结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）简称结脑，是由结核分枝杆菌引起的脑膜或（和）脊髓膜的慢性炎症，是最常见的神经系统结核病。结脑可见于任何年龄，但以儿童和青少年发病较多见，中年以后发病比较少见。成年结脑以女性多见，农村居民较城镇多。冬春季为结脑的好发季节。

结脑的致病菌通常是耐酸的结核分枝杆菌，偶尔由牛的结核分枝杆菌所引起。结脑总是继发于身体其他部分的结核病，常因肺、骨、肾的结核分枝杆菌经血行播散而感染，但在成人往往难以找到原发病灶，脑膜炎可能是疾病的唯一征象。Rich曾描述脑膜炎的病理过程分两个阶段，首先细菌在脑膜播种形成结核结节；然后一个或多个结核结节破溃，将结核分枝杆菌释放入蛛网膜下腔而致病。

结核分枝杆菌多同时累及脑膜、脑实质和脑血管。大脑半球基底部散在分布小结核结节，与身体其他部位的结核结节一样，中心为干酪样坏死，外周为上皮细胞、巨型细胞、淋巴细胞、浆细胞及结缔组织。在蛛网膜下腔形成结核渗出物，聚集于脑底部和各脑池，如脚间池、环池、视交叉池、外侧裂池，主要是由多形核细胞、红细胞、巨噬细胞和纤维组织组成。随着病情的迁延，结核渗出物中淋巴细胞增多。结核渗出物能影响小动脉、中动脉和毛细血管，引起反应性血管内皮下细胞增生而堵塞血管。除了影响脑实质和血管外，结核渗出物阻塞导水管或孟氏孔引起阻塞性脑积水，如果影响脑脊液吸收导致交通性脑积水。

多数病例起病缓慢，病程较长。结脑除侵犯脑膜外，常引起脑实质、脑神经和脊髓损害，出现相应的临床症状。典型的结脑临床可分为早、中、晚期三个阶段。

（1）前驱期（早期或初期）：一般为1～3周，出现不规则低热、盗汗、食欲减退、轻度头痛、精神萎靡不振、全身倦怠无力。小儿则表现食欲不佳、情绪不稳、缺乏兴趣、易激动、夜哭和不明原因的呕吐等。

（2）脑膜刺激期（中期或兴奋期）：一般为1～2周，除发热、头痛、呕吐等症状持续性加重外，主要症状为脑膜刺激征和颅内压增高。颈项强直、凯尔尼格征及布鲁津斯基征阳性、视神经乳头水肿，婴幼儿可见前囟膨隆，单瘫或偏瘫、腱反射亢进、巴宾斯基征阳性，眼睑下垂、瞳孔大小不等、眼外肌瘫痪、复视和面瘫，并可有惊厥发作和意识障碍。

（3）昏迷期（晚期或瘫痪期）：一般为1～3周，体温升高可达39℃以上或急剧下降，大量出汗，意识丧失，惊厥发作后意识障碍不恢复。常有脑神经瘫及四肢瘫。常伴有电解质紊乱、血压下降、瞳孔散大，最后因深昏迷呼吸循环衰竭而死。

临床表现也有不典型者，例如表现起病急骤，早期即出现高热、惊厥、昏迷者，多见于婴幼儿，患儿年龄越小，症状越不典型；接受过不规则抗结核治疗，前驱期长，病程进展缓慢；结脑出现局灶性中枢神经系统损害的表现，应与脑血管疾病相鉴别，尤其是老年人。

影像学检查对诊断结脑也很有帮助，头颅CT可显示出结脑的直接变化和间接变化。直接征象有结核瘤、脑底池渗出与脑实质粟粒性结核；间接征象包括脑积水、脑水肿和脑梗死等。MRI诊断优于CT，脑底池狭窄、闭塞以及脑膜强化是结脑的特征性表现，磁共振造影技术（MRA）不仅可以发现结脑造成的特征性血管狭窄，而且可以发现受累动脉形成的血管瘤。

根据患者结核接触史或结核病史、身体其他部位结核病灶、脑膜刺激征及脑脊液改变，典型的病例不难诊断。但结脑常因症状不典型而难以明确诊断，对此应详细询问病史，细致地系统检查，并及时检查脑脊液，确诊结脑则有赖于涂片寻找或细菌培养抗酸杆菌。Ahuja等提出有关结脑的诊断标准，根据临床（A）、脑脊液常规（B）、头颅CT（C）、神经系以外结核（D）四条，认为确诊为结脑，必须具备A和脑脊液分离出结核分枝杆菌或尸解诊断；凡具备ABCD四条为高度可能结脑；具备A及BCD任何两条者为可能结脑；具备A及BCD任何一条为或许是结脑。

