线粒体病（mitochondrial diseases，MD）是指由于mtDNA突变导致线粒体结构和功能异常所引起的机体疾病，其遗传特征为母系遗传。但由于多种疾病发生发展过程中，同时伴随线粒体结构和功能异常，所以广义的线粒体病，也指各种原因，如mtD-NA突变或编码线粒体蛋白的核DNA突变导致线粒体结构和功能异常所引起的机体疾病，其具多种遗传模式，如母系遗传、孟德尔遗传，或两者兼有。目前已发现100多种疾病相关的mtDNA突变。由于线粒体内环境的复杂性，以及mtDNA结构、功能的独特性，使线粒体病呈现出临床表型的多样性。

原发性线粒体病是指mtDNA突变引起的机体疾病。原发性线粒体病的表型具多样性，即相同mtDNA突变可以产生不同的表型，而不同mtDNA突变也可以产生相似的表型。线粒体病多累及多个器官系统，由于线粒体是细胞内有氧代谢提供能量的细胞器，因此线粒体病多累及高能量需求组织器官，如脑、心和肌肉等，并且症状也更加突出。临床表现多为一系列症状，常见脑肌病、近端肌病、心肌病、运动不耐受、眼睑下垂及外眼肌麻痹、感觉神经性耳聋、视神经萎缩等。常见的原发性遗传性线粒体病包括Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（mitochondrial encephalopathy，lactic acidosis，and strokelikeepisodes，MELAS）、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease，MERRF）等。（表9-1）

与核DNA相比，mtDNA更容易发生突变。线粒体是细胞内ROS生成的主要部位，线粒体呼吸链电子传递过程中产生氧自由基和羟自由基。线粒体内局部产生的高浓度 ROS，可引起 mtDNA、线粒体蛋白质或脂类的损伤。mtDNA常见损伤的触发机制为脱氧鸟苷（dG）被ROS羟基化为 8-羟基脱氧鸟苷（8-OH-dG），并在DNA复制过程中诱发点突变，从而使mtDNA双链分离，最终导致 mtDNA缺失和重排。线粒体mtDNA具有多拷贝，突变mtDNA的发生，使线粒体中mtDNA的异质性（heterogeneity）增加。由于线粒体内缺乏完整的 mtDNA修复系统，以及缺失mtDNA复制速率较快等原因，使缺失突变mtDNA复制速率高于正常 mtDNA，突变mtDNA不断积累，最终在数量上占据优势。

虽然 mtDNA具有高突变率，但并非所有突变均具致病性，更多mtDNA突变为无致病性的中性突变。一定频率中性突变的存在，构成了线粒体群体中mtDNA的多态性（polymorphism）。在鉴别诊断线粒体病时，应注意鉴别致病 mtDNA突变与mtDNA多态性。如果mtDNA的点突变、缺失、重复突变等，影响了mtDNA复制控制区，即D-环区，将引起mtDNA复制、转录等重要功能改变，从而产生致病性。

机体的能量供应主要来源于线粒体的氧化磷酸化。由于mtDNA编码的蛋白质参与线粒体酶复合物的组成，mtDNA突变可引发线粒体氧化磷酸化的异常，是各种线粒体疾病的主要致病原因。例如Leber遗传性视神经病（LHON）。LHON是最早发现的线粒体病典型病例，具母系遗传性特征。其mtDNA第1128位点发生G→A突变，使ND4蛋白340位点氨基酸变成组氨酸。约50%LHON患者均存在该位点突变。随后发现与LHON相关的10多个位点突变。这些突变均影响酶复合体Ⅰ的功能，使线粒体氧化磷酸化障碍，严重时患者突然失明。此外，肌阵挛性癫痫病伴碎红纤维病（MERRF）也出现酶复合体Ⅰ活性降低；线粒体糖尿病（mitochondric diabetes mellitus，mtDM）时，酶复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性降低。

