第二章　肝胆胰肿瘤微创介入指南解读

肝癌多数由慢性肝病（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、长期过量饮酒及非酒精脂肪性肝病）发展而来，肝癌患者的总体预后较差。迄今为止国际上已有几个主要肝癌分期系统包括：TNM第6版、奥田邦雄分期系统（Okuda）、巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、意大利肿瘤计划分期（Cancer of the Liver Italian Program，CLIP）、日本分期（Japan Integrated Staging，JIS）和中国原发性肝癌诊疗规范2017年版。

巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期由欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）推荐；它是基于三种基本诊断预后参数而建立，即体能状态、肝功能状态和肿瘤分期。BCLC分期在生存分层和预后预测方面优于其他几种分期。

HCC与其他恶性肿瘤不同，其基础肝病与预后密切相关。不同人种和不同饮食生活规律会导致不同的预后，因此不同肝癌分期系统在制定时就存在不同程度的选择偏倚，因此选择合适的分期类型对指导临床治疗非常重要。中西方的肝癌在病因学、肿瘤生物学特征等方面存在差异：欧美国家及日本多以丙型肝炎感染引起的肝癌为主，脂肪肝为病因的肝癌也呈上升趋势，而中国及除日本以外的其他亚洲国家以乙型肝炎感染引起的肝癌为主。中国肝癌的发病因素主要为乙型肝炎病毒（HBV）感染，而丙型肝炎病毒（HCV）感染占少数，另外中国肝癌患者的BCLC分期往往较晚。因此有必要了解肝癌的不同分期系统的特点。

在参考BCLC分期时（图2-1），我们中国介入医师必须特别注意的是，BCLC系统制定的临床研究数据主要来源于欧洲HCV相关的肝癌，BCLC指南可能适用欧美HCV感染为主的患者，但不一定适合中国的情况。因为在以中国为代表的大部分亚洲国家，肝癌主要以HBV感染为主。而且，BCLC分期系统中B期定义体力状况PS-ECOG评分为0分，Child Pugh肝功能分级为A级或B级，无肝外转移和血管侵犯的肝内多发病灶，同样为BCLC B期的患者在肝功能、肿瘤大小和数目仍可能存在较大差异，而这种差异直接影响TACE治疗的效果。此外，BCLC指南明确将血管侵犯和肝外转移作为TACE的主要禁忌证，但在国内外临床实践中均可见到BCLC C期患者接受TACE治疗后长期存活的案例。因此，对BCLC各期应进一步分层，筛选合适患者接受TACE治疗，才可能进一步提高患者生存率。

Barcelona Clinic Liver Cancer staging and treatment strategy. BCLC:Barcelona Clinic Liver Cancer; PS:Performance status; TACE: Transarterial chemoembolization

针对BCLC存在的东西方人群差异，中国香港玛丽医院的研究团队提出香港肝癌分期和治疗推荐（Hong Kong Liver Cancer prognostic classification.，HKLC）。该项研究对1995至2008年中国香港玛丽医院收治的3856例HBV背景为主的肝癌进行总结和预后分析，并根据结果制定出了不同分期的治疗推荐（见图2-2）。

The HKLC prognostic classification scheme. EVM, extrahepatic vascular invasion/metastasis. Early tumor:≤5cm, ≤3 tumor nodules and no intrahepatic venous invasion;Intermediate tumor: 1) ≤5cm, either>3 tumor nodules or with intrahepatic venous invasion, or 2) >5cm, ≤3 tumor nodules and no intrahepatic venous invasion; and Locally-advanced tumor: 1) ≤5cm, >3 tumor nodules and with intrahepatic venous invasion,or 2) >5cm, >3 tumor nodules or/and with intrahepatic venous invasion, or 3)diffuse tumor.