（1）新型隐球菌性脑膜炎：本病的临床表现和脑脊液的生化检查与结脑非常相似，故此病常被误诊为结脑。多见于青壮年，亚急性或慢性起病，伴有轻度或中度发热。头痛、呕吐呈渐进性加剧。脑膜刺激征与头痛的程度常不平行，多轻微不重，且少有脑神经损害。墨汁染色可查到隐球菌。

（2）病毒性脑膜炎：一般出现低热，头痛多不剧烈，轻度或中度脑膜刺激征。病程短，历时数天至十余天即愈。脑脊液淋巴细胞轻度升高。

（3）癌性脑膜炎（脑膜癌病）：转移瘤和胶质瘤出现的脑膜弥漫性受侵也可出现脑膜征象，脑脊液中可含大量的淋巴细胞和多形核细胞，糖降低，氯化物正常。出现三主征如意识清楚、无发热及反射降低则提示肿瘤性脑膜炎，脑脊液中找到癌细胞则排除结脑。

（4）化脓性脑膜炎：化脓性脑膜炎多是因心、肺等脏器细菌感染或皮肤破损感染，亦可因颅骨外伤等而发病。起病急，症状重，伴高热，体温常高达40℃，常伴有寒战，血象和脑脊液表现与结脑也不同。

（1）检测方法：自动血细胞分析仪法。

（2）标本：EDTA-K ₂抗凝全血。

（3）参考范围：成人WBC（4～10）×10 ⁹/L，儿童WBC（5～12）×10 ⁹/L。

（4）临床诊断价值和评价：结脑患者白细胞计数变化不定，大多数患者白细胞计数正常，部分患者升高或降低，无特异性。

（1）检测方法：魏氏法、动态红细胞沉降率分析仪法、红外分光光度计定量分析毛细管光学检测法。

（2）标本：109mmol/L枸橼酸钠的抗凝血、EDTA-K ₂抗凝全血。

（3）参考范围：男性0～15mm/h，女性0～20mm/h。

（4）临床诊断价值和评价：结脑患者常伴有红细胞沉降率加快。红细胞沉降率是非特异性检验指标，受生理因素的影响及急性炎症、风湿和结核的活动期、红斑狼疮、多发性骨髓瘤、贫血和肿瘤等红细胞沉降率均会加快。

（1）试验方法：取结核菌素（OT）5个单位注射于前臂皮内，48～72小时观察结果。无反应为阴性；如局部出现红肿硬结＞5mm者为阳性反应。具体标准：5～10mm为阳性（+），11～20mm为阳性（++），＞20mm为阳性（++ +），水疱或溃烂为（++++）或强阳性。

（2）参考范围：正常人反应一般为（+）～（++）。

（3）临床诊断价值和评价：OT试验阳性反应表明受试者曾感染过结核分枝杆菌，但不一定患有结核病。我国城市成年人结核分枝杆菌感染率为80%，本试验在成年人中意义不大，但可作为婴幼儿结核病诊断的参考。强阳性者可能患有活动性结核，应进一步检查。阴性说明未感染过结核分枝杆菌或感染初期、细胞免疫功能低下的老年人或肿瘤患者、严重的结核病患者或使用免疫抑制剂致免疫功能下降者。

（1）外观及压力：结脑时，脑脊液压力增高，外观清亮或毛玻璃样或微显混浊，结网试验常阳性，用网状物涂片抗酸染色可找到结核分枝杆菌。

（2）细胞计数：一般为（50～500）×10 ⁶/L，急性进展期或结核瘤破溃时可显著增高，甚至可超过1×10 ⁹/L，疾病早期细胞数可能在50×10 ⁶/L以下甚至正常。

（3）细胞分类：结脑发病初期以中性粒细胞为主，晚期以淋巴细胞为主。

（4）脑脊液生化检查：结脑患者糖定量早期可正常，以后逐渐减少，常在1.65mmol/L以下，其降低程度与疾病预后有关，即葡萄糖含量降低越明显预后越差。结脑患者脑脊液氯化物明显减低，含量常低于102.6mmol/L，甚至＜85.5mmol/L。糖与氯化物同时降低为结脑的典型改变。

（1）检测方法：单向免疫扩散、火箭电泳、免疫比浊。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：正常情况下脑脊液中IgG参考值为1～4mg/dl，IgA参考值为0～0.4mg/dl。正常情况下脑脊液中的IgM、IgE、IgD含量甚微。

