第一篇 肺部感染性疾病
述评：提高抗感染治疗水平，遏制病原微生物耐药
无论是社区获得性感染还是医院获得性感染，肺都是最重要的靶器官之一。在我国，感染病学科的发展还不能完全满足临床感染病的诊治需求，但呼吸病学同道在临床抗感染治疗中发挥着不可或缺的重要作用。我作为一个在呼吸病学工作了近17年而后又转行到感染病学10余年的临床医生，非常荣幸为感染性肺病进行述评，并与同道探讨相关问题。
一、医院感染预防与控制应该成为医务工作者的自觉行为
本篇诸多病例中发生的多重耐药菌医院感染，应该使广大临床医务工作者警醒，我们除了重视诊断、治疗外，还必须重视医院感染的预防与控制。我们需要具体思考的问题包括：①如何掌握使用呼吸机的指征；②如何在有创通气和无创通气之间寻求平衡；③如何有效实施呼吸机相关性肺炎的预防控制措施；④如何做好侵入性和半侵入性操作（如纤维支气管镜、支气管肺泡灌洗）的感染控制；⑤如何阻断多重耐药菌院内传播。医院感染已经成为威胁医疗质量和医疗安全的严重隐患，中国的医院感染控制再也不能停留在书本上、文件里，应该成为临床医务工作者的职责义务和自觉行为。
二、内科领域也要关注合理预防使用抗菌药物问题
提到抗菌药物的预防性使用，关注点似乎总是聚焦在外科围术期，但内科医生同样要对此进行关注，甚至需要检讨。报告的病例中出现的对创伤性湿肺、心肺复苏后等预防性使用抗菌药物，甚至广谱抗菌药物的做法值得探讨。相关研究并不充分，但一般认为创伤性湿肺和心肺复苏后不必使用抗生素，随意使用只能增加耐药菌感染的机会；尽管创伤性肺出血可以考虑使用，但是要避免随意使用广谱抗菌药物。
三、感染性疾病诊断中要有针对性地进行实验室检查
现代医学为感染性疾病的诊断提供了广阔的实验室检查手段，极大地提高了感染性疾病的诊断水平，但临床医生应该结合患者的具体情况考虑针对性的实验室检查。对于机会性感染病原体的检查项目，如1，3-β-D葡聚糖、GM试验、弓形体抗体、CMV载量和pp65抗原等，应该结合对患者感染风险评估后进行；同样，对于有益于感染性疾病鉴别诊断的实验室检查，如ANCA、RF和其他风湿病相关抗体检查，也应该基于临床判断进行。
四、经验性抗感染治疗需要遵从其基本原则
呼吸科同道对抗感染治疗有着高水平的理论知识和丰富的临床经验，但从所报告的病例中也要看到，经验性抗感染治疗水平尚有进一步提高的空间。为此，我愿意再强调经验性抗感染治疗的基本原则和临床实践中应该注意的问题，供同道们参考。
1.正确的诊断是准确治疗的前提
任何疾病的治疗都应以正确的诊断为前提，感染性疾病理当如此。但是，感染性疾病的临床多样性和复杂性使得正确诊断并非易事，唯有不断努力，才能不断提高我们的诊断水平。本篇中部分病例的诊断或多或少存在某些欠缺，有些对治疗的影响有限，有些则可能影响治疗方案的制订。
2.努力实现经验性治疗和目标治疗的统一
感染性疾病的早期充分治疗决定疾病预后，因此经验性治疗占有重要地位。但是，临床医生必须为从经验性治疗向目标治疗过度创造条件。这就要求我们在经验性治疗前为微生物科提供高质量的标本，一个高质量标本的微生物学结果会对从经验治疗向目标治疗过渡提供重要的依据。本篇病例中可以看出，在应用抗生素前留取标本者甚少，而抗生素使用后的标本不但使得培养阳性率降低，更使真正的致病菌被掩盖，从而误导治疗，使分离出耐药菌的机会明显增加；结果将会导致使用更多的广谱抗菌药物，最终影响广谱和超广谱抗菌药物的活性。治疗失败后留取标本送检培养出的微生物，还严重影响细菌耐药网中对抗生素耐药性评价的临床流行病学研究。
3.努力做到耐药时代的个体化的经验性抗感染治疗
合理选择抗菌治疗一般要考虑以下两个方面。
