靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术的英文全称为transcatheter arterial chemoembolization with targeting intratumoral lactic acidosis，为节省篇幅，以下文章将其简写为TILA-TACE。

肿瘤细胞的一个代谢特征是有氧糖酵解，肿瘤细胞的糖酵解速率很高，将大约85%的葡萄糖转化为乳酸，而正常细胞糖酵解速率低，将葡萄糖彻底氧化成二氧化碳和水。这个现象是德国生物化学家Otto Warburg发现的，因此肿瘤细胞的这一代谢特征也被称为Warburg效应。

高糖酵解速率被认为是肿瘤细胞快速分裂的代谢基础。糖酵解虽然产生ATP的效率远低于氧化磷酸化，一个葡萄糖分子经过糖酵解净产生2分子ATP，而完全氧化则产生30或32个ATP分子，但是糖酵解产生ATP的速率快于氧化磷酸化，快速产生ATP或许适合快速分裂的肿瘤细胞。糖酵解的中间产物可分流到其旁支代谢，如6-磷酸葡萄糖可通过磷酸戊糖途径产生5-磷酸核糖和NADPH，前者为合成RNA和DNA所必需，后者是生物合成的主要还原力。因此高通量的糖酵解不仅提供ATP，也提供生物合成所必需的中间产物和还原力。

葡萄糖提供了肿瘤细胞生存和分裂的代谢基础。剥夺葡萄糖，肿瘤细胞不能进行细胞必需的代谢，因此不能生存。理论上如此，用实验也可验证。在培养基中去除葡萄糖，肿瘤细胞的死亡与培养时间成正比，到一定时间后100%死亡。

根据文献报道，实体肿瘤内血管发育不良，可归纳如下，肿瘤血管形态不规则，肿胀弯曲，有死端；血管组成结构中有肿瘤细胞；血管不组织成微动脉、毛细血管网、微静脉的结构；血管渗漏以致渗血；血流可以来回流动。因此，肿瘤组织内的物质交换非常不充分。

实体肿瘤内葡萄糖浓度很低。根据文献报道，在胃癌和大肠癌中的葡萄糖浓度仅仅为0.1mmol/L和0.4mmol/L，而正常血液中的平均葡萄糖浓度是5.5mmol/L。如此低的葡萄糖浓度很难支持肿瘤细胞的Warburg效应。又根据文献报道，在实体肿瘤中通常伴有暂时性的和长期性的葡萄糖剥夺，即肿瘤细胞在无葡萄糖环境中可生存。

肿瘤内有高浓度的乳酸阴离子和酸性pH。实验证明，当葡萄糖被剥夺时，只有高浓度乳酸阴离子和酸性pH共同存在，细胞会转入一种“休眠”状态，阻滞在G0/G1期。当细胞进入“休眠”状态后，细胞对葡萄糖和能量的依赖处于最低状态。乳酸阴离子和氢离子协同启动肿瘤细胞的自噬，自噬是细胞耐受营养饥饿的重要机制。同时，两者协同抑制肿瘤细胞凋亡。

当葡萄糖剥夺时，仅仅用高浓度的乳酸阴离子或酸性pH并不能阻止肿瘤细胞的快速死亡。

肿瘤内乳酸阴离子和氢离子能有效调节肿瘤细胞对葡萄糖的代谢。当乳酸阴离子浓度低，弱碱性pH时，肿瘤细胞的表型为Warburg效应，快速代谢葡萄糖，葡萄糖利用效率低，将大约85%葡萄糖转化为乳酸；而当乳酸阴离子浓度高，酸性pH时，肿瘤细胞转入了一种非常节约的葡萄糖代谢模式，表现为，糖酵解速率低，葡萄糖利用效率高，葡萄糖基本不转化为乳酸。

用高浓度乳酸阴离子和酸性pH协同作用对肿瘤产生两种关键的作用：①当实体肿瘤内葡萄糖剥夺时，乳酸阴离子和氢离子协同保护肿瘤细胞，使之存活；当有葡萄糖供应时，肿瘤细胞恢复生长和分裂。②很多实体肿瘤葡萄糖供应不足，葡萄糖浓度很低，与之相对应的是肿瘤细胞必须调整代谢速率。而乳酸阴离子和氢离子的协同作用使得肿瘤细胞的糖代谢模式从非常浪费的Warburg效应转变成了非常节约的代谢模式，使之适应肿瘤内葡萄糖供应不足的环境。