（4）临床诊断价值、方法评价、问题：脑脊液免疫球蛋白测定，对脑膜炎鉴别诊断有一定意义。结脑时脑脊液中以IgG增高为主，化脑时IgG及IgM增高，病毒脑炎IgG轻度增高而IgM不增高。经典的凝胶沉淀试验操作繁琐、敏感度低，耗时长且不能自动化操作。免疫比浊测定法具有灵敏、快速且能上机自动化测定的优点，在临床实验室得到广泛应用。

（1）检测方法：可用单扩、免疫比浊、ELISA或放射免疫技术同时测定血和脑脊液中的IgG和清蛋白（Alb），根据下列公式推算IgG-syn：

IgG-syn=[（IgG _CSF-IgG _S/369）-（Alb _CSF-Alb _S/230）×（IgG _S/Alb _S）×0.43]×5

（2）标本：EDTA-K ₂抗凝全血、脑脊液。

（3）临床诊断价值和评价：结脑时脑脊液Alb、IgG、IgG-syn明显增高，而且IgG-syn与病情严重程度有关。肾上腺皮质类固醇治疗后，随临床症状的改善，IgG-syn逐步降低，渐趋正常，因此IgG-syn可以作为结脑患者病情严重程度、疗效及预后判断的重要指标。

（1）检测方法：醋酸纤维薄膜法、等电聚焦电泳法、毛细管电泳法。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：前清蛋白2%～6%、清蛋白55%～65%、α ₁球蛋白3%～8%、α ₂球蛋白4%～9%、β球蛋白10%～18%、γ球蛋白4%～13%。

（4）临床诊断价值、方法评价、问题：CSF免疫电泳通常可指示血脑屏障渗透性异常的严重程度，前清蛋白增高见于脑积水、脑萎缩及中枢神经系统变化疾病。清蛋白增高见于脑血管病变如脑梗死、脑出血及椎管阻塞。α和β球蛋白增高见于化脓性脑膜炎、结脑急性期、脑肿瘤。β球蛋白增高见于脑动脉硬化、脑血栓等脂肪代谢障碍性疾病。γ球蛋白增高见于多发性硬化。脑肿瘤时γ球蛋白明显增高。由于脑脊液中蛋白质含量少，因此在电泳前须将脑脊液标本在高分子聚乙二醇或右旋糖苷透析液中浓缩。醋酸纤维薄膜电泳具有电渗小、分离速度快、分离清晰、标本用量少及操作简便等优点，但分辨率不如等电聚焦电泳和毛细管电泳。等电聚焦电泳技术虽然费力和耗时，但它有非常高的分辨率。近年来发展起来的毛细管电泳进行脑脊液蛋白质电泳分析可进一步提高分辨率且脑脊液标本无须浓缩。

（1）检测方法：平板法、比浊法及电泳法。目前最常用平板法。溶菌环的直径与标本中溶菌酶含量的对数呈直线关系。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：正常脑脊液溶菌酶难以测出。

（4）临床诊断价值和评价：在细菌性脑膜炎，如化脓性或结脑患者脑脊液中，溶菌酶含量增高；结脑患者脑脊液中，溶菌酶增高的程度明显高于化脓性脑膜炎且随病性变化而增减，病性恶化时脑脊液中溶菌酶增高，病性缓解时随之下降，治愈后可下降至零。因此测定脑脊液中溶菌酶含量可用于结脑的鉴别诊断及预后判断。

（1）检测方法：过去用手工比色法或分光光度法测定，现临床上多用自动化仪器酶法连续监测法测定。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：0～8U/L。

（4）临床诊断价值和评价：腺苷脱氨酶来自T淋巴细胞。结脑患者脑脊液中ADA增高程度明显高于其他性质的脑膜炎，因此测定脑脊液中ADA可用于结脑的诊断及鉴别诊断。

（1）测定方法：根据LDH催化反应方向的不同，有两大类测定方法：①以丙酮酸为底物（反应方向P→L）的逆向反应，称LDH-P法；②而以乳酸为底物（反应方向L→P）的顺向反应，称LDH-L法。我国目前多采用IFCC参考方法LDH-L法，用连续监测法进行测定。LDH同工酶谱常用电泳法、免疫抑制法及免疫沉淀法进行测定。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：①成人LDH＜40U/L，新生儿＜70U/L；②脑脊液LDH/血清LDH＜0.1。

（4）临床诊断价值、方法评价、问题：LDH脑组织中含量较高，多种疾病均可以脑脊液中LDH均可增高，特异性差。相对而言，LDH同工酶测定价值更大，在结脑的诊断中非常有用。Kamat等发现结脑患者LDH ₄活性增高，而化脓性脑膜炎是LDH ₃活性增高，病毒性脑炎则是LDH ₂和LDH1活性增高，认为LDH及其同工酶可作为各型脑炎的鉴别诊断的工具。