（1）充分估计可能病原体。不同病原体有相对的组织嗜性，即更容易感染某些组织或器官。具有代表性的有关感染病病原学的临床流行病学研究是估计病原体的重要参考。但必须指出的是，临床医生必须结合以群体为基础的流行病学调查结果对个体患者作出基本判断，否则就会覆盖“所有可能的病原体”。从事感染病临床工作以来，我个人最大的变化就是建立从器官角度和从病原学角度结合起来，展开感染病诊治的临床思维。这就要求我们充分了解每一种病原体，这样才能认识其所致感染的特征，并反过来帮助我们进行病原学的临床诊断，据此可使抗菌治疗做到“有的放矢”。
（2）充分评估病原体和耐药性。国内外细菌耐药性监测的流行病学研究结果给我们临床用药提供了宝贵的参考，但是，我们也必须注意到这些研究的局限性。大多数研究主要是以大型教学医院ICU、感染科、血液科、呼吸科和移植科等科室以常用抗生素为基础的人群耐药性监测，对于个体化用药的参考价值有限。所以临床医生要在了解耐药性的流行病学研究基础上，为耐药的危险因素进行分层评估才能做到在耐药时代的个体化治疗。
1）关于革兰阴性杆菌感染：社区感染中肠杆菌科细菌产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的危险因素包括年龄大于65岁，有基础疾病，过去的3个月曾经住院，过去的3个月曾经使用任何种类的抗菌药物。其中，过去3个月内使用二、三代头孢菌素是ESBL最重要的危险因素。
医院感染中肠杆菌科细菌产生ESBL的危险因素包括患者接受全胃肠外营养（TPN）治疗、肾功能不全和大面积烧伤等提示宿主器官功能状态差的指标，特别是过去的2周内应用了β-内酰胺类抗菌药物。对呼吸机相关性肺炎来说，先期使用抗菌药物和机械通气时间延长是多重耐药菌感染的主要危险因素，而先期未使用抗菌药物、机械通气时间少于7天者发生呼吸机相关性肺炎，感染多重耐药菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的机会较少。总之，耐药菌感染多发生在高龄、有基础疾病、免疫缺陷、先期使用抗菌药物、接受侵袭性操作（特别是气管插管和切开）以及晚发医院获得性感染的患者。
2）关于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染：在我国医院中，特别是某些医疗科室如ICU中，MRSA分离率较高，因此，在高度怀疑MRSA感染时可以考虑经验性治疗。同时应该强调的是，当病原学检查阴性时应及时停止经验性治疗。
在我国社区获得性MRSA（CA-MRSA）流行病学研究尚不完善的背景下，如何在社区感染中经验性使用抗MRSA药物更值得注意和思考。美国近期进行的流行病学研究表明，CA-MRSA在社区获得性肺炎（CAP）中占2.4%，美国感染性疾病学会（IDSA）建议对于重症CAP、影像学上出现坏死性或空腔性浸润以及合并脓胸者经验性覆盖CA-MRSA。我个人认为，这样的推荐并不一定适合中国，因为我国流行病学研究表明，葡萄球菌在CAP中并不占主要地位，而且到目前为止尚没有一例CA-MRSA致CAP的报告，如果按照IDSA指南的推荐操作，有过度使用抗MRSA药物之嫌。我个人认为，当前除了要对CA-MRSA的流行病学进行充分关注和研究外，临床医生更应该关注医院获得性MRSA（HA-MRSA）在社区发作（community-onset）的风险评估，从而决定在CAP中经验性使用抗MRSA药物。
按照评估病原体及其耐药性的基本思路，我们就有可能选择出适合患者的经验性抗感染治疗药物，在充分考虑患者生理（年龄、怀孕、哺乳等）和病理生理（肝、肾功能）状况以及药代动力学/药效动力学特征的基础上，制订合理的给药方案。其他要考虑的还包括：①严重和复杂感染首选杀菌剂；②联合用药补充单一用药抗菌谱不足；③根据临床状况选用经静脉或口服给药；④静脉用药向口服的转换；⑤合理安排疗程等问题。
