放射微球栓塞术利用肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）原理，经肝动脉途径灌注钇 ⁹⁰微球，使肿瘤病灶接受局部高剂量放射治疗及部分栓塞效应。

放射栓塞术自上世纪80年代末用于治疗肝脏肿瘤，随着大量基础研究及影像技术提高，其安全性及有效性越来越被大家认可。

钇 ⁹⁰是一种放射性核素，它的半衰期为64.2h，发出高能量纯β射线，最大能量2.27MeV（平均0.9367MeV），在组织中最大射程11mm（平均2.5mm），87%能量在8d内释放出来，2周内能放出总能量的95%，有效放射持续7个半衰期，即18d左右，最后衰变为稳定的锆 ⁹⁰。1MBq钇 ⁹⁰在每Kg人体组织释放50Gy射线。当前有两种钇 ⁹⁰合成品得到大家认可：一种是产自加拿大的玻璃微球（商品名Thera-Sphere），它由不能生物降解的玻璃和钇 ⁹⁰合成的微球，直径20~30μm、平均25μm，比重3.69/dl，每个颗粒特异活性度在校准时是2500Bq，每3GBq含颗粒1.2×10 ⁶，1999年被美国食品与药品管理局批准用于不能切除的HCC患者的姑息治疗使用；另一种是产自澳大利亚的树脂微球（商品名SIR-Spheres），它是由生物相容的树脂和钇 ⁹⁰合成的微球，直径20~60μm，比重1.6g/dl，每个颗粒特异活性度在校准时是50Bq，每3GBq含颗粒（40~80）×10 ⁶，2002年被美国食品与药品管理局批准用于联合化疗治疗大肠癌肝转移。

使用外放射治疗肝癌的疗效不好，主要原因是非肿瘤肝脏耐受外放射的剂量低（30Gy），但杀灭肝癌细胞的外放射剂量却相对较高（>120Gy）。钇 ⁹⁰微球主要通过肝动脉起作用，而正常肝脏的主要血液供应是通过门静脉。如果把钇 ⁹⁰微球打进肝动脉内，微球就会高度集中和滞留于肝癌的微细血管中，使肿瘤接受局部高剂量放疗并发挥部分栓塞效应，实现高选择性高效杀灭癌细胞。由于钇 ⁹⁰只发出β射线，因此保护医护人员免受过量辐射也变得十分容易。

（1）中期肝癌因肿瘤过大、数目过多或门脉栓子形成不适合使用化疗栓塞（TACE）治疗者；

（2）晚期肝癌有段或者叶级门脉分支浸润者；

（3）有可能经过放疗栓塞降级治疗而达到接受根治性治疗条件者；

（4）经TACE或索拉菲尼靶向治疗疗效不佳、肿瘤仍进展者；

（1）妊娠或哺乳期妇女；

（2）胆红素水平>3.0mg/dl，转氨酶水平升高达正常水平5倍以上，Child—Pugh评分>7分；

（3）肝肺血管分流>15%，或预计单次治疗肺部放射剂量超过30Gy或多次治疗肺部放射剂量超过50Gy，肝-胃肠血管分流率高且无法通过预防栓塞纠正；

（4）肾功能差，肌酐水平>2.0mg/dl；

（5）外周血粒细胞计数<1.5×10 ⁹/L，血小板计数<50×10 ⁹/L；

（6）患有严重的肝外疾病，一般状况差，ECOG评分>2分，卡氏评分（KPS）<70分；

（7）因凝血功能差、解剖变异、体质特殊等原因不能行导管介入操作；

（8）门脉主干大范围癌栓形成，对于这点尚存在争议；

（9）癌肿占全肝70%或70%以上者。

治疗前1~2周经患者肝固有动脉注射和钇 ⁹⁰微球大小相当的锝 ⁹⁹标记聚合白蛋白（ ⁹⁹mTc-MAA），通过SPECT或PET成像观察mTe-MAA在体内的分布来预测 ⁹⁰Y微球在体内的分布，并评估肝肺血管分流情况。如肝肺分流率大于15%时，一般认为不适宜接受放疗栓塞疗法。

正式治疗前行腹腔干及肠系膜动脉造影评估门脉血栓及肝-肠胃血管分流情况，对于有血管分流者，常预防性栓塞相应血管，以防止微球经分流血管沉积于胃肠道造成放射性损伤。

一般来说，肺放射剂量应<30Gy，非瘤肝脏放射剂量在正常肝组织<70Gy，在肝硬化组织<50Gy，而肝癌部位接受的剂量>120Gy。常需行三维CT重建计算全肝及肿瘤所占肝体积，通过体表面积来计算剂量：所需的辐射剂量（GBq）=体表面积（m ²）-0.2+（肿瘤所占肝体积/全肝体积）×100%E ⁹］。但需注意的是以上公式基于放射微球在注入放疗靶向区域后分布均匀的假设，而实际情况是，有效放射剂量与血流动力学情况、微血管密度等密切相关，而这两者个体差异较大为准确计算有效放射剂量增加了难度。

