1878年 Langleg根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液流出具有对抗作用的实验以及烟碱和箭毒对骨骼肌作用的实验，首次提出化学物质通过细胞上的专一作用部位，即所谓的接受物质（receptive substance）起到启动或改变细胞内反应的作用，并提出接受物质有两个基本特性，即能与专一配体结合并引起生物效应。其后不久，Ehrlich提出了受体（receptor）一词。他认为受体是细胞中的一些大分子基团，能与结构上互补的分子（营养物质、化学信息分子和药物）结合并产生生物效应。由此可见，19世纪末就已提出了正确的受体概念。之后，受体的研究经历了药理学研究、20世纪 60年代放射配体结合测定的研究以及20世纪80年代分子生物学研究等不同阶段，使人们对受体的认识不断深入。

目前认为受体是存在于靶细胞中具有分子识别功能的蛋白质。它们能特异性地识别和结合配体（ligand），并由此引发细胞的信号转导和特定的生物效应。

根据受体在细胞中的定位可将其分为膜受体和细胞内受体两大类，以前者为多。由于绝大部分配体为不能自由穿过细胞膜的水溶性化学信号分子、同种或异种的膜分子（如细胞黏附分子）以及细胞外基质成分，它们通过膜受体起作用。根据它们在结构上的同源性和信号转导模式上的类似性，可将它们分为不同的受体类型或家族。如膜受体中的G蛋白偶联受体（GPCR）家族、受体酪氨酸激酶（RTK）家族、细胞因子受体超家族、转化生长因子-β（TGF-β）受体家族、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族、能识别和结合病原体成分和组织损伤产物的模式识别受体、离子通道型受体、起跨膜转运物质作用的运货受体（cargo receptor）以及具有受体样作用的细胞黏附分子等。细胞内受体主要是核受体超家族，它们是一类配体依赖性的转录调节因子，此外，还有一些参与细胞内物质转运（如从内质网转运到高尔基体）的受体等。上述受体家族又可分为不同的受体亚型（subtype）或亚家族（subfamily）。不同亚型受体可为不同基因编码，其组织分布和药理学特性也可不同。而同一受体基因转录的产物，经不同剪接加工可还产生多种受体的同型（isoform）。如同一催乳素受体基因编码的产物经转录后选择性剪接可生成不同长度的受体以及只有胞外区，没有跨膜区和细胞内区的可溶性受体。此外，受体的同型还可经不同的翻译后修饰，如磷酸化、乙酰化等，从而产生功能有差异的受体。

能与受体特异结合的分子称为配体。配体有两类，一类为可溶性和可扩散性的，如激素、神经递质、生长因子、细胞因子、代谢物、药物、毒素等。另一类是存在于细胞膜上或细胞外基质中的蛋白或大分子。如死亡受体Fas（Ⅰ型膜蛋白）的配体 FasL是Ⅱ型膜蛋白，活化的免疫细胞通过其表面的FasL与自身或旁邻细胞表面的Fas结合，介导表达Fas的细胞凋亡。细胞黏附分子的配体是同种或异种细胞表面的另一种黏附分子或膜上的蛋白，也可以是细胞外基质的成分，如胶原蛋白、纤黏蛋白等。

除了受体的天然配体外，药理学家、药物化学家们还合成了许多特异性强，能选择性地与一种受体，特别是受体亚型结合的配体。与受体结合后，能激活受体的内在活性，产生特定生物效应的配体称为激动剂（agonist）；而与受体结合后能阻断或抑制激动剂作用的配体为拮抗剂（antagonist）。根据拮抗剂在受体中的作用部位，又可将其分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。前者能与激动剂竞争同一受体结合部位；后者与激动剂的受体作用位点不同，故无相互竞争关系。激动剂和拮抗剂不仅可用来研究受体，如确定受体的分布、受体结合的参数、受体的亚型、受体激活的信号转导通路和作用等，还可利用它们对受体的激活和阻断作用治疗多种临床疾病。如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂就可用来治疗高血压、心肌肥厚和心衰。雌激素受体拮抗剂可用来治疗乳腺癌。

