力，能提高碳氧血红蛋白水平，降低血液的携氧能力，对心肌细胞代谢的影响表现在一氧化碳能减少氧的交换、限制氧的利用。但一氧化碳在动脉血栓性疾病中的作用尚不清楚，早期研究认为一氧化碳是导致吸烟相关心血管疾病的重要原因，但后来研究认为一氧化碳和动脉硬化及血栓形成无关［16，17］。
烟草中的尼古丁得到了广泛研究，尼古丁能促使肾上腺和其他嗜铬组织释放肾上腺素，促使下丘脑及突触释放去甲肾上腺素。交感神经节受尼古丁刺激引起周围血管收缩，并能导致周围血管阻力增加和血压升高。肾上腺释放儿茶酚胺引起心率加快，肾上腺素能神经兴奋，心肌收缩力增强，心脏搏出量增加。尼古丁在吸烟相关动脉血栓疾病中的具体作用仍存在争议［18-22］。烟草中的尼古丁可直接损害血管内皮，尼古丁衍生物可诱导内皮细胞凋亡，存在于内皮细胞上的尼古丁敏感性受体能介导某些毒害作用［23］。研究发现无论是低剂量还是高剂量的慢性尼古丁暴露对大鼠的周围血管活性都无明显影响［24］；但仓鼠慢性暴露于尼古丁并立即注入尼古丁后，内皮依赖性的动脉舒张功能受到明显影响［25-26］，人体试验表明，静脉内皮细胞接触尼古丁后舒张功能明显受损［27］。虽然在不同的模型中高剂量的尼古丁有致动脉粥样硬化的趋势，但目前的证据表明，与吸烟者血中相同浓度的尼古丁在动脉硬化中的作用有限［20］。Benowitzetal试验表明经皮注射尼古丁并不影响血小板活性和儿茶酚胺的释放［28］，同样，尼古丁对血小板、纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活剂（tissue-plasminogen activator，t-PA）或纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的作用也不明显［18，29］。
苯丙芘是香烟烟雾的主要有害成分之一。研究发现，一定剂量的环境污染物苯丙芘能抑制血管内皮细胞热休克蛋白 70（heat shock protein 70，HSP70）的表达。HSP70 能协助新合成的蛋白质多肽正确折叠而发挥正常功能，对维护血管内皮的正常功能有重要意义，苯丙芘浓度上升，促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径的3种酸激酶表达水平有不同程度的改变，细胞外信号调节激酶 1（extracellular regulated kinase 1，ERK1）表达改变最明显，推断苯丙芘可能是通过 ERK1 途径影响内皮HSP70基因的表达，从而影响冠状动脉硬化的［30］。
在吸烟时，无论是烟雾期或焦油期，循环中或局部激活的巨噬细胞和中性粒细胞、内源性氧化物质如氧化酶或线粒体电子传输链等均可产生自由基［31-33］。研究发现，自由基介导的氧化应激反应在动脉粥样硬化的发展中起到了非常关键的作用［34，35］。内皮功能障碍、血管病炎症反应、血小板活性增加、纤溶活性减弱、脂质氧化反应等都与氧化应激反应有关［31，32］。吸烟还可产生过多的超氧阴离子，降低一氧化氮（NO）的生物活性、抑制内皮细胞表达一氧化氮合酶［36］。应用抗氧化剂或减轻氧化应激、增强NO活性的药物可以改善或逆转吸烟引起的动脉硬化、炎症或血栓形成［37，38］。虽然吸烟能引起冠心病，但吸烟量与冠心病之间是否存在剂量线性关系尚不明确。有研究证实重度吸烟者的心血管事件发生率明显升高，但并没有证实吸烟量与心血管事件风险之间存在剂量-反应关系。也有研究认为，轻度吸烟和重度吸烟者的支气管动脉内皮舒张功能和NO生物合成能力下降程度无明显差异［39］，被动吸烟者和主动吸烟者一样，内皮舒张功能下降、血小板活性增加［40］。说明吸烟时小剂量的毒性物质即能够引发生物学和细胞学改变，从而导致心血管疾病。
（一）吸烟损伤血管内皮功能
