第六节 长效抗胆碱药物在哮喘治疗中的应用
一、概述
哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞（Th2）等炎症细胞，气道上皮细胞和细胞组分参与的气道慢性过敏反应炎症性疾病，表现为可逆性气流受限和气道高反应性，最终导致气道平滑肌收缩、气道狭窄，引起哮喘的症状。
支配气道口径的神经有3类，每类神经中均包含可使气道平滑肌收缩或舒张的受体，哮喘患者存在神经-受体失调：a、M1、M3和P物质受体功能增强，而β2、M2和血管活性肠肽（VIP）受体等功能不足，使哮喘患者的气道对各种免疫和物理、化学刺激因子呈现高反应性。有研究显示，与健康人相比，哮喘患者胆碱能神经末梢释放更多的乙酰甲胆碱，其胆碱能受体水平明显增高，调节副交感神经通路的神经介质分泌减少。此外，哮喘患者的气道炎症使气道上皮细胞受损，神经末梢暴露，进一步增加气道高反应性。哮喘患者黏液高分泌状态也与M3受体高表达有关。胆碱能受体拮抗剂可以通过对气道平滑肌表面M3受体的抑制，松弛气道平滑肌，减少黏液分泌，减轻气道高反应。但目前非选择性胆碱能受体拮抗剂并未推荐作为哮喘的维持治疗。选择性M3受体拮抗剂的问世，使人们再次关注抗胆碱能药物如噻托溴铵在哮喘维持治疗中的地位。
二、噻托溴铵的药理特点
许多研究发现应用非选择性抗胆碱药物并不能有效减轻支气管收缩。一个原因是应用的抗胆碱能药物剂量比较低，有研究显示高剂量的抗胆碱药物可以增加支气管扩张作用；另一种解释是由于抗胆碱能受体M1～M3广泛分布于肺组织中，包括平滑肌、神经、黏液腺、上皮细胞、纤维细胞及内皮细胞，在炎性细胞上则存在5种胆碱能受体（M1～M5），非选择性胆碱能受体拮抗剂在阻断M3受体的同时，也会阻断M2受体，导致乙酰甲胆碱的释放增多，拮抗了对M3受体的阻断作用，影响了对哮喘的治疗效果。
噻托溴铵作为一种长效的抗胆碱能药物，与M3受体结合后，复合物的半衰期可以长达35小时。与异丙托溴铵相比，其与M受体有着更为强大的结合能力，它与M3受体的亲和力是异丙托溴铵的6～20倍。噻托溴铵可以无选择性地与M1～M3受体结合，但其与M2受体的解离却比M1和M3受体迅速，因此其综合的药理学特征表现为M3受体选择性。
三、噻托溴铵用于哮喘治疗的机制
1.噻托溴铵的抗炎作用
选择性胆碱能受体拮抗剂对于哮喘的治疗作用并不是如我们预料的通过抑制迷走神经实现的，还存在某些抗炎机制。Buels等观察了选择性M3受体拮抗剂和非选择性胆碱能受体拮抗剂对抗原致敏豚鼠的药理作用。研究发现，抗原刺激后副交感神经诱发的频率依赖的气道收缩明显增加。这种抗原诱发的过度反应可以完全被噻托溴铵阻断，但只能部分被阿托品阻断。比较令人惊奇的是，虽然噻托溴铵阻断了由乙酰甲胆碱诱发的气道收缩，但并没有抑制由迷走神经诱发的气道收缩，提示噻托溴铵并不是通过抑制迷走神经释放乙酰甲胆碱实现减轻气道反应的。研究还显示，噻托溴铵可以抑制肺及周围神经嗜酸性粒细胞的聚集，通过抗炎机制起到治疗作用。Ohta等观察了噻托溴铵对小鼠哮喘模型气道炎症的影响，发现噻托溴铵干预后小鼠急性哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中总细胞数、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞数量明显减少，慢性哮喘模型BALF中总细胞数、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量明显减少；急性及慢性哮喘模型BALF的Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13水平明显降低，慢性哮喘模型BALF的TGF-B1水平也明显减低。有趣的是，急慢性哮喘模型卵蛋白的sIgE水平并没有显著变化。
2.噻托溴铵的抗气道重塑作用
除了抗炎作用外，噻托溴铵还对抗原诱发的气道重塑具有抑制作用。BOS等用每周雾化吸入卵蛋白（共12周）制作豚鼠哮喘气道重塑模型，并分别在激发前用噻托溴铵和布地奈德进行干预，结果显示，噻托溴铵可以完全抑制抗原诱发的黏液腺增生，部分减轻MUC5AC杯状细胞的增加和嗜酸细胞浸润，布地奈德同样可以防止气道平滑肌增厚，减少收缩蛋白的表达，减轻气道收缩和黏液腺增生，部分减轻MUC5AC杯状细胞的增加和嗜酸细胞浸润，因此噻托溴铵和布地奈德在抑制气道重塑的许多方面有类似的作用，进一步证实，噻托溴铵在哮喘治疗中的作用绝不仅限于支气管扩张作用。Ohta等研究了噻托溴铵对小鼠慢性哮喘模型气道重塑的影响，发现噻托溴铵可以减少气道上皮细胞及平滑肌的数量，减轻气道纤维化。在该研究中还观察到，噻托溴铵可以减轻哮喘模型的气道高反应性，减少单核细胞及脾细胞分泌Th2细胞因子IL-5、IL-13和Th1 细胞因子 IFN-γ。
综上所述，噻托溴铵对于哮喘的治疗作用主要包括抗炎及预防气道重塑，不单单局限于气管扩张作用。
四、噻托溴铵在哮喘治疗中的应用
1.吸入激素联合长效β2受体激动剂（LABA+ICS）治疗效果欠佳的中、重度哮喘患者的维持治疗