由于细胞所含线粒体的多拷贝数以及线粒体内DNA的多拷贝数，对线粒体DNA缺乏有效技术手段进行定点操作。因此，目前尚无合适的 mtDNA突变动物模型进行mtDNA发病机制和致病性的研究。应用较多的是转线粒体细胞模型。该模型是King和Attardi于 1989年建立，将患者细胞脱核，与经处理缺失mtDNA的ρ0细胞融合，从而将患者mtDNA引入ρ0细胞，由此研究患者的线粒体功能。如果患者的线粒体功能差异是由mtDNA突变所致，由于mtDNA是患者提供的，则其线粒体功能仍然是异常的；如果患者线粒体生化缺陷来自核基因突变，由于融合细胞的核基因相对正常，则线粒体的功能缺陷能得到纠正。通过这种转线粒体的细胞模型，对mtDNA突变和nDNA突变的致病作用及机制进行探讨。

基因疗法是对线粒体病最有效的治疗方法，但目前为止在临床尚无有效方法能够对线粒体DNA相关疾病进行治疗。近期的临床研究，从携带mtD-NA突变患者的皮肤细胞中提取细胞核，注射入健康捐赠者提供的卵细胞细胞质中，可获得含有正常线粒体的胚胎干细胞。由于核移植技术比经典的基因治疗方法更加精确，而且利用基因和细胞联合治疗的方法可以避免器官捐赠出现的不匹配问题，不会出现排斥反应。未来有望应用这种技术纠正线粒体DNA突变，对健康细胞进行扩增之后重新导入患者体内用以替代疾病组织。此外，线粒体DNA替代疗法也被尝试用于携带线粒体致病突变基因的女性生育健康的孩子，即“三亲线粒体”基因疗法。将携带突变mtDNA的卵细胞细胞核，转移到拥有健康线粒体的捐献者卵子内，使产生的胚胎携带来自母亲和父亲的核DNA以及来自卵子捐献者的健康线粒体DNA。然而，由于存在捐献者mtDNA与受移植者核DNA之间潜在的不匹配性等技术问题，以及“三亲”等伦理问题，“三亲线粒体”基因疗法真正用于临床可能还需要很长时间。

继发性线粒体病包括遗传性和非遗传性线粒体病。继发性遗传性线粒体病是由于核DNA遗传性突变而引起的线粒体功能缺陷所致的疾病，这类疾病多呈孟德尔遗传。常见的继发性遗传性线粒体病有费里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FA，FR-DA）、遗传性痉挛病（hereditary spastic paraparesis，HSP）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）等。继发性非遗传性线粒体病是由于某些疾病或环境因素所致线粒体损伤导致的疾病，属非遗传性疾病。

线粒体蛋白质组包括约 2000种蛋白质，其中99%的蛋白质由核基因编码。核基因编码的线粒体蛋白包括氧化磷酸化酶复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ以及ATP合成酶的大部分组分，mtDNA复制、转录和翻译所需的转录因子和多种酶等。由核基因编码的线粒体蛋白的基因突变，可引起线粒体功能紊乱。例如，核DNA编码的线粒体转录因子B基因突变，导致线粒体形态结构异常，线粒体呼吸功能以及心脏功能降低。弗里德赖希共济失调（FA）患者，线粒体酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ活性降低。亨廷顿病线粒体氧化磷酸化明显缺陷，酶复合体Ⅱ、Ⅲ活性严重降低，酶复合体Ⅳ活性轻度降低。亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经变性病变，其基因即1T15基因，位于4号染色体，编码 huntingtin蛋白。突变 huntingtin可与线粒体转录因子结合，可能是其致病的分子机制。

此外，某些疾病或环境因素的作用，例如缺血缺氧或长期缺乏B族维生素等线粒体代谢所需辅酶组分时，可引起线粒体mtDNA突变、线粒体功能紊乱并进而引发机体疾病。多种神经退行性病变时，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等，伴随明确的线粒体氧化磷酸化功能紊乱、线粒体酶复合体Ⅰ活性降低、线粒体 ROS产生增加、线粒体动力学异常等变化。阿尔茨海默病患者脑皮层组织中存在常见的mtDNA 4977bp缺失片段，并且mtDNA的缺失含量随年龄的增长而增多。由此可见，这类线粒体病，是散发及非遗传性的，并且随着年龄的增加，由于累积效应而临床症状愈加明显。