以激素与受体的结合为例。受体与可扩散性配体结合具有以下重要特征：①可逆性：因为受体与配体的结合主要靠氢键、离子键及范德华力等非共价键；②可饱和性：靶细胞所含的特定受体数目是有限的，激素受体一般在10 ^-5～10 ^-3之间。因此当配体的浓度达到一定量时，受体与配体的结合就会呈现饱和现象；③高亲和力：亲和力是受体与配体结合牢固程度的量度，通常以平衡解离常数（dissociation constant，Kd）表示，即受体结合一半时所需的配体的摩尔浓度。显然，Kd越小，说明受体与配体的亲和力越高。激素受体的Kd值多在 10 ^-12～10 ^-8 mol/L之间；④选择性或特异性：受体是蛋白质，它能高亲和力地与一种或同一类在结构上与之互补的配体结合，这是由它的一级结构所形成的三维结构，特别是受体结合部位的三维结构决定的。受体结合配体的特异性可以保证某种靶细胞在对一种信号起反应时，不受其他信号的干扰。例如胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）受体既能与 IGF-Ⅰ结合，也能与胰岛素结合，但与IGF-Ⅰ结合的亲和力要比胰岛素高得多，前者的Kd值为 1nmol/L，而后者的 Kd值为100～500nmol/L，因此在生理情况下，IGF-Ⅰ受体主要和IGF-Ⅰ结合。

根据受体的特性，可采用放射性核素或非放射性核素标记的配体进行检测。前者如 ¹²⁵I标记的胰岛素，或者氚标记的类固醇激素，所用方法为放射配体结合测定法。现在也有用非放射性核素标记配体，如荧光染料标记的配体。受体与配体结合测定法可以确定受体结合的两个基本参数——最大结合容量（B _max）值和平衡解离常数（Kd）值，代表受体特异结合的数量和亲和性。

配体与受体结合后可导致受体的激活，并引发下游的信号转导。不同受体活化的机制不同，比较共性的有：

配体和受体结合可导致受体变构，这是受体产生功能所需要的，如离子通道型受体与配体神经递质结合后，可导致通道开放和离子的跨膜流动，影响突触后面的兴奋性。类固醇激素受体与配体结合后发生变构，与它们的伴侣分子解离，从胞质转入细胞核内调节基因表达。与配体结合的G蛋白偶联受体发生构象变化，表现出鸟苷酸交换因子（GEF）的特性，能使与G蛋白结合的二磷酸鸟苷（GDP）转为三磷酸鸟苷（GTP），并使 G蛋白的α亚基与β、γ亚基分离。这一过程导致G蛋白激活，并参与下一步的信号传递过程。

一些受体分子，如生长因子受体、细胞因子受体以及核受体与它们的配体结合后，会与同种和异种受体结合形成二聚体或多聚体。受体的二聚化或寡聚体化是这类受体激活所必需的。

具有酶活性的受体，如酪氨酸蛋白激酶型受体或丝/苏氨酸激酶型受体与配体结合后，会发生寡聚体化和相互的磷酸化，受体的自身磷酸化不仅导致受体本身激酶的激活，其磷酸化位点还可为其靶蛋白或下游分子提供识别和结合位点，从而引发进一步的信号转导。而核受体某些部位被磷酸化可导致受体配体非依赖性激活。

受体信号的转导不仅与上下游信号分子以及它们之间的相互作用有关，同时也与信号分子激活的位置及其信号激活持续的时间有关。一些膜受体与配体结合后，被吞入细胞内，这现象称为受体介导性内吞/胞吞（receptor mediated endocytosis，RME）或内化（internalization）。膜受体内吞大体分为网格蛋白介导的内吞（clathrindependent endocytosis）和非网格蛋白介导性内吞（clathrin-independent endocytosis）两大类。其中目前研究和了解最多的是网格蛋白介导的内吞。小窝（caveolae）介导的内吞是另一种重要的内吞形式。早期的研究发现细胞膜上的运货受体（cargo receptor）和胞外亲水大分子（如脂蛋白、转铁蛋白等）结合后，能通过受体介导性内吞摄取细胞所需要的营养物质（如胆固醇、铁离子等）。之后研究发现内吞现象存在于多种膜受体中。通过内吞可将激活后的膜受体转入胞内进行降解，以减少细胞膜上激活受体的数量，进而终止受体信号转导。不仅如此研究还发现，通过受体内吞能将激活后的配体-受体复合物带入细胞内从而维持信号的持续激活；而受体本身或者下游信号的激活又可以进一步调节受体的内吞。