（1）检测方法：萋-纳抗酸染色法或金胺O-罗丹明B染色法，临床以前者常用。显微镜下抗酸杆菌染成红色，常呈Y形有分叉，非抗酸杆菌为蓝色。

（2）标本：脑脊液离心沉淀集菌，再取沉淀物涂片作抗酸染色检查；或取结网试验阳性的网状膜涂片。

（3）参考范围：正常人抗酸染色阴性。

（4）临床诊断价值和评价：若镜检找到抗酸性杆菌，可能是结核分枝杆菌，但通常应报告：“查到抗酸性杆菌”，因标本中可能混杂有非典型分枝杆菌，单凭形态染色不能确定是结核分枝杆菌，需进一步分离培养鉴定。利用结核分枝杆菌抗酸染色性的涂片镜检是结核病病原学诊断的直接提示，也是临床早期诊断、判定疗效、估价病情和流行病学监控十分重要的依据。

（5）方法学评价和问题：涂片抗酸染色镜检法操作简便、快捷、费用低廉、是应用最广泛的细菌学检查方法。但镜检法检出灵敏度为5000～10 000条/ml，属低敏感的方法。

（1）培养方法

1）传统方法：改良罗氏培养基。接种于固体培养基上，以蜡封口防止干燥。37℃培养4～6周后检查结果。根据生长缓慢，菌落干燥、颗粒状、乳酪色像菜花状，菌体染色抗酸性强，多数为结核分枝杆菌。如菌落、菌体染色都不典型，则可能为非典型分枝杆菌，应进一步作鉴别试验。

2）自动化结核分枝杆菌培养仪：最早的是BACTEC TB 460系统，是用 ¹⁴C做标记的，目前已发展到BACTEC 9000、BACTEC MGIT 960系统，用的是无害的荧光技术，其他尚有Myco-ESP培养系统、BacT/ALERT 3D系统，一般都和自动化血培养仪放在一起，只是培养基不同。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：正常人脑脊液培养阴性。

（4）临床诊断价值和评价：脑脊液中结核分枝杆菌培养是目前诊断结脑的“金标准”，如患者脑脊液中检出结核分枝杆菌，可100%确诊为结脑，并且具有传染性。培养出来的结核分枝杆菌可用来进一步做药敏试验，为结核病流行病学及临床治疗提供用药依据，但须时较久，对早期诊断的意义不大。

（5）方法学评价和问题：结核分枝杆菌生长缓慢，手工法需3～8周才能报告结果，根据生长缓慢，菌落干燥、颗粒状、乳酪色像菜花状，菌体染色抗酸性强，多数为结核分枝杆菌。如菌落、菌体染色都不典型，则可能为非典型分枝杆菌，应进一步作鉴别试验。自动化培养仪均用液体培养基，加上检测技术的敏感性大大提高，和常规培养法相比，报告的时间大大缩短，如用BACTEC MGIT 960系统阳性报告时间可缩短至4～11天，彻底改变了结核分枝杆菌培养不能适应临床需要的局面。

（1）检测方法：乳胶凝集试验、放射免疫试验、ELISA、金标法等。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：正常人结核抗体阴性。

（4）临床诊断价值、方法评价、问题：是诊断结脑的间接依据。用于测定CSF中结核抗体的方法较多，临床最常用的是ELISA。用ELISA测定抗体，包被抗原的性质是决定检验效果的关键因素。结核分枝杆菌的抗原成分相当复杂，已报告的抗原有结核分枝杆菌培养滤液（CF）、结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）、聚合结核菌素（POT）、结核分枝杆菌粗蛋白（MTB）、纯化结核分枝杆菌抗原Ag5、Ag6和P32等。由于选择使用的包被抗原不同，其阳性率为40%～100%不等。金标法简便、快速、不需特殊仪器，但其敏感度不如ELISA。

（1）检测方法：ELISA法、金标法。

（2）标本：最好同时采取血液和脑脊液检测LAM-IgG。

（3）参考范围：正常人LAM-IgG阴性。

（4）临床诊断价值、方法评价、问题：阿拉伯糖甘露糖脂（LAM）是分枝杆菌菌属所特有的菌壁成分，具有菌属特异性。此菌属对人类致病的菌种主要有结核分枝杆菌、麻风杆菌等，而其他分枝杆菌极少感染人类，由于麻风杆菌引起的麻风病现已较罕见，且麻风病多有其特殊的临床表现而较易于诊断与鉴别诊断，故可以应用LAM及其系列抗体诊断与鉴别诊断结核病，临床常用检测血清LAM-IgG作为诊断与鉴别诊断结核病的一个指标。LAM可以作为诊断结脑的一个特异性的病因学检测指标，但脑脊液中LAM的敏感性低于血液，因此同时检测脑脊液和血液LAM-IgG可能对诊断结脑的帮助更大。

