本节分别从先天遗传性疾病和后天获得性疾病角度，举例了几个疾病在其发生发展过程中所涉及的信号转导异常。许多疾病的发生发展都与信号转导功能障碍有关，以受体及其信号转导分子为靶点的药物在临床也广为应用。在本节只是略举一二予以说明。

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是最常见的发育缺陷性疾病之一。一些CHD的发生与编码某些信号通路中的关键效应分子的基因突变具有密切的关系，这种基因突变导致相应蛋白表达及功能的异常，引起了相关信号通路的异常，使得心脏在胚胎发育过程中出现各种缺陷。尽管近年来动物研究过程中发现许多基因尤其是编码转录因子的基因突变对心脏发育至关重要，但到目前为止发现在人类，仅仅少数几个基因如 GATA-4、TBX-5、NOTCH1、NKX2.5等的突变与先天性心脏病密切相关。在同一个家族内，这些基因的突变可引起多种心脏缺陷，同时相似的心脏缺陷表型也可由多种不同的基因突变所导致。

Noonan综合征患者常常伴有肺动脉狭窄、肥厚性心肌病、房室间隔缺损及主动脉缩窄，其他心外病变包括如颜面畸形、生长及智力发育迟钝、出血性疾病、恶性肿瘤等。近年证实了主要是与一个编码非受体酪氨酸激酶SHP-2的基因 PTPN11错义突变有关。SHP-2是Ras/Raf/MAPK信号通路的一个重要负调控激酶。此外，与Noonan综合征相似的CPC综合征被发现存在多个编码Ras/MAPK信号通路上效应分子的基因突变，如 HRAS、 BRAF及 MEK1/ 2。

它是一个累及结缔组织病变的多系统疾病，在心脏可表现为主动脉根部的显著扩张、瓣叶增厚及脱垂及升主动脉瘤等。研究提示，这可能与编码原纤维蛋白1的 FBN1基因突变有关。原纤维蛋白除与弹力纤维内的弹力蛋白相连以外，其单体在微纤维内聚合或与其他蛋白结合形成多聚体。而微纤维及弹力纤维共同形成特定的组织结构以适应组织器官的力学需求。此外，由于原纤维蛋白1还可同时与大量的细胞表面及细胞外基质蛋白，如潜在性 TGF-β结合蛋白（latent TGF-β binding proteins，LTBPs）相结合，而这种结合对于调控生长因子对组织结构发育的时空性及强度具有重要作用。在纯合子型 FBN1读码框内缺失的小鼠，体内多种组织都有TGF-β活性的显著升高，细胞增殖明显增多而凋亡减少，拮抗TGF-β治疗可防止二尖瓣病变的发展。在动脉瘤的演变过程中，TGF-β信号通路的过度激活导致了基质蛋白及金属蛋白酶合成的异常、弹性纤维钙化、血管壁炎症、内膜增生及血管壁的破坏。因此，原纤维蛋白1及微纤维在生后主动脉基质维持稳态中具有关键性作用，原纤维蛋白1缺失引起微纤维结构的缺陷，诱发了TGF-β信号通路的过度激活，从而成为了病变发生发展的重要机制。

在心脏的胚胎早期发育过程中，心内膜垫的形成是一个典型的表皮间质转化过程，而后者的诱导与维持涉及了多个影响内皮细胞内信号转导蛋白、受体以及转录因子，因此多条信号通路均参与这个过程。房间隔缺损是目前研究最多的一种常见先天性心脏病。研究显示，负责编码GATA4转录因子的GATA4基因突变与大多数房间隔缺陷密切相关，而且在家族内可表现为一种常染色体显性遗传方式。而表皮生长因子基因敲除小鼠常常导致严重的心力衰竭、心腔扩张及心脏瓣膜扩张，相似的是，缺失表皮生长因子受体2或3也可导致心脏瓣膜形成异常。此外，Notch基因编码的是一个跨膜受体，当与配体结合后，受体的细胞内结构域则可移位至核内与转录因子RBPJK结合来发挥效应。Notch1在胚胎的心内膜广泛表达，斑马鱼内Notch1b的缺失可抑制房室心内膜细胞转化，导致表皮间质转化显著下降，而且Notch和RBPJK的突变还可减少转化生长因子-b2的表达并抑制其下游信号通路，从而共同影响房室瓣膜形成。此外，Notch1基因突变也常常见于二叶式主动脉瓣以及随后的主动脉钙化的患者。Notch的靶基因有Hey1、2以及 HeyL，小鼠缺失 Hey2可导致先天性心脏缺损，包括房室瓣膜缺损，Hey1/HeyL双敲除小鼠常常出现室间隔缺损以及房室瓣膜的发育不良。