面对着细菌耐药日趋严重的困难局面，在临床实践中如何个体化用药，使得抗菌药物的选择做到“到位而不越位”是我们每一位临床医生的职责所在。即使是重症感染抗菌药物的选择也必须遵循“评估病原体及其耐药性”的基本原则。目前临床上并没有放之四海而皆准的万能治疗方案，我愿和呼吸科同道一起努力不做动辄“大（大扶康）万（万古霉素）能（泰能）”或“美（美罗培南）斯（可赛斯）斯（斯沃）”样的医生。
五、从病原体和宿主相互作用看不动杆菌的“定植”“感染”与“疾病”
定植是指微生物在人体建立了再生的场所，但不一定造成组织侵袭或损害。感染是指微生物在人体中或表面生长和繁殖并产生或不产生疾病。疾病是指全部身体或部分身体不能有效调节或不能发挥正常功能的状态。一般认为微生物从定植、感染到疾病是一个连续过程。微生物在人体建立再生场所后能否进展到感染、疾病取决于微生物的致病力（毒力）、接种量和宿主的易感性。
临床上绝大部分的不动杆菌感染是医院感染，即“第二次事件”。由于不动杆菌致病性较弱，对于呼吸道分泌物中分离到不动杆菌的治与不治需要临床上综合判断后作出抉择。
（1）要评价是否出现了“二次事件”，即是否出现感染的临床表现——是否出现新的发热、新的气道分泌物，分泌物增加，分泌物颜色变黄以及新出现啰音或啰音增加；是否出现了提示感染的实验室结果，如新出现肺部浸润影像、白细胞增高或再度增高、炎症标志物（C反应蛋白/降钙素原）增高或再度增高以及新发生的呼吸衰竭。
（2）要考虑气道是否开放这个重要因素。因为气道开放是环境微生物进入细小呼吸道的重要条件和前提，这不仅对不动杆菌有意义，也包括铜绿假单胞菌和MRSA。
（3）要结合病原微生物培养结果给我们的重要信息，如是否有优势菌生长，是否同时还有其他致病力更强的细菌（如肠杆菌科细菌）生长等。
一般认为，对于气道没有开放者：①无感染表现，且没有非发酵菌等多种病原体生长，应该考虑污染或定植；②有感染表现，且肠杆菌科和非发酵菌同时生长，可以优先治疗肠杆菌科；③有感染表现，纯肠杆菌科或纯非发酵菌生长，则考虑进行针对性治疗。对于气道开放者：①无感染表现，即使非发酵菌优势生长，也可能是定植；②有感染表现，肠杆菌科和非发酵菌同时生长，可考虑全覆盖；③有感染表现，纯肠杆菌科或纯非发酵菌生长，可考虑针对性治疗。
最后应该强调的是，应对不动杆菌医院感染的根本措施是强化感染控制措施。
六、免疫缺陷的性质是评估其机会感染病原体的重要基础与前提
现代医学和现代疾病使免疫缺陷人群明显增加，并由此带来的机会感染明显增加。认识众多免疫缺陷的不同性质，则是评估其机会感染病原体的重要前提和基础。不能以“一言以蔽之也”曰免疫缺陷，如此则可能“眉毛胡子一把抓”而再次陷入“全覆盖”的境地。以下就结合临床上最重要的几类真菌感染谈谈我的几点不成熟的想法。
1.宿主免疫缺陷性质。临床上宿主免疫缺陷众多，性质不同的免疫缺陷发生某种真菌感染的可能性大不相同。
（1）屏障功能丧失是念珠菌血流感染的重要前提和必要条件。众所周知，生理状态下人体的某些部位就寄生或定植念珠菌，但完整的生理和解剖屏障阻碍其不能进入血流而导致血流感染（BSI）。因此，在评估念珠菌血流感染风险时，屏障功能评价最为重要。这些屏障包括皮肤黏膜屏障、消化道屏障、呼吸道屏障、泌尿道屏障，其解剖和功能屏障的完整与否是决定对这些部位已存在或新发定植念珠菌是否干预的重要基础和前提。
（2）细胞免疫缺陷人群则是以曲霉病为代表的几种疾病的主要宿主。临床上细胞免疫缺陷人群多指原发性免疫缺陷、获得性免疫综合征（AIDS）、长时间严重粒细胞缺乏、长期使用皮质激素、器官移植接受者以及严重营养不良，这类人群更易发生曲霉病、隐球菌病。
2.宿主免疫缺陷程度。免疫缺陷程度的分层诊断对于疾病诊断、气道分泌物真菌培养阳性的处理有着决定性的影响。以曲霉病的临床诊断和处理为例加以说明。
