基因型（genotype）是指控制生物性状的基因座上特定等位基因的组合，而表型（phenotype）是指生物个体表现的性状。基因型是表型的遗传基础。在表观遗传和环境因素的相互作用下，细胞内的基因发生着复制、转录、翻译、突变、修复等过程，储存着生命孕育、生长、衰老与疾病的信息。可以说，生物体的各种生命现象（表型）都与基因的表达变化有关，它是决定生命健康的内在因素。而基因表达的变化受到遗传和表观遗传调控两方面的影响。

单基因病（monogenic disease）是指由 1对等位基因异常而导致的疾病或病理性状，常见的单基因病有血友病、β-珠蛋白生成障碍性贫血、白化病、先天性色盲症、苯丙酮尿症等。单基因病的遗传方式符合孟德尔遗传定律，可分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、伴X显性遗传病、伴X隐性遗传病、伴Y遗传病等几类。单基因遗传病的病因相对简单，然而一些单基因疾病不仅影响发育或脑的功能，甚至是致死性疾病。

多基因病（polygenic disease）是指由数目不等、作用不同的若干种基因和多因素相互协作而引起的疾病，常见的有癌症、高血压、冠心病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和某些先天性疾病等（图1-10）。与单基因遗传病相比，多基因病的分子遗传机制和病理生理过程十分复杂，异质性高，通常不具有典型的孟德尔遗传模式。除家族性疾病外，大多数多基因病外显率低，不同个体间表现出来的性状为数量性状。数量性状又称多基因性状，受多个基因共同调控。由于每个基因对疾病发生易感性的贡献率都很小，没有显性和隐性之分，难以对单个基因作用所产生的遗传效应和表型进行定量鉴定。疾病的发生是所有易感基因作用的整合和累积下显示的综合效应，即共显性。环境因素对多基因病的发生具有重要的影响。这些因素通过与多基因的相互作用以及表观遗传作用而决定最终的表型和遗传效应。由于存在以上特点，多基因疾病在临床上大多表现为严重的、散发的、慢性的、退行的复杂性状病变。

以癌症为例，其产生有多种因素，如紫外线辐射、放射性化学物质、氧化刺激等。1914年首先在癌细胞中观察到染色体损伤，自此，癌症便与基因突变联系起来，并经过大量的研究逐渐发现了癌基因和抑癌基因等不同的癌症相关基因。癌基因和抑癌基因的突变最终都会使得细胞的增殖、转移、侵袭等能力获得极大提升，从而使其无限增殖，对机体产生损害。第一个被鉴定的人类癌基因是ras基因。ras基因家族有三个密切相关的成员：H-ras、K-ras和N-ras。ras基因异常在人类肿瘤中十分常见，约15%的人类恶性肿瘤与 ras基因异常激活有关，其中包括50%的结肠癌和25%的肺癌。在肿瘤中，抑癌基因常发生两个等位基因的共同缺失或失活。位于染色体13p14的视网膜母细胞瘤基因（Rb）最初在儿童视网膜母细胞瘤中被发现，是第一个被报道的抑癌基因。随后在成人的其他一些常见肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中也发现存在广泛的Rb基因异常或失活。BRCA1和 BRCA2是两个与乳腺癌相关的抑癌基因，在欧美地区人群中发病率较高。BRCA基因主要参与DNA损伤后的修复，该蛋白的失活使细胞中损伤的DNA不能得到有效修复，进而导致基因组紊乱，甚至产生癌变。目前研究已证实BRCA基因的突变将会大大提升女性患病的几率，是目前欧美国家用于预测女性乳腺癌易感性的重要指标。肺癌在癌症中的死亡率居于首位，其中主要发生的为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。吸烟可能是导致肺癌的一大外因，而非小细胞中的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的基因突变则被认为是肺癌的一个重要内因。EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，其相互作用的蛋白包括表皮生长因子（EGF）、结合肝素的 EGF、双调蛋白、β-cellulin，EGFR涉及的主要信号转导途径有：RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK 通路、PLC-γ通路、PI3K-PDK通路和JAK-STAT通路等。

癌细胞的另一个特征是高表达的端粒酶，这也是癌细胞能够无限增殖与分裂的基础。在如肝癌、神经胶质瘤等多种癌症中都鉴定出了端粒酶反转录酶（TERT）的基因突变，TERT是端粒酶的催化亚基，其主要功能是保持端粒酶的完整性。TERT的基因突变使其活性得以提升，并最终使得端粒长度得以增加，有助于癌细胞的分裂与增殖。