迄今为止，已报道的原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases，PID）至少有150种以上。PID大致可分为T细胞、B细胞、吞噬细胞、补体系统的缺陷，但由于许多疾病可同时累及多种细胞，因此对其进行明确的分类，界限有时很难划分。已证实，许多PID的发生与调控 T细胞发育、凋亡及迁移有关的胞内信号通路的缺陷有关。

重度联合免疫缺陷病 （severecombined immunodeficiency disease，SCID）是一种典型的T细胞发育缺陷性疾病，根据其表型、遗传及所累及的基因可进一步分为9种疾病。发生率约为1/10万。由于T细胞的缺失（有时也可伴有NK或B细胞的缺失），患者常常出现反复的机会感染，导致长期的腹泻、发育停滞及死亡。其发生机制包括：①ν c依赖细胞因子信号通路的缺陷，如IL-4、IL-7、IL-9及 IL-15；②抗原特异性 T 和 B细胞受体重排缺陷。ν c是造血细胞广泛表达的一个细胞因子受体亚单位，其编码基因位于X染色体。该基因突变常常导致相应细胞因子受体缺失而导致信号通路的缺损，引起了T、NK淋巴细胞祖细胞的存活及增殖障碍，导致T、NK细胞缺失。例如，IL-7受体α的缺陷阻止了T细胞的早期分化，影响了T细胞发育，而IL-15参与NK细胞发育。此外，由于JAK3激酶可结合于ν c的胞质段来发挥效应，因此该基因突变所致的JAK3功能缺失，也可影响这类细胞因子的正常信号转导，是T（-）NK（-）B（+）型SCID的重要原因。而Tyk2是JAK家族的另外一个酪氨酸激酶，参与 IL-12、IL-23、IFN-α/β、IL-10及IL-6家族细胞因子的信号转导过程。 Tyk2基因纯合突变可导致翻译提前终止而使得Tyk2蛋白缺失，这类患者易发反复的病毒及持续性分枝杆菌感染，提示这种突变与IFN-α及IL-12介导的细胞活化障碍有关，而反复的皮肤脓肿及肺部感染可能与IL-23及IL-6信号通路缺陷导致 Th17亚类缺失有关。

X连锁无γ球蛋白血症 （X-linked agammaglobulinaemia，XLA）是1952年首次被报道的一种免疫缺陷疾病。患者表现为血清中无免疫球蛋白表达以及残余的B细胞极少，极易导致反复的呼吸道细菌感染、慢性鼻窦炎及支气管扩张。这主要是由于编码酪氨酸激酶Btk基因 BTK突变，导致了B细胞发育障碍所致。在B细胞前体细胞表面、免疫球蛋白可通过一些膜受体激活BTK，从而再激活PLCγ/Ca ²⁺信号通路。该通路功能障碍导致了B细胞前体细胞向B细胞分化阻滞。

Apert综合征（Apert syndrome，AS）是相对稀少的遗传性先天性疾病，发病率大约为 1/10万～1/6万。其特征性表现为颅缝早闭以及手足并趾畸形。这类患者除了手术还没有有效的方法进行干预治疗。近年来研究发现，大约98%的患者发病与成纤维细胞生长因子2型受体突变（FGFR2）有关，这种受体突变所引起调控细胞增殖与分化相关的细胞内信号分子与通路如ERK1/2、p38、Akt、PKC、PLCγ等信号转导的异常，从而导致细胞增殖、分化以及凋亡之间的平衡被破坏，最终使得颅骨的发育缺陷。