至少有两种方法来破坏肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的协同作用：去除肿瘤内的乳酸阴离子或中和氢离子。用碱如碳酸氢钠中和肿瘤内的氢离子比去除肿瘤内的乳酸阴离子在技术上更可行。用碳酸氢钠是因为碳酸缓冲系统是生理性的缓冲系统。

只要破坏了肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的协同作用就可达到两个效应：①当葡萄糖被剥夺时，肿瘤细胞快速死亡；②让肿瘤细胞恢复到极度浪费的Warburg模式，由于肿瘤内葡萄糖供应有限，Warburg模式可能耗竭葡萄糖。这就是靶向肿瘤内乳酸的基本机理。

经动脉的化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）的一个主要原理是封堵肿瘤滋养动脉，切断营养包括葡萄糖供应。然而，栓塞也使得肿瘤内的乳酸阴离子和氢离子滞留。栓塞也导致了肿瘤内缺氧。乳酸阴离子和氢离子协同作用使得肿瘤细胞得以生存，缺氧刺激肿瘤细胞释放血管生成因子，促进新生血管。这几个因子共同作用，使得疗效受到很大的限制。（图7-1~图7-4）

关键信息解读：

图7-1　第1次cTACE术前肝脏增强MRI显示右肝巨块型肝癌；A.DWI；B.T2WI；C.横断位，增强，动脉期；D.冠状位，增强，动脉期

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图7-2　第1次cTACE术中DSA血管造影；A.腹腔动脉造影；B~E.肿瘤滋养动脉超选择性造影；F.栓塞后腹腔动脉造影，肿瘤染色消失

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图7-3　第1次cTACE术后40天肝脏增强MRI复查结果；A.DWI；B.T2WI；C.横断位，增强，动脉期；D.冠状位，增强，动脉期

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图7-4　第2次cTACE术后4个月肝脏增强MRI复查结果显示肿瘤进展

如果栓塞后乳酸阴离子和氢离子协同作用对疗效起了一个决定性的限制作用，用碳酸氢钠中和氢离子，破坏上述乳酸堆积对肿瘤的两大保护机制，使肿瘤内部残存快速耗竭并借助对肿瘤滋养动脉的精准栓塞彻底阻断葡萄糖供给从而使疗效得到很大提高。这就是靶向肿瘤内乳酸的经动脉化疗栓塞术（T ILA-TACE，targeting-intratumoral-lacticacidosis，TACE）的基本治疗原理。（图7-5、图7-6、图7-7、图7-8）

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图7-5　第1次TILA-TACE术前肝脏增强MRI显示右肝巨块型肝癌，血供丰富。A.DWI；B.T2WI；C.横断位，增强，动脉期；D.冠状位，增强，动脉期

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图7-6　第1次TILA-TACE术中DSA血管造影；A.腹腔动脉造影；B~G.肿瘤滋养动脉超选择性造影；H.栓塞后肝固有动脉造影显示肿瘤染色消失；I.栓塞前右侧膈下动脉造影；J.栓塞后腹腔动脉造影；K.栓塞后右侧膈下动脉造影；I.TILA-TACE术后3天肝脏CT平扫显示肝内病灶碘油沉积良好，并可见气体影

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图7-7　第1次TILA-TACE术后20天肝脏增强MRI复查结果显示病灶接近于完全坏死；A.DWI；B.T2WI；C.横断位，增强，动脉期；D.冠状位，增强，动脉期

关键信息解读：

图7-8　第2次TILA-TACE术后20个月肝脏增强MRI复查结果显示病灶完全坏死；A.DWI；B.T2WI；C.横断位，增强，动脉期；D.冠状位，增强，动脉期

TILA-TACE是以精准栓塞和针对实体肿瘤瘤内乳酸堆积作为目标的精准靶向治疗方法。所以，必须遵循严格的操作规范。

1.栓塞前必须进行充分的DSA检查，明确肿瘤的所有滋养动脉。

2.超选每支肿瘤滋养动脉，对所有的肿瘤滋养动脉进行充分、彻底、永久性栓塞，栓塞材料包括碘油、微球和弹簧圈。

3.针对肿瘤滋养动脉，栓塞前及栓塞中交替灌注5%碳酸氢钠溶液，直至彻底栓塞。

4.对肿瘤的栓塞尚需一定厚度的边际栓塞，以利于消除肿瘤边缘的微脉管侵犯。

5.对肿瘤侵及脉管及癌栓采用适形放疗或放射性粒子植入的近程放疗治疗。

6.术后4~6周复查CT平扫+MR及血常规、肝功能和AFP，依据复查情况再次治疗或继续随访复查。