HLH治疗原则是以去除诱因，迅速控制细胞因子风暴同时清除过度活化的免疫细胞，联合保护脏器等对症支持治疗为主的综合治疗。

20世纪80年代，Henter教授发现依托泊苷（VP-16）对于治疗HLH的患者有着快速良好的疗效，诸多患者从这一治疗中受益。

1994年国际组织细胞学组制定了HLH-94方案（图2-2），经过10年的应用后，2004年制定了HLH-2004方案，主要的更改是一线治疗中在原有HLH-94方案中将环孢素在治疗初始时即开始应用，来观察疗效。10多年的观察研究显示，HLH-2004方案和HLH-94方案相比无论从生存率、疾病缓解率以及药物毒副作用等方面都没有明确优势。因此目前国际上对于HLH初始治疗仍然推荐HLH-94方案，有些中心也会根据患者的特点选择2004方案作为初始治疗。

1.初始治疗方案主要依据国际组织细胞学会制定的HLH-2004方案。该方案主要包括了1到8周的初始治疗及之后的维持治疗。HLH-2004方案是推荐从治疗初始环孢素A同时给药，而94方案是环孢素（CSA）应用在维持治疗中。

2.国际组织细胞学组对HLH-2004方案解读中提到，维持治疗仅适用于需要造血干细胞移植的患儿，作为移植前的桥接治疗，给患儿提供更好的条件进行移植。没有移植适应证的患儿，接受HLH-2004或HLH-94方案诱导完全缓解后（一般8周），有明确诱因应针对原发诱因进行治疗，找不到明确诱因患儿建议停药观察。

3.已确诊的HLH患者应继续接受以VP-16、CSA及地塞米松为主的初始治疗。有研究显示，对于确诊的HLH，VP-16在四周之内应用相比四周之后应用疗效有明显差别，所以建议尽早应用。

4.一项回顾性分析认为，HLH-94方案与HLH-2004方案相比疗效没有差别，也可作为一线治疗方案。目前国际上多以HLH-94方案作为HLH初始治疗，避免了CSA的副作用。另也有日本学者表明，在EBV相关HLH中，CSA的应用对于中性粒细胞减少患者具有明确优势。

5.HLH治疗要注意VP-16第二肿瘤发生的副作用。据文献报道，VP-16总剂量大于3g/m ²，转化性急性髓系白血病（t-AML）发生率明显上升，有统计学差异。在HLH疾病缓解期，没有移植指征患者，如果sHLH在原发病得到控制后建议停药观察，不建议维持治疗，避免过度VP-16治疗后的毒副作用。

6.对于经初始治疗2周后神经系统症状仍明显加重或异常脑脊液无明显改善的患者，可用甲氨蝶呤联合地塞米松鞘内注射治疗每周1次，连续进行4周。鞘内注射次数应根据病情适当调整。鞘内注射药物及剂量详见表2-1。

7.有移植适应证患者在有合适供者应在病情缓解时及早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。维持治疗在移植前患者维持病情稳定非常重要，维持治疗进行到接受移植前。

HLH-2004方案推荐治疗流程见图2-3。

HLH患者常规HLH-94或04方案治疗2~4周后炎症标志物持续升高，临床指标改善不明显，或减停药物病情反复，临床症状反复同时炎性标志物复而上升，应定义为难治或复发HLH，对于这一群患者延误治疗很有可能导致病情持续加重，甚至死亡等不良后果。应该尝试挽救性治疗尽快使病情得到控制。目前针对难治复发性HLH的挽救治疗有很多新进展，但均无统一方案。目前国际上公认为有效的一些治疗方案为：

首都医科大学附属北京友谊医院对41例难治性HLH采用脂质体表柔比星（阿霉素）、VP-16、甲泼尼龙（DEP）方案进行挽救治疗，研究发现总体反应率达到78.1%，其中完全缓解（CR）29.3%，部分缓解（PR）48.8%。采用DEP方案可能为后续的病因甚至根治治疗提供时间和机会。目前研究显示，在DEP方案中加入培门冬酰胺酶治疗，对于EBV相关HLH有着更好的疗效。

脂质体阿霉素 　 25mg/m ² 　 　d1

VP-16 　 　 100~150mg/m ² 　d1，Qw

甲泼尼龙 　 15mg/kg 　 　d1~3，随后递减

培门冬酰胺酶 　 2000IU/m ² 　 　d5

北京京都儿童医院对于难治性HLH尝试应用E-CHOP方案，使一部分进展期HLH患儿获得了再次缓解，获得了肯定疗效，为患儿成功进行造血干细胞移植治疗提供机会。另外化疗药物诸如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等对于难治性HLH都有成功治疗的报道。