它是由霍乱弧菌感染释放大量的霍乱毒素（cholera toxin，CT）引起的患者水样腹泻。CT是由一个具有酶活性的A亚单位及一个非共价结合的5聚体B亚单位环绕而成的84kD的蛋白。其中A亚单位是由一个二硫键相连的两个小肽，最大的那个为A1具有毒素活性。B亚单位可与肠刷状缘富含的糖脂膜受体单唾液酸神经节苷酯GM1牢固结合，随后整个毒素复合体被细胞内吞，内向质子泵可使内吞小泡酸化，从而引起A、B亚单位分离，分离的A亚单位插入到囊泡膜，其催化位点却暴露在胞质内，A1是一个ADP核糖基转移酶，可将NAD分解为二磷酸腺苷核糖和烟酰胺，前者便可共价结合到G _sα亚单位上进行ADP核糖基化修饰，从而显著抑制了内在的GTP酶活性，使 GTP持续与G _sα结合，活化的G _sα与G _βγ分离，从而诱导了持久性AC激活，细胞内cAMP大量产生。cAMP的升高可作用于细胞内三种重要的膜蛋白：①增加顶部阴离子通道的开放；②开放基底膜外侧膜的K ⁺通道，使细胞重新极化，以此对抗Cl ^-开放的去极化效应，产生了持续性Cl ^-分泌驱动力；③基底外侧膜的 NaK2Cl协同转运蛋白功能增强。一旦前述两种离子通道开放， NaK2Cl协同转运蛋白便决定了浆膜Cl ^-进入的最大速率。这种效应可能不是PKA的直接作用，而应该是间接来自顶部阴离子通道的开放引起细胞内Cl ^-浓度的降低或者是增强了该协同转运蛋白插入到基底外侧膜。从而显著增加了肠分泌诱发腹泻。

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病发展的终末转归，其高发病率及高死亡率成为了当今心血管疾病防治领域的最大挑战。近20年来，对其发病分子机制的研究取得了显著进展。目前认识到，除遗传因素外，在CHF发病的整个过程中，由于各种损伤触发多种细胞内信号通路的异常而导致的各种心肌结构及功能的病理改变，包括心肌细胞的肥大、凋亡、存活、成纤维细胞增殖、心肌收缩力下降等，构成了CHF发生发展的基本机制。

在正常心脏，α ₁及β-肾上腺素受体各种亚型均有表达，其中β ₁受体占了70%～80%。交感神经系统的激活所伴随的β ₁/G _s/AC/cAMP/PKA通路可参与调节受磷蛋白（phospholamban，PLB）、兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）、L型钙通道及心肌肌钙蛋白I等，从而增强心肌收缩力。而在CHF时，尽管循环中儿茶酚胺水平是增高的，但由于β ₁受体表达的下调、内化及减敏，使得该通路表现为明显减弱。相反，过表达β ₁受体虽可增强肾上腺素对心肌的正性肌力效应，但最终可直接导致心肌肥厚、纤维化、心功能下降及CHF的发生，提示过度激活β ₁/G _s信号通路的心肌毒性效应。而对于β ₂/G _i信号通路，心肌肥厚时便可表现为增强，基础的AC活性降低。心肌过表达G _i偶联受体可导致扩张型心肌病的发生。相比之下，G _q/G ₁₁通路的增强，如α ₁-肾上腺素受体、内皮素及血管紧张素Ⅱ受体的刺激，是诱导心肌肥厚的重要机制。心肌过表达G _q可诱导典型的心肌肥厚，而G _q敲除小鼠不能诱导压力负荷引起的心肌肥厚。在临床上，采用β受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂都可有效地改善心室重构，目前已成为CHF治疗的基石。这些结果都提示，G蛋白信号通路的异常在CHF的发生发展中具有重要作用。