研究结果发现在这个样本中BCLC B期接受根治性治疗的患者5年远期生存率明显高于单纯TACE组。甚至对于一些BCLC C期的HKLC Ⅱ期患者，根治性治疗比药物治疗让患者的生存获益更加明显。新创建的HKLC分期系统被证实较BCLC分期更适合HBV感染的HCC患者，较BCLC分期有一定改进，评估内容虽无HBV的相关因素，但在体力评估（PS-ECOG评分）、肝内和肝外血管侵犯分层等相关因素上更加细化，在治疗方面更加积极，提出HKLCⅡ、Ⅲ期的肿瘤（相当于BCLC中的B或C期）患者应采取积极的治疗方式。

综合比较，BCLC和HKLC是仅有的两个将预后与治疗适应证相结合的分期系统，由于中国香港HKLC分期纳入的肝癌患者以HBV感染为主，因此对中国HCC患者临床治疗的指导价值可能更大。目前认为HKLC更适用于亚洲以慢性乙型肝炎为基础病的原发性肝癌，但需高质量前瞻性随机对照研究进一步论证。

无论在BCLC及HKLC中，影像引导下局部介入治疗均起到了极大作用。经皮或血管内技术，在影像引导（CT、MRI、超声或透视）下，采用微创入路对肿瘤进行局部治疗，可降低患者的肿瘤复发率并延长生存期。BCLC分期及HKLC分期中均推荐肿瘤局部消融（图2-3）和动脉化疗栓塞（图2-4）。

关键信息解读：

患者，女性，65岁，发现肝脏占位一周，活检证实为肝细胞肝癌，AFP：973ng/ml，行TAE碘油栓塞后序贯CT引导下射频消融治疗（图A），术后一月两次复查后肿瘤逐渐缩小（图B和图C），AFP下降至4.7ng/ml

关键信息解读：

患者，男性，69岁，肝癌术后一年复发，术后病理为：肝细胞性肝癌，AFP：1210ng/ml；A.CT提示肝右叶占位；B.肝动脉造影提示肝右叶动脉迂曲紊乱，行cTACE；C.后复查MRI，肝右叶占位较前缩小；D.次肝动脉造影见碘化油在肿瘤内沉积，肿瘤供血明显减少

2017年5月美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的肝胆肿瘤指南2017年第2版，除了外科切除与肝移植以外，依据不同强度的临床证据，推荐其他介入技术也可治疗HCC。

局部消融被定义为将化学性物质或能量直接应用于局灶性肿瘤，以达到根除或实质性破坏肿瘤的目的，与外科手术相比能减少创伤，降低发病率/死亡率及住院时间。

经皮无水乙醇注射自20世纪80年代末被用于治疗早期HCC。研究证实，经皮无水乙醇注射能够引起肿瘤坏死，HCC小于5cm的患者的5年生存率平均为48%。然而，该技术需要多次手术才能治疗2cm以上的HCC结节，且报告的局部复发率较高（大于3cm的HCC复发率高达43%）。

局部能量消融方法包括热消融疗法（激光消融、射频消融、微波消融等）和冷冻消融疗法（氩氦刀），是在肿瘤局部引入冷热等物理能量，极端温度造成细胞凝固坏死，从而达到治疗肿瘤的目的。

