第六章　胎儿遗传学诊断与处理

第一节　21三体

【诊疗要点】

· 最常见的导致轻到中度智力低下（IQ40～70）的染色体病，有显著的外貌特征，常伴有心脏和肠道畸形。

· 病因是由于21号染色体增多了1条，95%的个体3条21号染色体，3%～4%的个体是21号染色体不平衡易位，还有1%为嵌合体。

· 唐氏综合征在胎儿期的发病率可达1/225，在活产儿为1/920，存在强烈的自然选择，且随孕妇年龄的增加而增加。

· 唐氏综合征超声发现的缺陷并无特征，有50%的胎儿存在心脏异常。

· 唐氏综合征患者的预期寿命主要根据其是否存在先天性心脏病，80%的唐氏综合征患者可以存活到30岁，平均寿命在49岁。

· 完全型21三体的再发风险为1%，或为母亲年龄相关风险（以较高者为准）。

一、概述

21三体（trisomy）又称唐氏综合征（Down syndrome），是由于21号染色体增多导致的一种染色体病。1866年John Landon Down医师首次描述，他发现患有这种疾病的孩子的面容非常相像，与蒙古人长相相似（图6-1-1）。但这种疾病是什么原因导致的，当时未能解决。直到1956年，染色体制备技术的进步，清楚地观察人类染色体变成了现实。1959年法国儿科医生、遗传学家Jerome Lejune发现唐氏综合征个体有47条染色体，证实是由于21号染色体增加了1条导致。

对唐氏综合征个体进行染色体核型分析发现，95%的唐氏综合征个体都有3条21号染色体，是由于精子或卵子在减数分裂时，21号染色体不分离造成的。其中90%左右的不分离发生在卵子第二次减数分裂的时候，也就是说母源性的原因是主要因素。有3%～4%的唐氏综合征个体是由于21号染色体不平衡易位导致。其中有50%为新发突变，50%是由于父母21号染色体易位遗传导致。还有1%的唐氏综合征个体为嵌合体，由于三体胚胎发生自救从而选择性丢弃了一条染色体，或在受精后胚胎的部分细胞系在有丝分裂过程中发生了21号染色体不分离。

唐氏综合征的主要表现，是轻到中度的智力低下（IQ40～70），面部特征非常有代表性，常伴有其他器官畸形。最常见的器官异常是心脏和肠道，常发生包括甲状腺、肠道、呼吸系统、血液系统和神经系统在内的各种并发症。

目前唐氏综合征没有有效的治疗方法，孕期对胎儿的检查非常重要。目前唐氏综合征的早孕和中孕期超声和血清学联合筛查已经普遍应用。对母血中胎儿DNA的分析已应用于临床，准确率可达99%，在唐氏综合征无创性产前检查中有很重要的意义。

二、发病率

唐氏综合征的发病率是1/920活产儿，它取决于母亲的年龄和诊断的孕周，患有该病的胎儿流产率和宫内死亡率都会升高。Bray在1998年统计了欧洲母亲的年龄从16～50岁的唐氏综合征发病率，唐氏综合征的发病率随孕妇年龄的增加而增加，20岁孕妇人群中唐氏综合征发病率1/1445活产儿，随着孕妇年龄增长到45岁唐氏综合征发病率增加到1/25活产儿，平均发病率约为1/704。唐氏综合征的发病率在种族之间的差异不大，尽管有些资料显示拉美裔美国人、犹太裔非洲人和亚洲人发病率高些。2006年美国的一项以人口为基数的研究显示，美国唐氏综合征的发病率为13.65/10 000。

三、超声检查

唐氏综合征超声发现的缺陷并不明显，如面部扁平。还有一些“软指标”包括颈部皮肤增厚、肾盂积水、手指弯斜、草鞋脚、巨舌、鼻骨缺失或缩短以及额上颌角增大。

四、诊断和鉴别诊断

通过染色体检查确定了唐氏综合征（图6-1-2），则不需要进行鉴别诊断。但是要注意，可能同时合并其他的染色体或基因异常。如新生儿发现肌张力低下，可能合并有肌营养不良，还有一些面部发育异常，可能合并Zellweger综合征。

五、产前自然史

唐氏综合征在胎儿期的发病率可达1/225，而出生人口的发病率为1/1000左右，两者之间的差别，表明唐氏综合征存在强烈的自然选择。与正常的胎儿相比，唐氏综合征胎儿自然流产或死产的几率更高。研究发现在妊娠中期（15～17周）时唐氏综合征胎儿流产的几率为50%，在孕21～28周时为21%～25%。提示在孕中期唐氏综合征胎儿自然流产率最高。