除前面所述，Ca ²⁺/CaM/钙调神经磷酸酶/NF-AT是介导经典的G _q偶联受体的刺激诱导心肌肥大的核心通路之外，长期的交感神经系统及肾素-血管紧张素系统的激活也可导致CHF时Ca ²⁺运作功能失常，影响心肌兴奋-收缩耦联，从而成为心肌收缩力下降的关键机制。在正常的心肌兴奋-收缩耦联中，首先是在膜的去极化时，小量的Ca ²⁺主要通过 L型钙通道（LTCC）而进入胞内，只有极少量通过Na ⁺/Ca ²⁺交换体进入，这种钙内流随即触发了肌质网上RyR开放诱发胞内大量Ca ²⁺释放，即钙离子诱导的钙释放（Ca ²⁺-induced Ca ²⁺release，CICR），它可使胞内 Ca ²⁺浓度很快从100nmol/L升高到 1μmol/L左右。胞内Ca ²⁺升高后可与肌丝内肌钙蛋白C结合而诱发心肌收缩，是心肌兴奋-收缩耦联的重要环节，心力衰竭时，这种钙释放减少是心肌收缩力下降的重要机制。收缩结束后，Ca ²⁺从肌钙蛋白C上脱离，随即通过受磷蛋白调节的 Ca ²⁺-ATPase（SERCA2a）重新摄入肌质网，而通过Na ⁺/Ca ²⁺交换体进行跨膜转运，从而维持每次兴奋-收缩胞内Ca ²⁺稳态。其中，将这种触发肌质网钙释放的 Ca ²⁺内流的大小（即触发效率）定义为心肌兴奋-收缩耦联增益（excitation-contraction coupling gain，E-C耦联增益）。在心衰时，E-C耦联增益通常都是降低的，这可能与：①LTCC的功能缺陷；②LTCC与RyR之间的耦联效率异常；③肌质网内Ca ²⁺减少；④RyRs通道门控功能异常等有关。因此CHF时，Ca ²⁺运作功能失常的分子机制虽然复杂，但大致都是由于两个环节异常改变所致：①Ca ²⁺通道数量及功能的异常；②Ca ²⁺结合蛋白及调节蛋白表达及功能的异常。例如，在衰竭心肌，肌质网Ca ²⁺释放的减少主要是由于RyRs对肌质网内Ca ²⁺敏感性增加，从而增加了钙火花诱发的肌质网Ca ²⁺泄漏，导致了肌质网内本身的Ca ²⁺减少所致。在动物心衰模型中也观察到，PKA介导的RyR2高度磷酸化，导致了FK506结合蛋白从RyR2脱离，从而引起舒张期 Ca ²⁺从 RyR2泄漏。以心衰时Ca ²⁺运作失常为干预靶标可望成为CHF新的治疗策略。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征性病理改变为β-淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结、神经元丢失以及与星形细胞、小胶质细胞相关的神经炎症反应。临床上主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响患者的社交、职业与生活功能，是老年性痴呆最为常见的一种类型。AD的病因及发病机制至今尚未完全阐明。NO是所有脊椎动物广泛存在的一个内源性气体信使分子，其触发的信号通路调节绝大多数细胞功能以及介导了多种病理条件下的细胞损伤反应，参与调节血流、血栓形成、神经活性以及非特异性宿主防御反应。近年来研究发现，AD的神经退行性病变的早期即可出现脑内氧化应激反应的过度增强。在AD患者的海马内神经原纤维缠结内的神经元以及淀粉样斑块附近的反应性星形细胞内均有nNOS的高表达。此外，神经炎性斑块的出现与星形细胞内iNOS表达上调密切相关，而功能失调的神经元以及神经原纤维缠结内常常出现硝化应激的不同标记物，包括过氧亚硝酸盐形成的标志物3-NT。在海马、大脑新皮层以及脑脊液里可伴有硝基酪氨酸水平的显著增加，尤其是脑脊液里3-NT水平的升高与AD患者的认知功能的下降紧密相关。免疫组化染色也发现3-NT着色主要更加集中在β-淀粉样蛋白沉积部位，而持续的脑脊液内灌注β-淀粉样蛋白也可引起ROS的产生以及过氧亚硝酸盐的形成。这些资料提示，神经元及胶质内NOS以及过氧亚硝酸盐的形成可能在AD的发病机制中具有十分重要的作用。