（1）检测方法：胶乳凝集试验、被动血凝试验、RIA、ELISA。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：正常人脑脊液结核抗原测定阴性。

（4）临床诊断价值和评价：测定CSF中的结核抗原是诊断结脑的直接证据。脑脊液结核抗原早期诊断结脑的敏感性为70.43%～90%，特异性为95.83%～100%，是诊断结脑的一种快速、敏感和特异性试验。CSF中测出结核抗原提示感染的结核分枝杆菌正在生长，经有效的治疗后抗原下降，有助于疗效和预后的判断。

（1）检测方法：ELISA法。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：脑脊液（0.02±0.01）pg/ml

（4）临床诊断价值和评价：结核性脑膜炎组患者脑脊液CFP-10表达水平为0.74pg/ml（0.047～2.59pg/ml），显著高于正常对照组。脑脊液CFP-10最低抗原检测值为10ng/dl，灵敏度约为86%、特异度为95%，CFP-10对早期诊断TBM更具临床意义。

（1）检测方法：ELISA法。

（2）标本：脑脊液。

（3）参考范围：脑脊液（0.02±0.01）pg/ml。

（4）临床诊断价值和评价：Ag85蛋白为结核分枝杆菌的主要分泌蛋白质，占分泌蛋白质总量的30%，可分为Ag85A（又称MPT44、p32A、32000抗原）、Ag85B（又称MPT59、p30、30000抗原、抗原6、A抗原）和Ag85C（亦称MPT45、MPT51），三者以2∶3∶1的比例分泌。TBM组Ag85蛋白复合物表达水平为1.10pg/ml（0.75～27.84pg/ ml），显著高于非TBM组，其检测TBM灵敏度为83.30%，特异度达95%。

（1）检测方法：酶联免疫斑点试验（ELISPOT）。

（2）标本：脑脊液、血液。

（3）临床诊断价值和评价：T-SPOT.TB是诊断结核性脑膜炎的新方法比OT试验更特异。脑脊液ELISPOT试验检测灵敏度为93.33%，特异度为96.67%，假阳性率为3.33%，假阴性率为6.67%；血液检测结果稍低。

（1）检测方法：可采用PCR、FQ-PCR、竞争性PCR、免疫杂交PCR等方法检测标本中的TB DNA。PCR扩增所选靶序列主要有65kD抗原基因、MPB蛋白基因、rRNA基因、TB IS6110插入序列、染色体DNA的重复序列等。扩增产物可用核酸杂交法进一步鉴定产物的特异性。部分常用的引物序列如表2-3所示。

（2）标本：脑脊液。

（3）临床诊断价值、方法评价、问题：核酸扩增技术可在数小时内完成，可以鉴别结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，同时具有很高的敏感性，可以检出标本中的10个结核分枝杆菌，是快速诊断的方法。PCR如操作不严格会出现假阳性和假阴性结果。发生假阳性最常见的原因是：样品间的污染和扩增产物的污染。因为扩增产物的量一般很高，易于污染实验室任何地方，所以减少打开反应管的次数会降低假阳性的发生率。发生假阴性结果主要由于各种原因引起的酶活性降低、模板量太少，以及引物作用受到影响等三个方面的因素。

1.TBM是由结核分枝杆菌感染引起的脑膜炎，脑脊液涂片染色加病原体培养等方法对诊断有一定价值，但涂片染色法敏感性低，病原体培养时间长，目前临床上一般采用结核分枝杆菌特异性抗原和特异性抗体的免疫学检测方法。

2.疑结核性脑膜炎建议首选检验组合　脑脊液直接涂片找抗酸杆菌+脑脊液结核分枝杆菌培养。抗酸杆菌查见或培养检出即可确诊。

3.新检验特异项目　T-SPOT.TB、CFP-10、Ag85。

4.结核分枝杆菌的分子生物学诊断　可比TB培养检测更快，但应防止假阳性。

5.筛查性排除检验项目　脑脊液结核抗原检查+结核抗体检查。在不具备分子诊断技术和结核分枝杆菌培养技术的医院，该项目应是首选检查项目之一。

6.其他项目可以辅助诊断结核性脑膜炎，可适当选取。