活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一类具有氧化能力的分子、离子和自由基，主要包括超氧阴离子 ）、过氧化氢（H ₂O ₂）、羟自由基（·OH）和单线态氧（ ¹O ₂）等，它们广泛存在于机体内。细胞内ROS与细胞信号通路调节、应激反应、衰老、凋亡以及多种疾病相关。作为第二信使，ROS可直接参与对各种刺激的信号转导，ROS还可通过直接修饰转录因子（如HIF-1）而调控基因的表达。在免疫反应中ROS也担当重要的作用，不仅可以直接杀死病原微生物，还可以改变细胞内氧化还原状态激活特异性免疫。由于 ROS化学性质非常活跃，过量ROS则引起多种物质，如DNA、蛋白质和脂质等多种重要大分子的氧化损伤，参与机体多种病理过程。

细胞内大部分ROS来自线粒体电子传递链产生的超氧阴离子。位于线粒体内膜的电子传递链将电子传递给分子氧生成水。在复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）或复合物Ⅲ（细胞色素C还原酶）以及通过Q循环（Q cycle），部分漏出的电子使分子氧转换为超氧阴离子，释放到线粒体基质或线粒体内外膜间隙。在复合物Ⅰ下游阻断线粒体呼吸，可以导致更多的电子渗漏及大量超氧阴离子产生。复合物Ⅰ各亚基组分的翻译后修饰，对 ROS产生起不同作用。例如，复合物Ⅰ巯基化促进ROS产生，而复合物Ⅰ亚硝基化则抑制其产生 ROS。线粒体内除电子传递链复合物Ⅰ及复合物Ⅲ外，其他部位也可产生少量ROS。例如，p66 ^Shc、NADPH 氧化酶（Nox4）、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、线粒体 BKCa及钾ATP通道、细胞色素b5还原酶，以及双氢乳清酸酯脱氢酶等。但这些酶对线粒体总ROS的贡献较线粒体内膜电子传递链少很多。（图9-3）

细胞内同时存在抗氧化机制来维持ROS稳态。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）可以将超氧阴离子转化为过氧化氢，过氧化氢可被过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶或者过氧化物酶等还原。线粒体基质中存在锰依赖型超氧化物歧化酶（manganese dependent superoxide dismutase，Mn-SOD），将线粒体内生成的超氧阴离子还原为过氧化氢。线粒体内也存在谷胱甘肽过氧化物酶 1（glutathione peroxidase-1，GPx-1），以 还 原 型 谷 胱 甘 肽（reduced glutathione，GSH）为共同底物，将过氧化氢还原为水。线粒体过氧化物酶Prx3或者Prx5（peroxiredoxins）则通过硫氧还蛋白还原过氧化氢。而氧还的谷胱甘肽和硫氧还蛋白则分别通过谷胱甘肽还原酶和硫氧还蛋白还原酶还原。而在线粒体内外膜间隙，铜/锌依赖型SOD（copper/zinc-dependent SOD，Cu/ZnSOD）参与超氧阴离子的还原。

线粒体ROS信号异常包括ROS产生异常和抗氧化机制异常，与机体多种病理改变及疾病相关。线粒体ROS过量产生参与了缺血-再灌注心脑血管疾病发生发展。在心肌缺血及再灌注过程中，均可以产生过量ROS，从而抑制心肌兴奋-收缩偶联，引起心律失常、细胞死亡，以及心肌纤维化及重塑等一系列病理改变。脑缺血时，除线粒体电子传递链产生大量ROS，NADPH 氧化酶、NOS及环加氧酶/脂加氧酶途径产生的 ROS也参与缺血-再灌注损伤及神经细胞死亡，而缺血引起的线粒体基质钙超载及ROS诱导的ROS释放，则进一步加重脑损伤及脑卒中的发生。此外，流行病学研究发现，线粒体核苷酸多态性所致线粒体SOD2功能下降，增加动脉粥样硬化的发病风险。动脉粥样硬化患者血管标本有明显mtDNA损伤，这也提示有过量ROS产生。

正常细胞在氧气充足时依靠线粒体氧化磷酸化产生ATP供能。但大部分肿瘤细胞却主要通过无氧糖酵解提供能量，即“Warburg效应”。虽然“Warburg效应”是一种低效供能方式，却能使肿瘤适应其他代谢方面的需求。例如，快速生长的肿瘤细胞，由于突变癌基因的存在，细胞代谢及蛋白质翻译过程会产生大量ROS，因此肿瘤细胞需要应对氧化应激的挑战。“Warburg效应”可以提高细胞内抗氧化系统以应对ROS的积累，糖酵解关键酶丙酮酸激酶PKM2在此过程中担任重要角色。ROS通过对PKM2的调节，使肿瘤细胞从葡萄糖代谢转为磷酸戊糖途径，产生还原当量对抗ROS，从而保护肿瘤细胞对抗过量的线粒体ROS。

1型和2型糖尿病时，ROS对胰岛素分泌器官及胰岛素靶器官均有影响。胰岛ROS增加是1型糖尿病炎症损伤致病因素之一。而胰岛素抵抗型2型糖尿病的胰岛β细胞也存在ROS损伤，SOD或谷胱甘肽过氧化物酶可以缓解ROS对胰岛造成的损伤。ROS除了直接损伤胰岛细胞，也影响胰岛素敏感的靶器官，如肌肉组织、心脏、肝脏等，使糖尿病进一步恶化。肌肉组织是胰岛素最大的感受器官，在肥胖及胰岛素抵抗时，肌肉中脂质过氧化物增加。在肥胖胰岛素抵抗心脏线粒体中，ROS增加、ATP含量降低、氧化损伤标记物4-HNE增加。胰岛素敏感靶器官的线粒体损伤常伴随着进行性胰岛β细胞线粒体损伤，可能是2型糖尿病时胰岛素抵抗与胰岛素分泌障碍共存的原因。

氧化应激也是帕金森病发病的重要因素。帕金森病患者尸检发现，黑质神经元存在氧化损伤，包括黑质区的蛋白氧化及脂质过氧化；线粒体抗氧化酶MnSOD增高，还原型GSH也增高，均提示帕金森病脑内氧化应激水平升高。