随着分子生物学技术的不断发展，靶向药物的问世对难治复发性HLH得治疗提供了更多可能。目前应用于HLH治疗的靶向药物有很多的个案报道，主要有利妥昔单抗（抗CD20抗体）、阿仑单抗（抗CD52抗体）、达利珠单抗（IL-2受体拮抗剂，抗CD25抗体）、英夫利昔单抗（TNF-α单抗）、依那西普（TNF-α拮抗剂）、阿那白滞素（IL-1受体阻滞剂）、托珠单抗（IL-6单抗）。有研究对42例EBV-HLH患者给予含利妥昔单抗方案的治疗，43%的患者耐受性好，临床状况得以改善。但应要注意，西方人群EBV-HLH绝大多数累及B淋巴细胞，而国内人群大多数累及T细胞或NK细胞，所以这一方案也许对国内患者群并不适用，有经验的中心可以在应用利妥昔单抗之前，通过鉴定EBV感染淋巴细胞亚群结果来指导是否可以应用该药物。此外，阿仑单抗也应用于HLH挽救治疗的患者，有一定疗效，有报道显示进展期HLH患者应用阿仑单抗后77%存活至造血干细胞移植。然而分子靶向药物的治疗，价格昂贵，目前也仅局限于个例报道和小样本的研究，更大规模的治疗试验还有待开展。抗INF-γ抗体对穿孔素的作用和对RAB27A基因突变小鼠等FLH模型生存率的提高、高细胞因子的降低及组织病理学的改善使其正成为靶向治疗的研究热点。目前国际上应用INF-γ抗体治疗难治性HLH进行临床试验，获得了良好的效果，相信在不久将来随着该药物的正式应用会挽救更多难治性HLH患者。

芦可替尼作为JAK2激酶抑制剂，被认为可以阻断JAK/STAT信号通路从而阻断HLH患者细胞因子活化通路起到治疗控制病情进展的作用。JAK/STAT通路不仅调节细胞因子的生物学活性，还影响初始性T细胞向辅助性T细胞家族Th1、Th2、Th17和调节性T细胞不同方向的分化。研究表明芦可替尼抑制信号传感器和激活转录单基因表达，限制CD8 ⁺T细胞的活化，从而减少促炎细胞因子的产生。因此芦可替尼可以逆转HLH的高炎症反应，达到治疗疾病目的。临床可以单用也可以联合针对HLH的免疫化疗方案，使进展期HLH患者受益。

Mahlaoui等在对38例FHL患者的研究中发现，对FHL患者联合应用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）、泼尼松及环孢素A进行诱导治疗，其中28例达完全缓解（CR），CR率为73%，9例达部分缓解（PR），PR率为24%；对早期诱导治疗后达到缓解的患者及早行allo-HSCT，19例FHL患者中16例达到临床治愈（84%）。

王昭等报道了对19例进展期HLH进行脾切除术，术后有12例（63.2%）患者病情得到了部分缓解，而7例患者没有任何疗效。脾切除对于不明原因的成人复发难治性HLH可能是一种有效的治疗方式，但其病理生理机制尚不明确，有待于进一步的研究。

HLH多伴有感染、出血、细胞因子风暴导致的多脏器功能损害等，因此合理预防和治疗感染，保护脏器功能，纠正凝血功能障碍，清除细胞因子以及保证营养等对症治疗至关重要。

HLH患者往往因严重血细胞减少和免疫抑制治疗，感染风险很高。无论在诱导治疗还是在挽救治疗阶段，给予患者充分的支持治疗是十分必要的。感染作为HLH的重要角色，既可以是诱因，也可以是疾病发展过程中的伴随症状，也可以是治疗过程中的并发症。因此，应积极防范中性粒细胞减少症，预防卡氏肺孢子虫肺炎及真菌感染等。同时应警惕任何新出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可能，并开始经验性广谱抗生素治疗。

在HLH患者中凝血功能障碍与其病死率密切相关，积极治疗原发病的同时，及时补充原料即替代治疗尤为重要，如对症输注新鲜冰冻血浆、血小板、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等，争取早期控制并纠正弥漫性血管内凝血（DIC）。对于血小板减少患者应积极输注血小板预防出血。

大多数HLH患者均有肝炎表现，包括转氨酶升高、黄疸等，并可伴有肝脏体积增大，严重程度不等，可从非常轻度的转氨酶升高到暴发性肝衰竭。对于本身凝血机制异常的HLH患者来说，严重的肝功能损伤可使其肝脏合成凝血因子能力下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损，平衡状态被打破后可导致低凝或高凝状态。因此，控制噬血病情的同时给予积极的保肝支持治疗可帮助HLH患者获得较满意的疗效。