六、孕期管理

孕期检查中，发现唐氏综合征相关的主要超声表现或者有多个微小超声异常，以及唐氏综合征筛查高风险，建议常规进行产前诊断，进行绒毛、羊水或脐血检查。如果染色体检查确定胎儿为21三体，应该由医学遗传学家与孕妇夫妇双方共同讨论唐氏综合征胎儿可能出现的医学结局，并且由孕妇夫妇决定是否继续妊娠。如果发现胎儿还合并其他的超声异常，应该转诊到能够诊断胎儿心脏和其他解剖异常的医学中心。

七、新生儿处理

如果在新生儿期怀疑为唐氏综合征，产前未行染色体检查，则应该立即行染色体检查。考虑到染色体G显带分析至少需要1周时间，可以采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）或荧光定量PCR（QF-PCR）、多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA），这些快速诊断技术可以在数小时内获得结果。

患有唐氏综合征的新生儿50%会出现心脏异常，最常见的先天性心脏病是房室流出道异常，其次有室间隔缺损、法洛四联症或房间隔缺损，因此需要常规进行超声心动图、心电图和胸部X线检查了解心脏情况。同时唐氏综合征新生儿常出现肌张力低下、头偏小，囟门增宽。12%会并发消化系统异常，包括十二指肠闭锁、腹腔疾病、肛门闭锁等。唐氏综合征新生儿会出现肺发育不良，主要的结构异常包括肺泡数目减少、肺泡表面积小，导致毛细血管面积减少，从而导致肺动脉高压，呼吸困难。新生儿期血液系统疾病发生率也显著升高，高血液黏稠度和一过性骨髓增生性疾病发病率比正常人群高10～30倍。除此之外，还会出现中性粒细胞增多症、血小板减少症以及红细胞增多症。10%的唐氏综合征新生儿会出现一过性巨核细胞白血病，大多数情况白血病细胞会在数月内自行消失。但有20%患儿在4年内会发生不可逆性的急性巨核细胞白血病，不过这种白血病类型对化疗十分敏感。因而新生儿期需要常规进行全面的血细胞计数检查。

八、外科治疗

唐氏综合征患儿如果存在需要进行外科修复的结构异常，如心脏异常、十二指肠闭锁等，需要在外科治疗。

九、远期评价

唐氏综合征患者的预期寿命主要根据其是否存在先天性心脏病，80%的唐氏综合征患者可以存活到30岁，平均寿命在49岁。

唐氏综合征患者都存在轻度到中度智力低下，他们的IQ值在40～70之间。他们能够开始行走、说话、自己大小便的时间比正常孩子要晚。唐氏综合征患儿视觉发育要比听觉发育的快而且好，50%～70%的唐氏综合征患者会发生听力丧失。应该在患儿8个月前进行听力和鼓室压测量，排除听力问题。唐氏综合征患儿眼部疾病比如白内障、斜视、眼震颤、近视等发病率增高。

唐氏综合征患者心理和行为的问题发生率增高，比如注意力不集中、多动症、抑郁等。而且由于唐氏综合征患者甲状腺功能减退的发病率增加，因此建议每年进行一次甲状腺功能检查。男性患者基本没有生育能力，但女性患者是有生育能力的，不过其后代再发风险是50%，因此对于青春期的唐氏综合征女性需要普及避孕知识。

几乎所有的35岁以上唐氏综合征患者大脑都会出现和Alzheimer一样的衰老斑和神经纤维结，唐氏综合征是一种100%最终发展成为早发型Alzheimer的疾病，发病的平均年龄是51.3岁。

十、遗传及再发风险

唐氏综合征的染色体核型有三种类型：第一种是完全型21三体，占唐氏综合征病例的95%，即 21 号染色体增加了 1 条，47，XX（XY），+21；第二种易位型21三体，即是21号染色体易位型，占3%～4%，易位的核型有很多种，最多见的是Dq21q（D/G易位）；第三种是嵌合型21三体，第一种类型的再发风险是1%或者与母亲年龄相关。有研究表明，患者的二级亲属的再发风险并不增加。根据现在分子研究显示，94%的病例额外21号染色体都是母源性。第二种类型，如果患者是21号染色体易位，必须对双亲进行染色体核型检查。如果双亲为21号与21号染色体易位，则再发风险为100%，如果双亲为21号染色体与其他染色体易位携带者，那后代再发风险为1/6。第三种类型也需要对双亲进行染色体核型分析，如果双亲染色体核型正常，则再发风险与第一种类型相似。如果双亲之一存在少量21三体细胞嵌合，则再发风险增高，建议孕期行产前诊断。

（吴菁　尹爱华　温济英）