热消融疗法包括激光消融（LA）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和高强度聚焦超声（HIFU）。低温消融治疗的代表是冷冻消融术（CA）。激光消融（LA）研究主要来自意大利、德国和英国。已发表的不同研究中重大并发症率小于2%这个数据提示该技术是安全的。但由于缺少随机试验，无法比较长期生存率，目前BCLC尚未推荐激光消融。射频消融已广泛应用于临床，并进行了多项临床研究。RFA后的重大并发症率很低（1.9%~5.7%）。最常见的并发症是腹膜出血、肝内脓肿、肿瘤种植和肠穿孔。目前RFA治疗小HCC的有效性堪比肝切除术。过去RFA对于靠近大血管的肿瘤常常束手无策，因为血流的热沉效应会带走消融热量，导致肿瘤残余。目前经验丰富的肿瘤介入医师术前使用球囊闭塞技术、血管栓塞技术等能防止热沉效应，也可以通过气体隔离或水隔离消融区与胃肠道，防止肠穿孔。在禁忌证方面，胆肠吻合术患者具有肝脓肿风险，接受介入治疗时需要谨慎，位于胆管附近的中央型肿瘤也是大多数消融技术的相对禁忌证。微波消融（MWA）具有凝固均匀、热沉效应低、消融时间短以及消融体积大等优势。在原发性肝癌中的治疗效果被肯定，但远期疗效及并发症仍需后续临床研究进一步证实。目前MWA临床研究的问题在于各中心使用不同MWA系统，每个系统间存在一定差异，难以比较。冷冻消融术属于超低温消融。冷冻消融术通过“冰球”精确评估消融区。基于冷冻消融术、HIFU等新技术仍在研究中，尚未进入各指南。

不可逆性电穿孔技术在肿瘤细胞释放高压电脉冲，产生的电场导致细胞膜穿孔。由于热损伤小，对位于胆管、门静脉和肝动脉等解剖部位的肝癌有优势。该技术的缺点是电脉冲可能引起肌肉痉挛，操作过程需要使用肌松药，电脉冲还有可能诱发心律失常。使用IRE治疗HCC仍在研究中。

2016年BCLC B期患者临床指南治疗更新，根据患者疾病特征，将BCLC B期细分为B1~B4四个亚分期以帮助选择治疗方案，对于这4个亚型，首选治疗策略和备选治疗策略均推荐经肝动脉化疗栓塞——TACE。TACE治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%~99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%~75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%~25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物杀灭肿瘤，使其缺血坏死并缩小，对正常肝组织影响较小。循证医学证据也已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期肝癌有效的治疗方法。

肝动脉化疗栓塞术使用碘油乳化的化疗剂栓塞。具体做法和药物选择根据不同中心和医师经验而有所不同。最常用的化疗剂是阿霉素，也有用明胶海绵或聚乙烯醇作为栓塞剂。早期阶段TACE是否适用于肝癌一直存在争议，1995年的研究结果发现，在无法手术的肝癌患者中，TACE治疗虽然可以抑制肿瘤生长，但在部分患者中会引起急性肝功能衰竭，而且对比保守治疗并不能显著延长肝癌患者的生存时间，TACE的疗效因此受到广泛质疑。随着介入放射学技术的不断完善，栓塞材料和治疗技术的不断改进，TACE治疗后肝癌患者的生存率明显提高；2003年，Lancet发表的荟萃分析结果显示，TACE治疗HCC可使患者的总体生存获益，中期HCC患者的中位生存时间可延长20个月。基于这些研究，TACE目前是中期（BCLC B期）HCC患者的一线治疗方法，中期HCC患者在肿瘤负荷、肝功能和疾病病因学方面原因导致一些患者可能无法从TACE中获得任何益处。因此，已有人提议按照肿瘤负荷和肝功能对BCLC B期类别进行具体分类，以修正治疗决策。所以，TACE的最佳适应证是患孤立性或有限多灶性HCC结节、无血管侵犯或肝外扩散、也无癌症相关症状、且Child-Pugh分级≤8分的患者。这些患者中，TACE使生存期中位数超过2年。为帮助临床医生作出治疗决策，HCC专家小组也定义了TACE的禁忌证。绝对禁忌证包括代偿失调性肝硬化（Child-Pugh分级≥9）、受损的门静脉血流、占据完整肝叶的广泛肿瘤、肿瘤性门静脉血栓形成和肾功能不全。最新的研究显示，即使是对于这部分曾经被当作绝对禁忌证的患者（Child-Pugh评分为10~11分），TACE治疗的生存期也远远高于BCLC指南中推荐的最佳支持治疗（best support treatment，BST）。