由于HLH是免疫活化导致大量细胞因子释放引起机体处于过度炎症反应状态的一组临床综合征，所以在疾病进展期进行血浆置换可以快速清除细胞因子，减少炎症因子对机体的损伤，使患者短期恢复较好状态，从而可以为后续的治疗争取时间创造机会。血浆置换疗法又称为治疗性血浆置换（TPE），是净化血液的重要手段之一，规范操作严重并发症非常罕见。对于危重、进展期HLH，以及HLH移植过程中细胞因子释放后或化疗毒性导致脏器、血管损伤的恢复安全有效，有条件中心可根据患者情况进行选择。

造血干细胞移植（HCT）是治疗原发性HLH的唯一根治手段，复发难治性HLH也积极推荐进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。移植的主要目的是清除HLH所致机体免疫紊乱，重建正常免疫系统从而使疾病达到根治。20世纪80年代，国际上第一例家族性HLH移植成功，此后随着对疾病的认识和治疗手段不断进步，近年来造血干细胞移植治疗HLH的效果大有改善，移植后的长期生存已从最初不到50%到现在的70%~90%。移植前给予合理的免疫化疗是桥接移植保证移植效果必不可少的策略。疾病的状态，以及预处理方案的设计、供者的选择、移植的时机等都和移植的效果密切相关。

HLH患儿是否推荐移植的原则，即：是否有直接或间接证据证明患儿有原发性免疫缺陷。目前国际公认造血干细胞移植适应证：

1）有明确HLH家族史的HLH患儿。

2）噬血相关基因检测明确有意义，可以证明导致HLH发生的基因突变：例如常染色体隐性遗传方式中，患者基因检测有意义基因位点的纯合突变或者复杂杂合突变，对于单位点的基因突变要结合蛋白功能表达或细胞功能学进一步明确是否有意义；X连锁性染色体隐性遗传方式患者一般为母亲是携带者，儿子（男性）发病。另外目前CD107a的检测、穿孔素及颗粒酶功能的检测明显异常也是诊断原发性HLH的可靠依据。

HLH初始治疗8周病情没有达到缓解或者病情持续进展被定义为难治性HLH。如果患者经过治疗达到病情缓解，后又出现HLH再次活动，诊断标准中三个及以上指标的活动被定义为复发性HLH。

NK细胞活性在HLH进展期降低，但随着疾病缓解活性恢复到正常范围，这群患者可以密切观察。但是NK细胞活性持续降低，应考虑患者有NK细胞功能缺陷，需要积极推荐HSCT。

所有的HLH患儿都应该进行中枢神经系统HLH的评估。评估包括神经系统症状和体征的详尽检查；脑脊液检查：包括脑脊液白细胞数、生化有无蛋白的增高、甩片中寻找吞噬细胞，以及相关病毒的检测；影像学检查：主要是头部磁共振的扫描。HLH中枢累及往往提示患者高度相关的遗传背景及预后不良，所以应对此类患者积极推荐异基因造血干细胞移植。

年长儿或成年患者，淋巴瘤合并HLH往往提示预后不良，HSCT往往使这类患者受益。

合适的移植供者选择与HSCT效果密切相关。供者的寻找应该在HLH诊断初期有移植指征的患儿中积极进行，因为供者寻找需要一定时间和过程，并且移植时机和移植效果密切相关，所以供者的准备一定提前进行。在没有全相合供者情况下，半相合作为替代供者的移植也是合适的选择。为了获得最佳的移植效果，异基因供者选择原则应遵循如下原则：

（1）亲缘性供者选择：要充分考虑供者是否可能携带有和患者相同的缺陷基因。因此有直接基因缺陷证据的患者，亲缘性供者需进行排查患者相关基因，没有相关基因缺陷方可做供者。如果没有明确基因缺陷证据的患者，选择亲缘性供者要慎重，不做首要推荐，需要时需通过相关检测手段（如供者NK细胞活性、CD107a等指标）筛选较适合供者。在没有全相合供者情况下，亲缘半相合作为替代供者的移植也是合适的选择。

（2）排除基因缺陷及细胞功能学可能的缺陷后，供者选择仍应以HLA配型相合程度作为供者选择依据。

（3）HLA配型适合的骨髓库非血缘供者是原发HLH理想选择。

（4）脐血移植因为其植入相对困难，需加大预处理强度，从而增加患者移植相关死亡率；另外移植后病毒激活及混合嵌合状态的纠正，需要供者淋巴细胞输注做支持，脐血移植没有优势。因此脐血移植治疗HLH不做首要推荐。

明确移植适应证，在病情缓解期早期移植非常重要。多家中心报道，移植前病情达到缓解期的患者HSCT疗效明显好于非缓解期患者。另外初始治疗2个月疾病是否达到完全缓解也是独立的预后因素。对于复发、难治病例以及中枢神经系统受累HLH患者，在移植前尽可能应用更强的免疫化疗方案或可行的靶向治疗方法，使病情尽可能达到较理想稳定的状态，为移植创造机会尽早进行HSCT。