（1）肺曲霉病的临床多样性问题。众所周知，曲霉具有变应原性和侵袭性的双重特质，因此，在不同的免疫状态下可以有完全不同或者多样性表现交织的临床症状和体征。①对于免疫功能正常、结构正常者，呼吸道分泌物中的曲霉一般不导致临床疾病；②对于免疫功能正常、肺部存在空腔病变者，曲霉呼吸道吸入后便可沉着在空腔内并聚集成球体，形成所谓的“曲霉球”，一般没有明显全身症状；③对于存在“超敏反应”者，曲霉则可作为变应原导致难治的支气管哮喘和外源性过敏性肺泡炎；④对于免疫功能低下者则可能导致严重的侵袭性肺疾病，表现为急性侵袭性肺曲霉病，甚至发生血流迁徙，表现为慢性坏死性肺曲霉病等。
（2）认识肺曲霉病临床多样性的意义。一般来说，免疫缺陷越严重，变应原性的临床表现就越轻微或者没有；反之，在超敏反应者则可能以变应原性临床表现为主。例如，超敏反应中常见有“支气管痉挛”发生，而在长时间严重粒细胞缺乏症所致的肺曲霉病患者中则很难见到。
认识肺曲霉病的临床多样性的意义在于帮助我们认识那些“交界性”的肺曲霉病。基于免疫状态的复杂性，某一个体患者可以表达出多种临床表现，即变应原性和侵袭性并存。临床症状上可以表现为干咳、气短，或一个没有“气道反应性增高”病理生理基础的“社区获得性肺炎”患者出现明显的支气管痉挛；影像学改变则可在早期沿着支气管-血管束走行有渗出性改变的基础上，出现结节样病变，继而出现空腔病变。这些非常独特的表现在同道的病例中都有所体现，也正是这些非常特别的临床表现使临床医生较早期地识别了肺曲霉病。
由于曲霉在环境中无处不在，因此，评价患者是否存在大量暴露曲霉的风险对于早期识别免疫功能正常者肺曲霉病具有重要意义。
（3）免疫缺陷程度分层对处理气道分泌物中曲霉阳性有指导意义。①气道分泌物中曲霉阳性，免疫功能正常者应判定为定植；②对76例非粒细胞缺乏症患者研究发现，气道分泌物中曲霉阳性者48例为定植，19例为曲霉球，7例为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA），2例为曲霉支气管炎，而没有1例是急性侵袭性肺曲霉病（AIPA）。③有研究发现，痰培养阳性可能有助于预测急性侵袭性肺曲霉感染。研究者将患者分层为高危患者（白血病/粒细胞缺乏症）和中低危患者（使用广谱抗菌药物/营养不良/HIV/实体器官移植/使用糖皮质激素）两组，结果发现气道分泌物中曲霉阳性对于高危患者发生AIPA的阳性预测值达80%～90%，对于中-低危患者阳性预测值仅为10%～30%。遗憾的是，还没有临床研究证实针对高危患者气道分泌物曲霉阳性进行干预是否能减少AIPA发生。
七、社区获得性肺炎（CAP）经验性治疗中β-内酰胺联合喹诺酮的问题
氟喹诺酮类药物在CAP治疗中占有重要地位，和β-内酰胺联合新大环内酯共同为CAP经验性治疗提供了治疗方案选择的多样性。但在本书收录病例中，不乏对拟诊为CAP的经验治疗采用β-内酰胺联合喹诺酮而不是联合新大环内酯治疗者。推测可能是基于氟喹诺酮类（FQs）抗菌药物对非典型病原体进行有效覆盖的考虑。值得注意的是非典型病原体对大环内酯类药物体外耐药和临床失败的关系并不明确，而且临床研究表明对重症肺炎（以休克或肺炎严重指数分层）、肺炎链球菌肺炎（血培养证实）来说，β-内酰胺联合新大环内酯（而不是联合FQs）可以降低病死率。理论上的解释包括新大环内酯独特的PK/PD特性、抑制肺炎链球菌溶血素释放以及免疫调节和抗炎症反应等。我个人认为，CAP经验治疗中β-内酰胺联合FQs应该用在对铜绿假单胞菌的联合治疗（大剂量左氧氟沙星或环丙沙星）以及对非典型病原体中重症军团菌的经验性覆盖。
以上是我结合本书感染部分向同道汇报的学习体会，定有不当之处，敬请批评指正。
（陈佰义）