染色体（chromosome），是由线性双链 DNA分子同蛋白质形成的复合物，是染色质在细胞分裂过程中经过紧密缠绕、折叠、凝缩、精巧包装而形成的，具有固定形态的遗传物质的存在形式。人类的染色体数目为46条（23对），23条来自父亲，23条来自母亲。精子和卵子分别携带23条染色体，在受精时结合成23对，其中22对是常染色体，它决定人类的性状和特征，另一对是性染色体，它决定人类的性别，男性：XY，女性：XX。作为基因的载体，染色体结构和数目上的变化直接影响到基因的表达。人类染色体数目异常和结构畸变有3000余种，目前已确认染色体病综合征有100余种。由于染色体异常往往涉及大量的基因异常，严重打破了个体的遗传物质平衡，导致发育、智力、生育等基本生物学特征紊乱，因而往往具有智力低下和生长发育迟缓的特征。

染色体数量畸变的机制可能是细胞分裂后期染色体不发生分离，导致染色体数目增多，减少或出现三倍体等。数目异常又可以分为整倍体异常和非整倍体异常。前者一般由异常受精和早期受精卵分裂异常所致，为早期流产的主要原因。非整倍体数目异常的基本原因是减数分裂不分离，一般认为，随女性年龄增加风险加大，此类异常为孕期染色体检测的主要关注点。

唐氏综合征，也称21-三体综合征或先天愚型或Down综合征，是人类最常见的染色体疾病，患者21号染色体多出一条，因剂量效应破坏了正常基因组遗传物质间的平衡而导致严重的疾病，新生儿发病率为1/700～1/600，60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智力障碍、特殊面容、生长发育迟缓和多发畸形，占严重智力发育障碍病例的10%。18-三体综合征又称爱德华斯（Edwards）综合征，是次于先天愚型的第二种常见染色体三体征，发生率为活产新生儿的1/8000～1/4000。18-三体综合征的畸形主要包括中胚层及其衍化物的异常（如骨骼、泌尿生殖系统、心脏最明显），以及外胚层（如皮肤皱褶、皮嵴及毛发等）和内胚层（如梅克尔憩室、肺及肾）异常。

染色体结构畸变包括染色体的缺失、重复、倒位、易位等。染色体缺失、重复和倒位属于同源染色体之间的变化，染色体易位属于非同源染色体之间的变化。

一个正常染色体的某一区段丢失，因而也随之丢失该区段上的基因的这种变化，叫做染色体的缺失，一般可分为缺失杂合体和缺失纯合体。缺失杂合体即只缺失同源染色体的一条，患者体细胞内既有正常的染色体又有缺失的染色体。缺失纯合体是指患者体内具有成对的缺失染色体。一般而言，缺失的纯合体难以成活，缺失杂合体的生活力很差。

染色体重复是指染色体上多出了某一区段。重复的类型包括顺接重复和反接重复；同臂重复和异臂重复以及异位重复。顺接重复是指重复的顺序所携带的遗传信息的顺序和方向与染色体上原有的相同，反之则称为反接重复。如果重复的片段在同一条染色体臂上则称为同臂重复，反之则称为异臂重复，若重复的片段来自其他非同源染色体则称为异位重复。例如，一条染色体两次断裂后，其中一条单体的断片可以插入另一单体的任一断口。在细胞分裂后，一条染色体缺失了两个断口之间的节段，而另一染色体却有该节段的重复。类似的插入也可发生在减数分裂过程中两条同源染色体间，造成全身性的重复和缺失。人类基因组中常常发生串联基因的重复和缺失，这是由于不对称交换而产生的，并且与常见的临床表型有关。

染色体倒位是染色体某一区段的正常顺序发生了颠倒。如果倒位是染色体的一条臂内某一区段的指向顺序发生了颠倒，则称为臂内倒位（paracentric）；如果倒位包含了着丝粒区，就是说倒位涉及两个臂则称为臂间倒位（pericentric）。在减数分裂中，正常的染色体同倒位染色体之间发生交叉互换，会使配子染色体上某一区段缺失或重复，从而造成染色体异常，导致子代出现异常性状。这是因为倒位杂合子在减数分裂时，两条同源染色体不能以直线形式配对，而是以环形方式完成同源配对，被称为倒位环（inversion loop）。倒位环不同于缺失环和重复环，前者是两条染色体形成的而后者是一条染色体形成的。对于一个倒位杂合体，如果着丝粒在倒位环的外面，则在减数分裂后期会出现“断片和桥”的现象，即一条染色单体的两端都有一个着丝粒，成为跨越两端的桥，同时伴随一个没有着丝粒的断片。桥在染色体移向两极进入子细胞时被拉断，造成很大缺失；断片则不能进入子细胞的核内，所以由此形成的配子往往是死亡的。如果着丝粒位于倒位环内，在环内发生交换，虽然不会出现桥和断片，但也会使交换后的染色单体带有缺失或重复，形成不平衡的配子。这种配子一般也不具有生活力。例如临床上较为常见的9号染色体臂间倒位综合征即为一种典型的染色体倒位疾病，患者常表现为智力发育迟缓，肌张力低下伴反复发作喉鸣、喉阻塞性呼吸困难、异常生育等。