G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）是膜受体中最大的受体超家族，具有共同的七次跨膜结构。与GPCR偶联的G蛋白由α、β、γ三个亚基组成，其中G α能分别与GTP和GDP 结合。G α又分为刺激型（G α s）、抑制型（G α i/o）、G α q/11和 G α 12/13四个亚家族。受体与配体结合后，依据偶联的G蛋白亚型不同，产生不同的生物学效应。GPCR与激动剂结合后发生构象变化，进而激活G蛋白，表现为G α转为GTP结合的活性形式，并与Gβγ解离，活化的 Gα通过激活腺苷酸环化酶（AC）和磷脂酶β（PLCβ），产生第二信使 cAMP、DAG和IP ₃，进而激活特定的下游的信号转导通路，如 AC-cAMP-PKA 通路、PLCβ-DAG-PKC 和 IP ₃-Ca ²⁺通路。此外，Gβγ也能调节离子通道和酶的活性，激活 PI3K-Akt通路等。激活的信号通路通过影响酶、离子通道、转运子、转录因子等导致生物效应。近年来的研究发现，当受体与配体结合后，其下游被激活的PKA和G蛋白偶联受体激酶（GRK，其活性受 Gβγ的调节）可依次使受体尾部磷酸化，导致受体与 G蛋白解偶联，并与β-抑制蛋白（β-arrestin）结合，促进受体的内吞降解，并可激活非G蛋白依赖的MAPK/ERK等信号通路，在调控G蛋白偶联受体信号通路中发挥着重要的作用（图7-1）。行使作用之后的GPCR与配体解离，Gα在其内在的GTPase作用下，变成非活性的Gα GDP形式。而G蛋白的α、β、γ重新恢复成三聚体。GPCR能介导多种激素（如垂体的促激素、血管升压素、肾上腺素，胰高血糖素等）、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素、生物胺、核苷、脂质、气味分子和光的信号转导和效应。在调节神经功能、视觉、味觉、嗅觉和情绪、心血管功能、代谢，以及免疫和炎症反应中发挥重要作用，GPCR异常与多种疾病，特别是心血管病的发生密切相关。此外，以GPCR为靶点的药物，如β-肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等在多种疾病的临床治疗中发挥重要作用。

又称受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。其成员分属于 20种不同的受体家族，包括胰岛素受体、多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。受体的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）区。配体与受体结合可诱发受体二聚化和相互磷酸化，导致受体的PTK激活。受体胞内区中磷酸化的特定酪氨酸位点（PY）能通过与含有 SH2区、磷酸化酪氨酸结合区（phosphotyrosine binding domain，PTB）和SH3区的下游靶蛋白结合，激活多条信号转导通路，如 PLCγ-DAG-PKC与 IP ₃-Ca ²⁺通路，Raf-MEK-ERK通路、PI3K-PKB/Akt通路以及JAK-STAT通路等。它们在细胞的生长、分化、代谢、有机体的生长发育、创伤修复及肿瘤的发生发展中发挥重要作用（图7-2）。

包括细胞因子受体超家族（cytokine receptor superfamily）、淋巴细胞抗原受体和部分细胞黏附分子。这类受体的细胞内区无PTK活性，但它们与配体结合后，能通过受体的异源或同源寡聚化激活与它们连接的细胞内非受体型PTK，如JAK家族、Src家族和 FAK家族的成员，启动不同的细胞内信号转导通路，如JAK-STAT信号通路以及上述由RTK激活的信号转导通路。这类受体在调节造血、免疫和炎症反应中发挥重要作用。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）受体超家族是具有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受体。该受体超家族有近 20个成员，其配体包括 TGF-β家族、活化素（activin）家族和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族。该家族受体又分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型，其共同特征是细胞内区都有PSTK区。当Ⅱ型受体与配体结合后，与Ⅰ型受体形成寡聚体，并使Ⅰ型受体磷酸化而导致其激活，激活的受体进一步磷酸化下游的Smad蛋白家族成员（如Smad2/3），后者与Smad4以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录。此外该家族受体还能激活非Smad信号通路，包括PI3K-Akt-mTOR通路，MAPK家族的 ERK、JNK和 p38MAPK的通路以及 Rho-ROCK通路等（图7-3）。它们不仅参与许多重要的发育决定，调节细胞的生长、分化、凋亡、细胞黏附、细胞外基质的合成和储存，在个体发生早期的形态形成中发挥重要作用，还能调节成熟哺乳动物机体的免疫功能以及参与创伤修复，并与组织纤维化的形成有关。近年来的研究还表明TGF-β可通过促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和肿瘤血管的生成，促进肿瘤的发生和发展。