传统的清髓性造血干细胞移植（MAC-HCT）预处理应用VP-16、美法仑（MEL）、环磷酰胺（CTX）加或不加ATG，但是由于较高的移植相关死亡率（TRM）以及较高的植入失败发生率（9%~22%）影响了移植效果。伴有XIAP基因缺陷的患者，应用MAC预处理移植疗效更差。近年来国际上推荐减低强度预处理移植（RIC-HCT），目的是减少预处理毒性，降低移植相关死亡率，总体疗效明显好于MAC-HCT。Marsh等报道RIC-HCT预处理方案推荐阿伦单抗（Campath I）、美法仑、氟达拉滨（Flu），3年的总体生存（OS）达到92%。不过由于移植后过高的混合嵌合状态，为了避免移植后复发，患者需要定期进行供者淋巴细胞输注（DLI），因而明显增加了住院时间，长期的疗效尚需更多的病例进一步观察。阿伦单抗由于可以作用于多种免疫细胞上，因此它是HLH治疗有效的药物并且是HSCT预处理有效的免疫抑制药物。但是由于阿伦单抗及美法仑还没有进入国内市场，国内目前移植预处理仍然应用VP-16、白消安（Bu）、氟达拉滨或者环磷酰胺加或不加ATG为主的预处理方案，由于较高的移植失败率，有的移植中心推荐应用以全身放射治疗（TotalBody Irradiation，TBI）为主的预处理方案。预处理的设计要注意药物的毒性，尽量减低预处理强度从而减低移植相关死亡率，以获得更好的移植疗效。

据报道以VP-16、白消安、环磷酰胺及ATG为主的MAC-HCT移植相关死亡率可高达30%~50%，主要原因为肝静脉闭塞病（VOD）、肺炎、植入失败或者移植物抗宿主病（GVHD）等。以白消安为主的MAC-HCT是移植后肺炎及VOD的高危因素。移植前疾病的进展会导致更高发的TRM，移植前HLH的反复发作导致隐匿性肝脏、肺脏等损伤也是移植过程中导致VOD或非感染性肺炎的主要原因。移植后早期死亡或者HLH再次活动大多数发生在移植后100天内，一般移植后死亡基本都发生在移植后一年内，几乎没有见到移植后两年出现HLH复发的情况。

移植后HLH再活动也是HLH移植后早期（一般是移植后100天内）需要密切关注的情况。因为HSCT后免疫重建需要一定时间和过程，并且免疫抑制剂的应用延迟了免疫重建的时间。因此在这一窗口期要注意HLH再活动的可能。一项回顾性分析结果显示，173例HLH移植后出现HLH再活动的患者可达8.8%，显示了较高的比例。如果移植后出现不明原因的发热，可以除外感染，伴有血清铁蛋白异常增高，sCD25升高，同时骨髓中出现噬血现象，要高度怀疑HLH再活动的可能。出现HLH复发，及时给予低剂量VP-16，可以有效控制病情，随着免疫逐渐重建，达到临床治愈。

原发性HLH患者应在疾病缓解期尽早进行异基因造血干细胞移植重建正常免疫，根治疾病。HLH-2004方案应用对于早期病例有着很好疗效，但对于最终需要移植治疗的HLH患儿，此治疗方案的应用目的应是尽可能使患儿达到缓解期，为造血干细胞移植提供最佳条件。因此化疗时间不宜过长，也无需用满疗程。难治、进展期患儿，通过HLH一线治疗往往不能得到满意效果，可以应用二线方案或其他免疫化疗方案或靶向治疗方案尽可能使疾病达到缓解，移植才能达到更加理想疗效。但仍有一部分患者内科保守治疗仍然不能达到理想效果，此时进行造血干细胞移植会大大增加移植风险，医生应该充分权衡利弊，虽不能完全缓解，但尽可能找到最佳时机积极行挽救性造血干细胞移植，也可以有希望治愈患者。

在国内，造血干细胞移植治疗HLH也是2010年以来逐渐成熟并发展的新兴领域。随着临床医生认识的深入，更早期推荐患儿进行造血干细胞移植治疗，可以使更多患儿在缓解期得到及时移植治疗，取得更佳的移植效果。特别是医疗技术、治疗手段的不断改进，HLH移植效果在我国是越来越好，目前5年以上长期生存率可达60%~80%。

另外由于亚洲人种EB相关HLH发病机制和临床表现与欧美等白色或黑色人种有一定差别，相比预后可能会较差。我们迫切需要总结及发展我国特色的针对HLH的治疗手段及经验，惠及更多患者。