一般用 t表示。如果易位发生在一条染色体内，称为移位（shift）或染色体内易位（intrachromosomal translocation）。发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位（interchromosomal translocation）。其中染色体间的易位又可分为转位（transposition）和相互易位（reciprocal translocation，用rcp表示）。前者指一条染色体的某一片段转移到了另一条染色体上，而后者则指两条染色体间相互交换了片段，形成两条新的衍生染色体。相互易位是比较常见的结构畸变，在各号染色体间都可发生，新生儿的发生频率约（1～2）/1000。相互易位的一种特殊形式称为罗氏易位（Robertsonian translocation），通常又称为着丝粒融合（centric fusion）。罗氏易位患者有45条染色体，由于易位染色体仍含有受染染色体长臂的绝大部分结构，而丢失的短臂往往是结构异染色质，因此除偶有男性不育外，通常不具有异常表型。

表观遗传调控异常与人类多种疾病的病理生理过程有关，其遗传特点不遵循传统的遗传学方式，表现出一些特有的遗传印迹特征，例如孕期母体的饮食、情绪和环境因素能够影响子代成年后的发育和疾病；又如来自相同生活环境条件的同卵双胞胎幼年时表观遗传标记十分相似，而在成年尤其是老年后却发生显著差异，这些差异与双胞胎老年时出现的个性与疾病差异呈现出一定的相关性。与DNA和染色体改变所产生的遗传疾病不同，大多数表观遗传的改变是可逆的，因此被认为可以通过使用一些小分子的抑制剂进行治疗。

在表观遗传调控异常相关疾病方面，研究较为明确的是DNA甲基化和组蛋白乙酰基化异常与肿瘤的关系。肿瘤细胞中普遍存在全基因组低甲基化或局部基因启动子（主要为抑癌基因）的高甲基化，低甲基化能够活化癌基因（如 H-ras），促进肿瘤生成。癌细胞中甲基化的基因会特异性地被含H3K27me3修饰的组蛋白包裹起来，由表观抑制因子-PcG复合体维持，并进而招募DNA甲基化转移酶引起从头甲基化（denovo methylation），提示肿瘤特异的从头甲基化是由已建立的表观遗传系统预先编写的。在肿瘤恶化之前，基因组甲基化水平就发生了改变，因此DNA甲基化改变可作为早期诊断指标参考。

肿瘤细胞中 HDACs活性普遍增强，导致一些调控细胞增殖的基因（例如 p53）表达失调，引发细胞恶变。组蛋白去乙酰酶活性抑制剂（HDAC inhibitor，HDACi）是一类重要的抗肿瘤化合物，通过抑制HDAC的活性增加染色质组蛋白及非组蛋白的乙酰化水平，导致特定基因活化。HDACi可以被分为羟胺酸类（如TSA和SAHA）、短链脂肪酸类、环四肽结构类、酰胺类（如MS-275和CI994）等。许多HDACi在有效抑制剂量范围内的毒性低，在体内体外实验均显示较好的抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用，而且有实验表明低剂量的HDACi在缺氧、炎性反应或负荷压力作用下具有神经及肾脏保护作用，使 HDACi成为一种具有广泛应用前景的靶向抗肿瘤新药。在2006年和2009年，美国FDA分别批准伏林司他（vorinostat，SAHA）和选择性 HDACi——罗米地辛（romidepsin，FK-228）上市，应用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。还有一些HDACi处于临床和临床前研究阶段，包括有CI994（临床Ⅲ期，肺癌）、MS-275（临床Ⅱ期，晚期淋巴瘤）和MCGDO103（临床Ⅱ期）等。此外，HDACi与化疗药物联合用药也展现出良好的协同效果。HDACi还能通过多途径抑制炎性因子和促纤维化因子而起到抑制炎症和纤维化作用，在慢性纤维化性疾病中的作用也开始受到关注。