TNF受体家族迄今发现有十几个成员，它们的配体包括TNF-α、Fas配体（FasL），TNF 相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）等。配体以三聚体的形式与受体结合。结合后通过与胞内的多种接头蛋白结合，引发多条下游信号转导通路。其中的 TNFR1、Fas和 DR3～5的细胞内区具有死亡域（death domain），与配体结合后能激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族酶，具有诱导细胞凋亡的作用。TNF-α与其受体结合后，还能激活多种磷脂酶（如 PLC、PLD，PLA ₂和 SMase）和应激激活的蛋白激酶（JNK和p38等）信号转导通路，并激活转录因子NF-κB，在介导其配体对细胞保护、细胞毒、抗病毒、诱导凋亡以及引发炎症反应等方面发挥重要作用。

离子通道型受体（ionotropic receptor）多为数个亚基组成的寡聚体，除有配体结合位点外，具有离子通道的功能。它们主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，分为质膜的和胞内的。前者主要存在于突触后膜和运动终板上，其配体是神经递质，如乙酰胆碱、5-羟色氨、γ-氨基丁酸和甘氨酸等。当配体与这类受体结合后，诱导受体构象变化使通道开放，导致离子的跨膜流动从而改变神经或者肌肉的兴奋性（去极化或者超极化）。故这类受体也被称为配体门控通道。胞内的离子通道型受体的配体多为第二信使，包括环核苷酸（cGMP和cAMP）受体、肌醇三磷酸受体（IP ₃R）和兰尼碱受体（RyR）以及腺苷酸受体P _2X等。它们在维持神经肌肉的兴奋性和功能方面发挥重要作用，并参与神经损伤和疾病以及心血管疾病的发生发展。

迄今已证实了百余种细胞黏附分子（cell adhesive molecule，CAM），至少分为 5大家族，即钙黏蛋白（cadherin）家族、整合素（integrin）家族、选凝素（selectin）家族、免疫球蛋白超家族（图7-4）和CD44家族。此外，还有一些尚未归类的黏附分子。黏附分子作为跨膜的蛋白质，其胞外区能结合配体（同种或异种细胞膜上的黏附分子或者细胞外基质成分），胞内区可通过肌动蛋白结合蛋白（actin binding protein，ABP）与骨架中由肌动蛋白组成的细肌丝相连，具有介导细胞-细胞之间以及细胞与细胞外基质间的连接和相互作用。如钙黏素家族介导同种细胞间的黏附，而一些整合素家族成员和免疫球蛋白超家族成员介导白细胞和内皮细胞间的黏附。整合素家族的部分黏附分子和CD44家族介导细胞与细胞外基质的黏附。黏附分子与其配体结合后能通过激活的下游信号通路和效应分子，在人体的发育、组织构建、细胞的分化和移行、细胞信号转导、免疫调节、炎症反应、血栓形成、损伤修复、病原体感染以及肿瘤转移等生理及病理过程中发挥重要作用。