采用Seldinger方法，经股动脉穿刺插管，导管置于肝总动脉造影。图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。若发现肝脏某区域血管稀少或缺乏，则需探查其他血管（此时常需行选择性肠系膜上动脉或膈动脉造影），以发现异位起源的肝动脉或侧支供养血管。仔细分析造影图像，明确肿瘤部位、大小、数目后，超选择插管至肿瘤供血动脉，然后透视下经导管缓慢灌注准备好的钇 ⁹⁰微球，栓塞后再次肝动脉造影，了解肝动脉栓塞情况，满意后拔管。穿刺点压迫止血10~15min，局部加压包扎，患者平躺卧床24h，穿刺肢体止动，并注意观察穿刺肢体末端动脉搏动情况。术后应适当补液、对症治疗；术后注意肝、肾功能的变化，积极保肝、支持治疗；术后注意患者生命体征的变化，对症处理栓塞后综合征；术后常规应用抗生素预防感染；注意观察有无并发症的发生，并予积极处理。

钇 ⁹⁰治疗比较常见的不良发应是感冒样症状、寒战发热、恶心呕吐，以上症状多可自行缓解。轻微反应可不予处理，如有严重的腹痛、发热（≥38.5 ℃）、呕吐等，应予对症处理。

（1）放射性肝损伤，最常表现为一过性胆红素、转氨酶升高，严重者可出现肝功能衰竭，轻度升高常无需特殊干预，较为明显者可给予维生素、蛋白等保肝治疗栓塞前间接门静脉造影如发现门脉主干完全阻塞，而又无侧支形成者，应避免行栓塞治疗，以免肝功能衰竭。肝功能衰竭无法恢复者，条件许可情况下，可行肝移植治疗；长期行放疗栓塞可使肝纤维化加重，门脉压力升高，有诱发曲张血管破裂的风险，如系食管、胃底静脉曲张而致的出血，可行内镜下硬化治疗；效果不佳者可经自发性脾-肾或胃-肾分流道途径行食管、胃底静脉曲张栓塞术，此法安全可靠，效果满意，为治疗食管、胃底静脉曲张出血较理想的方法。如此法仍无效，可采用经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（TIPSS）治疗；也有肝脓肿发生的可能，应注意严格的无菌操作，术后如有感染征象，应用大剂量抗生素治疗，脓肿局限化以后，可穿刺引流。

（2）放射性肺炎，在有肝硬化基础病变使肝肺分流率高的患者要尤为注意，术前肝肺分流率大于15%时，一般认为不适宜接受放疗栓塞疗法。

（3）放射性消化道损伤，以胃十二指肠炎及溃疡为主，分析其原因可能与治疗中微球异位沉积在胃肠道有关，目前通过术中造影评估肝外流向胃肠道的分支，常规给予胃十二指肠动脉和胃右动脉弹簧圈栓塞，在超选择性插管时，尽可能超选择至肿瘤供血动脉，灌药缓慢匀速。当出现溃疡后最好经胃镜检查确认后给予抑酸等对症处理。

（4）胆道并发症主要包括胆囊炎、胆管炎、胆汁淤积等。应仔细观察胆囊动脉的起源，尽量避开胆囊动脉，如果胆囊壁显影，应调整导管位置，禁用明胶海绵粉末，以免造成胆囊穿孔。一旦胆囊梗塞发生，应行积极的内科保守治疗，效果不佳者，应手术切除胆囊。

（5）骨髓抑制，多表现为淋巴细胞计数减少，但多不增加感染风险。

临床症状、肿瘤大小、血常规、肝肾功能及AFP水平。

根据肿瘤大小的改变、肿瘤血管的多少以及甲胎蛋白的变化，将其疗效分为临床治愈或明显好转、好转、稳定、进展或恶化4种情况。

肿块消失或缩小75%以上，肿瘤血管完全闭塞或肿瘤边缘仅残留少许肿瘤血管或肿瘤染色，甲胎蛋白恢复正常。

肿块缩小30%~75%左右，肿瘤血管明显减少，甲胎蛋白较术前明显降低。

肿块缩小不足肿块的30%，肿瘤血管无明显减少，甲胎蛋白与术前比较无明显变化。

肿块增大，肿瘤血管明显增多，形成新的肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘，甲胎蛋白较术前升高。

