疾病机制
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第一节 溶酶体的基本特性

溶酶体是包含酸性水解酶的膜性细胞器,pH为5.0,这是溶酶体酶保持活性的最适pH环境。溶酶体存在于所有的真核细胞中。超微结构显示,溶酶体是分布于胞质内的致密体,常分布于细胞核周围;大部分呈球状,有时候可变化成管状。它们的大小差异依赖于细胞的种类,在绝大多数细胞中其直径可以超过1μm,但在某些细胞内,如巨噬细胞,其直径可超过几微米。细胞内溶酶体的大小和数量可以急剧地增加,例如不消化物质的累积就会导致这种结果。
溶酶体膜是一个厚度为7~10nm的单一磷脂双分子层结构,由于含有大量的糖化溶酶体膜蛋白,所以溶酶体膜的一个独特的特征是其碳水化合物含量高。已经识别出了25种溶酶体蛋白,其中含量最多的是溶酶体相关膜蛋白(LAMP)-1和 LAMP-2,溶酶体跨膜蛋白(LIMP)-2和 CD63。溶酶体内膜含有丰富的磷脂双/单酰甘油-磷酸(BMP),也称为溶血双磷脂酸(LBPA),目前认为只存在于溶酶体和晚期内涵体中。酶体内腔含有将近 60种酸性水解酶,这些酶在多步水解代谢过程中起着重要作用。这些水解酶包括:硫酸酯酶、糖苷酶、肽酶、磷酸酶、脂肪酶、核酸酶。溶酶体利用这些酶将葡萄糖胺聚糖、鞘脂类、糖原和蛋白质等绝大多数生物大分子,水解成细胞可以吸收利用的小分子。
组织蛋白酶家族是众所周知的溶酶体水解酶。根据氨基酸活动位点,大量的人类组织蛋白酶已经被鉴定,并根据其活性位点的氨基酸类型分为三类,丝氨酸蛋白酶(A 和 G),半胱氨酸蛋白酶(B、C、F、H、K、L、O、S、V、W 和 X)和天冬氨酸蛋白酶(D 和E)。天冬氨酸蛋白酶D和一些半胱氨酸蛋白酶如B、C、H和L广泛存在,并且是含量最丰富的溶酶体蛋白酶。溶酶体内腔的酸性环境(pH 4.5~5.0)有助于解开大分子物质的结构,且此酸性使溶酶体水解酶活性处于最佳状态,从而促进蛋白降解。溶酶体特征性的酸性pH是跨膜多亚基复合物囊泡H +-ATP酶作用的结果。囊泡 H +-ATP酶利用ATP水解的能量,驱动 H +逆电化学梯度从胞质进入溶酶体内腔。
溶酶体的膜不同于其他膜结构,具有以下特殊的性质:①膜上嵌有质子泵(H +-ATPase),可将 H +从胞质泵入溶酶体内,形成和维持溶酶体内的酸性环境,有利于溶酶体酶的活性的发挥;②膜蛋白高度糖基化形成糖萼,可防止溶酶体膜被自身的酸性水解酶消化;③膜上具有多种载体蛋白,用于及时向外转运水解产物。溶酶体膜的这些特性对于维持溶酶体正常功能十分重要。

溶酶体的类型

根据溶酶体的形成过程和功能的不同将溶酶体分为三大类型:初级溶酶体、次级溶酶体及终末溶酶体(图10-1)。
图10-1 溶酶体的类型
根据溶酶体的形成过程和功能的不同将溶酶体分为三大类型:初级溶酶体、次级溶酶体及终末溶酶体(残留小体)
(一)初级溶酶体
初级溶酶体(primary lysosome)是由反面高尔基网出芽形成的含有溶酶体酶的小泡,与细胞内的晚期内吞体(late endosome)融合后形成的。其内包含多种水解酶,包括酸性磷酸酶、葡萄糖醛酸酶、酯酶、核酸酶、胶原酶,但无作用底物,故称为初级溶酶体。溶酶体中水解酶的含量很高,在粗内质网内合成,然后在高尔基体的囊泡内包装。据测定,在人肝细胞的溶酶体中,组织蛋白酶(cathepsin)B和 D的含量可达到毫摩尔水平;在中性粒细胞中,髓过氧化物酶的含量约占细胞总蛋白含量的1%。在完整的初级溶酶体中,水解酶处于潜伏状态。如果溶酶体膜的脆性异常,一旦破裂,释放出所含有的水解酶,有时会把整个细胞消化掉,甚至波及周围的组织。
(二)次级溶酶体
次级溶酶体(secondary lysosome)是初级溶酶体与作用底物结合后形成的溶酶体。依据溶酶体内所含底物的不同又将次级溶酶体分为以下两类。
1.异噬溶酶体
异噬溶酶体(heterophagic lysosome)是由初级溶酶体与吞噬体或胞饮体融合后形成的溶酶体。其内的底物是来自细胞外的细菌、异物及坏死组织碎片等。
2.自噬溶酶体
自噬溶酶体(autophagolysosome)内的底物是细胞内衰老、破损的细胞器以及细胞的内含物。先由内质网膜将衰老、破损的细胞器包裹起来形成自噬体(autophagosome),自噬体与初级溶酶体融合后形成自噬溶酶体。
(三)终末溶酶体
异噬溶酶体和自噬溶酶体到达末期阶段,由于酸性水解酶的活力下降,致使一些底物不能被彻底分解消化而残留在溶酶体内,这种含有残余底物的溶酶体叫终末溶酶体(telolysosome)或残余小体(residual body)。部分残余小体可通过胞吐作用排到细胞外,有的残余小体仍然残留在细胞内。残余小体只含有难消化或者消化缓慢的物质,其中溶酶体的活性已经被耗尽。