模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）主要存在于天然免疫细胞，可分为：①识别病原体相关分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）的受体，包括 Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、清道夫受体（scavenger receptor，SR）、NOD 样 受 体[nucleotidebinding oligomerization domain（NOD）-like receptors，NLRs]、RIG-I样受体 [retinoic acid inducible gene（RIG）-I-like receptors，RLRs]以及 C 型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLRs）。这类受体能识别病原生物特有成分，包括细菌的细胞壁成分（如脂多糖和甘露糖）、革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸、真菌多糖和细菌鞭毛蛋白等，是宿主抵抗病原微生物的感应器，它们能够识别外来微生物的保守成分，及时向下游传递信号，引发先天免疫反应。②识别损伤相关分 子 模 式 （damage-associated molecular patterns，DAMPs）/危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）的受体。它们能识别在感染、创伤等病理情况下，组织损伤产生的物质或内源性代谢产物，包括高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）（如 HMGB1）、S100 蛋白家族、热休克蛋白和尿酸等。当模式识别受体与相应的配体结合后，通过激活受体下游的信号转导通路激活炎细胞，导致相关基因的表达和细胞表型发生变化，如炎性细胞因子表达和释放、细胞变形和游走等，从而启动炎症反应。

在模式识别受体中，TLRs的研究也最为深入和全面。TLRs胞外区富含亮氨酸，能与配体结合。细胞内区因与IL-1受体具有同源性而称为TIR区域（Toll/IL-1 receptor domain）。这个区域是募集各种接头分子并与之相互作用、激活下游信号通路所必需的。TLRs与相应的配体结合后，形成同源或异源二聚体，受体的TIR区域通过募集各种含有TIR结构域的接头蛋白，如 MyD88、TIRAP（Toll-IL-1 receptor domain-containing adaptor protein）、TRIF（TIR domain-containing adaptor-inducing interferon-β）及 TRAM（TRIF-related adaptor molecule），激活下游信号通路。简言之，TLRs与配体结合后激活炎细胞，通过 MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路激活转录因子 NF-κB和 AP-1等，诱导促炎细胞因子、趋化因子（如IL-8）、某些黏附分子和Ⅰ型干扰素表达，启动炎症反应和抗病原体（主要是细菌和病毒）反应。

细胞表面的运货受体（cargo receptor）和胞外亲水大分子结合后，通过受体介导性内吞/胞吞摄取细胞所需要的营养物质或清除血中的有害物质。运货受体有运铁蛋白受体和脂蛋白受体家族等。

核受体（nuclear receptor，NR）超家族为一类配体依赖的转录调节因子，由类固醇激素受体（肾上腺皮质激素和性激素的受体）、非类固醇激素受体（甲状腺激素、维生素A 衍生物和 1，25-（OH） ₂-D ₃的受体、代谢性核受体以及一些尚没有发现其内源性配体的孤儿受体（orphan receptor）组成。核受体均为单亚基，含有配体结合区、高度保守的DNA结合区和转录激活的基序。它们与配体结合后发生变构并被激活，激活的受体以同源或异源二聚体的形式与靶基因中被称为激素反应元件（hormone response element，HRE）的特定DNA序列结合，通过募集的共激活因子（coactivators）导致染色质的变构，从而促进转录（图7-5）。一些核受体，如糖皮质激素受体（GR）还能通过与负性 HRE（nHRE）结合，或通过与其他转录因子（如 NF-κB、AF-1等）的相互作用，抑制基因表达，导致生物效应。核受体在调节细胞生长、分化、代谢、凋亡、性别决定和生殖发育、调节免疫以及稳态的维持等方面发挥重要作用。近年来研究很热的代谢性核受体（metabolic nuclear receptors）包括过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）、肝 X 受体（liver X receptor，LXR）、法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor，FXRs）/胆汁酸受体以及作为异生素受体的孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）等。它们的配体是细胞内的脂肪酸、氧类固醇、磷脂和胆汁酸等以及进入细胞的各种外源性化合物、药物或毒物。由于上述物质在细胞内的浓度高于体液中的激素，因此这类核受体与配体结合的亲和力比经典的核受体要低。已证明这些受体与配体结合后，能与类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）形成功能性的异二聚体，通过调节基因表达（特别是参与代谢的酶的表达），参与脂肪酸、胆固醇、胆汁酸、糖以及药物的代谢和解毒，并参与炎症和细胞增殖分化等过程，这些核受体的信号转导异常与代谢综合征（胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压）的发生发展密切相关，并有可能成为代谢综合征和相关并发症治疗的靶点。