内皮细胞分泌的两种血管舒张分子（NO和前列环素）具有直接的抗血栓形成作用，因为它们可通过cGMP依赖性机制抑制血小板的激活和聚集。研究表明［41，42］，人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉内皮细胞经吸烟者血清培养后NO合成减少，内皮细胞NO合成酶的表达和活性降低。这种吸烟诱导内皮细胞NO合成减少的机制可能是：①香烟的烟雾中含有大量自由基，导致NO生物利用度的减少［42］；②吸烟可能改变内皮型一氧化氮合酶的蛋白结构及其活性，减少NO的合成［41-43］。NO不仅是血管调节分子，同时有助于调节炎症、白细胞黏附、血小板活化和血栓形成。因此，NO合成的改变对血栓事件的发生和发展起到重要的影响。同样，大鼠长期暴露于香烟烟雾可致主动脉前列环素（PGI2）生成减少［44］。Reinders等［45］发现，利用香烟烟雾冷凝物孵化内皮细胞可致PGI2的生产减少。Ahlsten等［46］报道，孕妇吸烟显著降低新生儿脐动脉PGI2的含量。
Rho激酶在维持平滑肌收缩、肌肉组织结构和基因表达的过程中具有重要作用，Rho激酶的改变可能促进动脉粥样硬化的形成。研究显示，吸烟可产生大量的活性氧，使Rho激酶活性增加，而使用Rho激酶抑制剂可以使吸烟者前臂血管的舒张程度较非吸烟者明显增加［47］。Rho激酶活性增加后，可通过以下途径影响内皮功能：①Rho激酶可调控内皮细胞一氧化氮合酶的表达，通过降低mRNA的稳定性及一氧化氮合酶磷酸化的程度，使一氧化氮合酶的活性减弱，NO合成减少，血管内皮舒张功能受损［48］；②Rho因子参与血管内皮细胞前内皮素原-1的生成，而前内皮素原-1是强烈血管收缩素内皮素-1的前体［49］，Rho激酶活性增加，促进 Rho因子的产生，使内皮素原-1增加，进而使血管收缩，加重心肌缺血，长期可使动脉血管内皮损伤，加速动脉粥样硬化形成。
（二）吸烟加重炎症反应
研究显示，与非吸烟者比较，吸烟者的白细胞、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数量明显增加，而戒烟后，白细胞数量可降至与非吸烟患者相当［50］。单核细胞在炎症及组织修复过程中起着重要作用，单核细胞功能受损影响损伤血管的修复，促使血栓和粥样斑块形成。吸烟可减少血管内皮生长因子A介导的单核细胞迁移、聚集，服用至少2周抗氧化剂可逆转该作用，提示吸烟引起的单核细胞迁移受损与氧化应激有关［51］。
（三）吸烟加重血脂水平异常
吸烟者血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平明显升高，而其高密度脂蛋白较非吸烟者降低。有研究表明，吸烟引起的胆固醇和高密度脂蛋白异常可能与胰岛素抵抗有关，即胰岛素抵抗可能是吸烟引起脂质代谢异常的关键环节［52］。
（四）吸烟增加血栓形成风险
吸烟会增加急性心肌梗死的风险，戒烟1～3年就会显著降低急性心肌梗死的发病风险［53］。近期研究发现，戒烟能够马上降低血栓事件的风险。猝死的病理学研究发现，吸烟能够增加男性吸烟者薄纤维帽斑块破裂、急性血栓形成的风险；而对于女性吸烟者，猝死的主要机制是斑块侵蚀后血栓形成［54］。急性的烟雾暴露也会增加冠状动脉阻力从而减少冠状动脉血流量，研究还发现，吸烟是冠状动脉痉挛的危险因素［55］。
大量研究指出，无论主动或被动吸烟，都可通过内皮损害、炎症反应、氧化应激、促血栓形成等作用引起心血管疾病的发生、发展，甚至导致死亡风险增加。尽管吸烟促进心血管疾病发生、发展的机制仍未完全阐明，目前的研究结果对心血管疾病的防治仍具有重要指导作用。
（刘俊明 李科）
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