在毒副作用方面，共计2858例患者的37项试验中，TACE有关的死亡率（定义为治疗后3周内的死亡）中位数为2.4%（范围0~9.5%）。死亡原因为急性肝功能衰竭（最常见）、肿瘤破裂（大型HCC）、上消化道出血或脓毒症。然而，如果选择合适患者，TACE依然是比较安全的手术。栓塞后综合征包括恶心、腹痛和发热，发生率为40%，通常与转氨酶升高有关，其持续时间通常不超过72h。TACE的严重副作用主要是由手术诱导的非肿瘤性肝缺血引起或加重肝硬化患者的肝功能衰竭；严重副作用包括脑病、腹水、凝血酶原时间缩短和Child-Pugh状态的恶化。因为各研究所使用的肝衰竭定义不同，很难评估TACE有关肝功能衰竭发生概率，但该频率一般<10%。TACE的罕见并发症包括肝脓肿、急性胆囊炎、胆道坏死或狭窄、胆管损伤、胃肠道出血和肾功能障碍。血液学和心脏毒性通常均为轻度。

BCLC推荐B级患者采用以碘油进行化疗栓塞。药物洗脱微球的缓解率与明胶海绵-碘油颗粒相似，但全身不良事件较少，证据等级为1D。但化疗栓塞术后残癌的存在、局部缺氧致残癌细胞和血管内皮细胞的增殖、HBV病毒复制的激活等是其不容忽视的问题，也是其必须与其他治疗联合应用的依据。对于多次化疗栓塞导致肝功能损伤或肝功能失代偿产生的后果亦应予高度重视。应重视介入治疗术后影像学评估和肝脏功能的恢复，若病灶内碘油沉积满意、肿瘤坏死而无新进展，应尽量延长治疗间隔。科学、合理地进行肝癌介入综合治疗。

目前临床上已应用的放射性栓塞材料为附着式或合并式 ⁹⁰Y。同位素微球进行动脉注射。预计无动脉缺血，所以术语“放射性栓塞”是不合适的。钇90是一种能量高、组织穿透性低（2.5~11mm）和半衰期短（2.67天）的β-射线。微球平均尺寸有二种：32.5μm（附着式）和25μm（合并式）。手术包括2个步骤。第一个步骤，为防止非靶血管SIRT，先行肝动脉造影检查是否存在解剖变异血管和非肝动脉供血，再通过靶动脉内注射标记大颗粒白蛋白（99m Tc-MAA），然后进行平面或SPECTγ-相机成像，并测量99m Tc-MAA的肝肺分流，检查99m Tc-MAA的单独肝分布和计算提供的放射活性。约1~2周后，准备好所计算的 ⁹⁰Y剂量，再在所确定的相同位置经导管注射 ⁹⁰Y。因为β组织穿透很弱，所以不需要隔离患者。

为了防止并发症，应该仔细辨认血管关系，避免非靶向栓塞导致的胆囊、胆道、消化道缺血并发症。在治疗后的4~8周内，会有部分患者出现放射性肝病，包括危及生命的肝损伤，其特征为病理性黄疸、腹水和潜在的静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD）。肌苷、类固醇或低剂量肝素输注可能有助于治疗或预防。需要精确预测 ⁹⁰Y的活性分布，减少过度照射。

目前没有足够的数据支持使用TACE+RFA联合疗法来治疗中期B期HCC患者。然而，一项487例患者的研究为联合使用RFA和TACE的理由提供了证据，TACE联合索拉非尼的治疗随机对照试验正在进行中。SIRT和全身治疗在进行Ⅲ期试验。索拉非尼和SIRT的联合疗法现在看来是有前途的，但仍需要进一步研究来证实联合疗法的作用。根据疾病分期，局部消融联合TACE已成为HCC治疗的有效方式。然而，消融疗法需要更多的临床对照研究和不断的技术改进，以减少局部复发。