除了上述典型的受体结构外，还存在一些特殊形式的受体，它们对野生型受体具有抑制作用。

已在多种类型的受体中都发现了各自的变异体，它们多是受体mRNA经不同的剪接后产生的。这些变异体没有野生型受体的功能，但能与野生型受体竞争配体或细胞内的信号转导成分，对野生型受体起拮抗作用。如某些膜受体只有胞外的配体结合区，但缺乏跨膜区和细胞内区，通过糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定在膜上，因此无信号转导功能，但能与野生型受体竞争结合配体，因此被称为诱饵受体（decoy receptor）。属于这类的如Ⅱ型白介素-1（IL-1）受体。Ⅱ型 IL-1受体因能与Ⅰ型受体（野生型）竞争结合IL-1，故具有IL-1拮抗剂的作用。而在核受体中最常见的是缺乏完整或者部分配体结合区（LBD）的不同变异体，如甲状腺素受体 TRα 2、糖皮质激素受体 GRβ、雌激素受体ERβcx等。它们不能结合内源性的配体，没有转录激活功能。但是能通过与野生型核受体竞争结合靶基因中的HRE抑制野生型受体的转录活性。这些变异受体水平增高，可降低组织细胞对相应激素的反应性，与激素抵抗征的发生也有关。

膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存在于血液和其他体液中，被称为可溶性膜受体（soluble receptor）。已知一些细胞因子受体（如TNFα受体），某些激素受体（如催乳素受体）以及细胞黏附分子（如免疫球蛋白家族的黏附分子ICAM-1）等都有其可溶性受体。可溶性膜受体因缺乏跨膜区和胞内区，不能介导配体引发的信号转导或作用，但是能通过与膜受体竞争结合配体，阻断配体/膜受体介导的信号转导及作用，因此具有受体拮抗剂的作用。可溶性受体的形成机制目前尚不很清楚，可能是受体mRNA经不同剪接后的翻译产物被直接分泌到了细胞外，也有可能是膜受体的胞外区在蛋白酶作用下从膜表面脱落后形成的。

总之，上述抑制性受体的存在具有重要的生理和病理意义，它们能通过抑制野生型受体的作用，控制配体/受体引发的信号转导和细胞反应，使受体介导的调控作用更加精细和准确。这是机体对多种反应的重要负性调控机制之一。例如在炎症时，体内不仅有促炎细胞因子（如 TNFα和 IL-1）增多，同时也可有Ⅱ型IL-1受体和可溶性TNFα受体增多，它们可在一定程度上负性调控促炎细胞因子引发的炎症反应。但如果抑制性受体水平异常增高，导致正常受体的功能被过度抑制，则可使受体的信号转导障碍和靶细胞对相应配体的反应低下，严重时可引发组织和细胞的相关功能障碍。

与其他任何一种功能蛋白一样，受体的数量、亲和力和效应在体内都受到严格的调控。已证明很多因素可以调节受体的数量或亲和力，其中研究最为深入的是配体对自身受体的调节。受体调节是生物调节的重要组成部分，是实现内环境稳定的需要。但是由于病理因素导致的受体过度调节或者长时间的变化可促进疾病的发生发展，并与机体对药物的敏感性有关。

受体磷酸化-脱磷酸化是调节受体亲和力最普遍和最重要的方式。配体与受体结合引发的下游信号转导通路中激活的蛋白激酶可反过来使同种或异种受体磷酸化，导致受体与配体结合的亲和力改变。亲和力降低的被称为受体减敏（desensitization）或脱敏，反之，则为增敏。能使受体磷酸化的蛋白激酶分为两种类型。一类是受体非特异性的，如PKA和PKC，它们能磷酸化含有PKA和PKC作用位点的受体，但对受体的类型并无严格的选择性。如PKC可使EGF受体第654位的苏氨酸残基磷酸化，导致该受体的亲和力降低。另一类是受体特异性的，如G蛋白偶联受体激酶（G-protein coupled receptor kinase，GRK）能使作为其底物的 G蛋白偶联受体（GPCR）磷酸化，结果也导致受体与配体结合的亲和力降低。已知减敏反应可发生在G蛋白偶联受体、G蛋白和效应分子等不同层面上，而GRK调节的减敏是G蛋白偶联受体减敏的最主要方式，这个过程可发生在受体激动后的几毫秒到几分钟之间。