CT不但能观察病变大小的变化，而且螺旋CT双期或三期增强扫描还可观察残留肿瘤组织的血供变化以及观察门脉癌栓的变化，所以TACE术后3~4周CT扫描应列为常规。

MRI不仅能观察肿瘤的大小，还可很好地显示介入治疗后肿瘤组织的病理变化。

可以间接成像 ⁹⁰Y微球，并且发现异常分流。

可以直接成像 ⁹⁰Y微球，具有定性和定量优势。

其优点在于可显示肿瘤血管的变化，动态观察肿瘤血管和肿瘤染色的情况，为重复治疗提供充分的直接证据，然而此法具有一定的创伤性。

总之，在放射微球治疗后有很多随访检查方法，一般应首选CT或MR检查，必要时辅以其他检查方法。

通常大多数接受放射微球治疗的患者只需要治疗一次，如需重复治疗则半年一次。

钇 ⁹⁰微球治疗为不能切除肝肿瘤患者带来了新的契机，大量临床研究证实钇 ⁹⁰微球可用于治疗原发性肝癌（特别是肝内多发门脉癌栓患者）及继发性肝转移患者，尤其可作肝肿瘤手术切除的新辅助治疗。近来大量文献报道经其治疗后病灶降期，正常组织代偿性增大，明显提高了切除率和降低了手术风险。这一优点可作为进一步发展和完善该治疗措施的动力。钇 ⁹⁰微球治疗与射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、外科手术等治疗方法联合运用是一个趋势。此外，钇 ⁹⁰微球治疗结合分子生物学的治疗手段，比如结合靶向治疗（索拉菲尼等）、免疫治疗（胸腺肽等）和基因治疗等也会越来越受到重视。与其他治疗方法如何搭配为适合患者的最佳治疗模式有待做进一步前瞻性的研究。

关键信息解读：

图7-11 2018年美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南（V1版）指出，只要肿瘤的动脉血供能被单独隔离（如图中蓝色和绿色方框所示），而不至于对非靶向组织产生过多影响，肝脏任何位置的肿瘤都可接受肝动脉介入及钇-90微球放射栓塞术。临床操作是通过肝动脉穿刺，高选肝动脉（红色），插入微导管（白色），通过导管向肿瘤供血的肝动脉内注射数百万个钇90放射性微球，微球嵌入肿瘤的末端小动脉，产生短程辐射，杀灭肿瘤细胞，其辐射剂量最高是传统放疗量的40倍，同时对健康组织无损伤。但胆红素>2mg/dl的患者使用钇-90微球放射栓塞术可增加放射性肝病的风险。

关键信息解读：

图7-12　放射性微球是标记了同位素的微小放射性颗粒，目前全球仅少数几家公司生产的放射性微球获得了临床认证可以应用于临床。每例治疗费用昂贵，我国自主研发生产放射性微球迫在眉睫。电子显微镜下的90Y微球显示为均匀的黑球，具备生物相容性，直径范围在20和60微米之间。Y90发射纯β射线，半衰期为64小时（约2.67天），最大能量为2.28MeV，在软组织中最大射程为11mm，平均厚度为2.5mm，放射性微球的物理特性决定了它与TACE疗效评价的时间有较大不同。放射性微球治疗的肿瘤治疗作用来自承载核素的放射线，而不是栓塞作用（而传统TACE所用栓塞剂为碘化油、明胶海绵及新型载药微球，TACE的治疗作用主要是靠这些栓塞剂的栓塞作用）。放射性微球治疗后肿块的缩小需要3~6个月。

关键信息解读：

图7-13　由于插管在肝动脉内（肝癌及肝脏转移肿瘤主要由肝动脉供血，而正常肝组织主要由门静脉供血），放射性微球会优先沉淀在肿瘤周围的肝动脉系统的微血管中，理论上能够最大限度地发挥杀伤作用并最大限度地减少对健康肝实质的影响。实际应用中，同等剂量的放射性微球注射后，同等尺寸的肿瘤缩小的程度有所不同，射线吸收的差异取决于射线的活性、肝动脉血流动力学和肿瘤内血管的密度等。根据放射性微球覆盖的密度，把放射性微球分布稀疏的肿瘤区域定义为“冷区”，指的是放射性微球彼此距离太远，各个微球之间没有辐射场重叠。可能导致辐射剂量沉积不足，这些“冷区”中的肿瘤杀伤不足，有可能残留复发。而放射性微球完全覆盖的肿瘤区域定义为“热区”或“辐射云”，由于植入的微球数量多，均匀覆盖肿瘤，且微球彼此间隔小于2mm，能产生重叠的辐射场。肿瘤吸收的累积辐射将超过肿瘤的耐受性，会完全消除肿瘤。