第一篇 移植肾病理概论
第一章 肾脏移植的基本概念与发展现状
一、肾脏移植的意义与价值
对于尿毒症病人的治疗，血液透析、腹膜透析和肾脏移植是相辅相成的，绝不是互相排斥。1999年全世界最具影响力的《新英格兰医学杂志》指出，整体而言：血液透析病人1年的死亡率为16.1%，接受过肾脏移植的病人则为3.8%；血液透析的病人的预期寿命平均约为10年，而肾脏移植后病人的预期寿命则为20年。这些循证医学的科学数据显示以病人福祉为中心来考虑，肾脏移植是尿毒症病人最好的治疗模式。
就医疗经济的整体考虑，在中国台湾2300万人口的全民健康保险制度下，一年有将近11%的健保总额费用必须使用在7万多尿毒症病人身上做治疗。平均而言，血液透析的病人一年要花费13万元人民币，接受肾脏移植的病人一年则要花费2.2万元人民币，血液透析的病人真正有工作机会的大约只有11%。这些简单明确的医疗经济数据，可以提供政府在制高点运用公权力做务实的规划与调整，这是中国大陆与台湾都必须很严肃面对的医疗社会问题。
二、肾脏移植的来源
肾脏移植的来源有两种：来自活体亲属捐赠（活体肾脏移植）或来自心脏死亡患者的捐赠（大爱肾脏移植）。对活体肾脏移植捐赠者最重要的考虑是要做好评估，绝不能让捐赠者在未来的日子变成尿毒病人或其他疾病的病人。通常需具备的条件有：①年龄在20岁以上的健康成人；②两个肾脏功能皆正常；③无糖尿病、高血压（轻度者可视情况而定）、肺结核等慢性疾病，无肿瘤病史或高度传染性疾病（如艾滋病）；④自愿捐出肾脏，且动机纯正；⑤依台湾现行人体器官移植条例施行细则规定，活体器官捐赠者限五等血亲以内、或配偶（但是与接受器官者生有子女或结婚二年以上；但结婚满一年后始经医师诊断罹患移植适应证者，不在此限）；⑥对于捐赠者的生活、精神、心理情况等要做详细评估，确定无潜在性问题及对捐赠者的健康不会造成影响。
基本上，在台湾的大爱器官摘取的法源是依据人体器官移植条例第1条：为恢复人体器官的功能或挽救生命，使医师得以摘取尸体或他人的器官施行移植手术。所谓尸体是指心脏停搏的死亡病人，这也是中国发展心脏死亡的公民身后器官捐献的主要对象。心脏要停搏几分钟才能确定是死亡？给予急救多久才算是死亡？这就需要医界、法界与社会大众达成共识，才能够顺利完成心脏停搏器官捐赠。
在台湾进行脑死亡判定的先决条件为病人陷入昏迷指数为五或小于五的深度昏迷，且须依赖人工呼吸器维持呼吸。因为脑死亡判定程序中必须脱离人工呼吸器来观察病人是否还会自主呼吸，医护人员一定会先确认家属有器官捐赠意愿，唯有取得同意书后，才会进行脑死亡判定程序，以免引起医疗纠纷。非病死或可疑为非病死的尸体，未经检察官依法相验及最近亲属书面同意，不得摘取器官。假如病人是因为卒中、心肌梗死等疾病导致的脑死亡，移植医疗团队在取得家属同意书后，可以安排病人进行捐赠器官的手术。
三、移植前免疫学的评估
肾脏移植成功与否的决定因素包括移植肾本身的健康程度、受肾者的整体身体状况等。此外，肾脏捐赠者和肾脏接受者双方的组织相容性抗原（human leukocyte antigen，HLA）相同程度，还有受肾者对抗移植肾的既存抗体。若是受肾者的血清与捐肾者的淋巴细胞的“细胞致死性”交叉试验阳性，若进行肾脏移植手术就很容易发生超急性排斥反应。HLA抗原抗体交叉试验，传统检测方法是补体依赖性细胞毒试验（complement-dependent cytotoxicity，CDC），当HLA抗体效价低时，CDC法会因敏感度不足而无法检测出阳性反应。对T细胞有阳性反应时，可能会有超急性排斥出现，而被排除进行移植。不过万一只有对B细胞有阳性反应，有可能是IgM的自体抗体的反应，试验过程可加入Dithiothreitol（DTT）再做交叉试验，若是呈现阴性反应，则可以执行移植手术。若还是同样的对于B细胞有阳性反应的病人，也可考虑给予抗排斥药物1～2个月后再重做交叉试验，有些病人则会呈现阴性反应，而可以进行移植手术。