受体是基因的产物，在生成过程中，经历了转录、翻译、翻译后修饰、在细胞中正确的定位（如膜或核等）之后，才能成为有功能的受体蛋白。该过程非常复杂，此处不予赘述。多种因素，包括同种和异种雌激素可调节受体的数量。使受体数量增多的，称为向上调节（up-regulation）；反之，称为向下调节（down-regulation）。如给未成年或去卵巢大鼠雌激素可使其子宫的雌激素受体增多，进而使子宫组织细胞对雌激素的反应性增高。而当体内某种配体（如激素或者同类药物）长时间作用后其受体可下调，导致组织细胞对配体的反应性减弱。除了配体对自身受体的调节外，一些配体也可改变异种受体的数量和亲和力，这被称为异种特异性调节。如雌激素可上调子宫组织的孕激素受体（PR），而甲状腺激素也使肾上腺素β受体，特别是心肌的β ₂受体明显增多，这可以解释甲亢患者何以对β受体激动剂的敏感性升高。

受体数量除了受其合成调节外，还受降解速度的影响，而膜受体的内吞降解是受体数量调节的重要方式（详见第一节）。如前述，一些膜受体与配体结合后，会被细胞内吞。被内吞的受体部分在细胞内被溶酶体或通过泛素化（ubiquitination）被蛋白酶体降解。部分则回到细胞膜被重新利用，称为受体再循环（receptor recycling）。有些受体，如运货受体可以再循环数百次甚至上千次，而转导信号的受体一般再循环数次后即被分解，由此可减少膜上受体的数量。如胰岛素受体被内吞后有20%～40%于2min内再循环到质膜上，60%～75%被运送到溶酶体分解。在高胰岛素血症时，由于IR的内移作用增强，可使膜上的IR减少。已知细胞膜上的大部分受体如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体、TGF-β受体、转铁蛋白受体等均需要通过网格蛋白介导的内吞途径，来完成其信号转导调控等过程。

迄今研究比较深入的是GPCR的内吞机制。以β ₂-肾上腺素受体为例，在未受激动剂作用的细胞中β-抑制蛋白是以磷酸化形式存在于细胞质中。当β ₂-肾上腺素受体与激动剂结合后，其下游被激活的PKA和 G蛋白偶联受体激酶（GRK）可依次使受体尾部的Ser/thr磷酸化，磷酸化的受体进而募集β-抑制蛋白1并使其去磷酸化，去磷酸化的β-抑制蛋白1与网格蛋白结合形成网格蛋白包被的受体囊泡，同时β-抑制蛋白1作为桥梁蛋白募集细胞内的发动蛋白（dynamin）等蛋白对受体囊泡进行剪切，从而导致受体的内化。内吞的部分受体可被脱磷酸后重新返回膜中被利用，这被称为复敏（resensitization），部分受体内吞后在溶酶体中被降解（图7-6）。

受体调节是生理性的，是机体维持内环境稳定的需要，如受体下调可缓冲体内某种激素/配体剧烈变化导致的代谢紊乱和对细胞的伤害。但过度或长时间的受体下调可导致组织细胞对相应配体（激素等）的不敏感或产生抵抗，影响细胞的代谢和功能，促进疾病的发生发展。已证明肥胖者易发糖尿病就与胰岛素受体的下调有关。一些肥胖者由于摄食过多，使血糖浓度增高，进而引起血中胰岛素浓度升高，高浓度的胰岛素可下调胰岛素受体使其数量减少，导致靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而促进胰岛素抵抗性糖尿病的发生发展。节制饮食可阻断这一恶性循环，使胰岛素及受体水平趋向正常。还有实验表明心衰时血中去甲肾上腺素浓度过高可使肾上腺素β受体下调以及受体与G蛋白解偶联。导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱，从而促进心衰的发展。受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间服用某种药物所导致的相关受体下调，可降低组织细胞对药物敏感和药物的疗效。如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素，可使支气管平滑肌上的β受体减少或与G蛋白解偶联，使患者最终对药物的反应性降低。