哮喘维持治疗的最终目标是预防急性加重和避免药物的副反应。吸入激素作为哮喘的一线治疗药物被广泛应用，但对某些治疗效果欠佳的中重度哮喘患者，长期高剂量的使用吸入激素维持治疗同样会出现激素副作用，因此不少学者对噻托溴铵在这部分哮喘患者中治疗效果发生了兴趣。TALC（Tiotropium Bromide as an Alternative to Increased Inhaled Glucocorticoid in Patients Inadequately Controlled on a Lower Dose of Inhaled Corticosteroid）是一项双盲交叉试验，观察了中重度哮喘患者接受倍氯米松80μg（bid）联合噻托溴铵 18μg（qd）、倍氯米松 80μg（bid）联合沙美特罗 50μg（bid）及倍氯米松 160μg（bid）的疗效，结果显示，激素联合噻托溴铵组无论是肺功能指标（PEF、FEV1）还是ACQ评分均优于双倍剂量激素组，而且有更少的急性加重，急性加重时口服激素的使用量也更低。与激素联合沙美特罗组相比，在无症状天数、PEF方面无显著差异，但使用支气管扩张剂前后FEV1的改善更明显。许多研究及个案报道均证实，噻托溴铵可以改善LABA+ICS治疗效果欠佳的中到重度哮喘患者的肺功能，减少激素使用量及哮喘的急性加重。另有动物研究显示，对于发作频繁的的脆性哮喘，噻托溴铵可以有效地抑制气道炎症反应及黏液高分泌状态，减少脆性哮喘的反复发作。
2.有效治疗哮喘COPD重叠综合征
哮喘COPD综合征（ACOS）是2014年《全球哮喘创议》（GINA指南）最新定义的新的综合征，占到哮喘人群的15%～55%。ACOS以持续性气流受限为特征，同时伴有若干哮喘相关和COPD相关的特点，与单纯的COPD相比，有更频繁的急性加重、生活质量更差、肺功能下降更快、死亡率更高、与所消耗的医疗资源不成比例。ACOS的治疗原则遵循哮喘的阶梯治疗，ICS+LABA是ACOS的一线治疗药物。Magnussen等进行了一项随机、平行、双盲、安慰剂对照的为期12周的临床观察，以了解噻托溴铵对ACOS患者的治疗作用。结果发现，联合使用噻托溴铵组肺功能指标（FEV1，FEV1/FVC）的改善及缓解用药次数均优于对照组，急性加重的次数也少于对照组。其原因并不是单纯的针对COPD增强了支气管扩张作用，噻托溴铵的抗炎、抗气道重塑作用也影响了观察结果。
3.有效治疗中性粒细胞型重度哮喘和β2肾上腺能受体变异型哮喘
在2014版GINA指南中强调哮喘是一种异质性疾病，存在不同的基因型与表型，如果按照炎症类型进行分类则可以分为嗜酸性粒细胞型哮喘、中性粒细胞型哮喘、混合细胞型哮喘及寡细胞性哮喘。中性粒细胞型哮喘的诱导痰中中性粒细胞占优势，IL-8水平增高。对于严重的中性粒细胞型哮喘而言，ICS+LABA的治疗效果不如嗜酸性粒细胞型哮喘。Westby M的研究发现，诱导痰中中性粒细胞的比例越高，嗜酸性粒细胞的比例越少，对噻托溴铵的反应越好，其FEV1改善的绝对值越高，其他研究也证实噻托溴铵更适合于非嗜酸性粒细胞型哮喘。哮喘是一种复杂的多因子、多基因遗传病，多种基因可能分别或共同控制与哮喘有关特征表型的表达。有些哮喘患者的β2肾上腺能受体氨基酸16存在基因多态性，即单核苷酸Arg16Gly和Gly16Gly，在白人中占10%～20%，在美国黑人中占20%～25%，这部分患者在使用β2受体拮抗剂后不仅不能使病情得到缓解，反而使症状加重。Bateman等观察了388名存在这种基因多态性的哮喘患者，使用ICS联合噻托溴铵可以有效地改善症状，提高肺功能。
4.可以减少重症哮喘患者的激素用量
对于重度哮喘患者，吸入激素的使用量往往很高，长期使用高剂量吸入激素也会产类似口服激素的副作用。Fardon等对每日使用氟替卡松1000μg的重症哮喘患者加用噻托溴铵，同时将激素用量减半，仍能维持哮喘评分和肺功能，并且急性加重的次数也没有增加。另有多项研究表明，无论是合并肺气肿还是不合并肺气肿的重症哮喘患者，加用噻托溴铵后，均可不同程度的提高FEV1和PEF，减少吸入激素的总体使用量。Kapoor AS等报告了一例需要长期口服激素的患者，其气道黏膜活检的病理表现以气道重塑为主，胶原沉积、平滑肌增厚非常明显，但几乎看不到炎症细胞浸润。在给患者使用ICS+LABA联合噻托溴铵治疗后，症状得到缓解，其泼尼松的剂量由每日的20mg减到每日2mg，期间肺功能有所提升，也没有急性加重发生。
总之，噻托溴铵对于哮喘患者来说具有抗炎及抗气道重塑的作用，可有效应用于在接受了中等剂量至大剂量吸入型糖皮质激素（ICS）加长效β受体激动剂（LABA）的标准联合治疗方案后仍然伴有症状、并发生哮喘急性加重的广泛的患者人群。此外，在加用噻托溴铵之后所出现的首次重度急性加重的时间的延后和首次哮喘恶化事件的时间的延后并不局限在上述特定的患者亚组人群中。因此，噻托溴铵在哮喘的治疗中有一定的前景。
（蒋萍）
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