流式细胞仪交叉配对法（flow cytometric cross matching，FCXM）是目前被西方国际器官移植检验室采用。FCXM法的优点包括：①敏感度高；②同一试管染色可检测受赠者血清对抗捐赠者T细胞及B细胞之抗体；③可分别检测IgG和IgM之HLA抗体；④同时检测细胞毒性及非细胞毒性抗体，检验价钱太高给发展中国家造成负担。
四、肾移植手术的外科并发症
肾脏移植的手术技巧并不是很困难，一般而言，取肾至肾脏植入的时间约六个小时，目前的医疗水平，手术的成功率有99%以上。当植入的肾脏发挥功能而开始产生尿时，病人很可能因此脱离血液透析机而展开另一个新生命的开始。常见的手术并发症有：①血管吻合技术不当引起吻合口漏血；②移植肾动脉或静脉破裂，一般发生在术后1～3周，大多与局部感染、尿漏等侵蚀血管有关；③肾动脉血栓形成，如髂动脉硬化、动脉吻合内翻过多、插管灌注损伤内膜、术后高凝状态或低血压与肾脏摆放不当或肾动脉过长有扭曲；④肾静脉术后早期的血栓形成，常由于肾静脉扭曲、血肿和囊肿压迫肾静脉影响肾静脉；⑤肾动脉狭窄是肾移植术后常见的血管并发症，原因有受者髂内动脉因动脉硬化存在狭窄、动脉吻合技术不佳导致吻合口狭窄、动脉过长、迂曲成角、灌注时插管导致内膜损伤或排斥反应；⑥尿漏是肾移植术后发生的严重并发症之一，多见于输尿管膀胱吻合处，也见于输尿管及肾盂交界处；⑦尿路阻塞；⑧淋巴漏。
五、肾移植术后感染合并症
常见的肾移植后感染的时间点有一定的规律性，不同感染有不同的发生时间，可由参考文献决定治疗方向。若发生严重复杂感染，治疗上建议应同时给予抗细菌、抗病毒、抗真菌治疗。盲目使用单纯抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗方案，可能会延误病情。
早期以细菌性感染为主，泌尿系统感染是肾移植受者最常见的感染并发症，术后前3个月内多见。治疗主要针对革兰阴性杆菌和厌氧菌治疗，选择低肾毒性的敏感抗生素，疗程要足够，直至症状消失、微生物学检查阴性后1周才停药。
巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是肾移植后病毒感染中最常见的致病病毒，常累及肺部，表现为间质性肺炎，也可能造成CMV肝炎、胃肠道病变、CMV脑炎、视网膜炎等。CMV血清学检测主要用于供受者分别是否感染CMV的筛选；CMV-PP65抗原血症与PCR结合已成为诊断和监测移植术后CMV活动性感染的基本方法。
真菌感染常发生于术后6个月内，亦可发生于术后多年，深部真菌感染病死率高于细菌感染。
结核分枝杆菌（Mycobacteria tuberculosis）感染的发病率在全球有明显上升趋势，肾移植受者免疫力低下，因此结核菌纯化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验的敏感性低，阳性率也仅为50%。临床医师对结核的警觉性常太低，一旦怀疑移植病人有结核病的可能，建议做更积极的诊断方式，如支气管镜、肺部病理切片、细针抽吸以取得适当与足够的病原体，除一般的涂片染色与培养之外，并应擅用分子生物技术如聚合酶链反应等检验工具。
感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HCV）的透析患者已不是肾移植的绝对禁忌证，但是慢性肝脏疾病仍是影响肾移植患者存活率一个重要的因素。肾移植前治疗丙型肝炎不但可以降低肾移植后肾功能异常的机会，还可以降低肾移植后肝脏疾病的恶化。肾移植后使用干扰素治疗丙型肝炎则容易造成移植肾的急性排斥，除非肾移植后发生丙型肝炎所导致的肾小球肾炎、纤维化胆汁淤积性肝炎及严重的肝疾病才予以使用干扰素。干扰素合并利巴韦林（ribavirin）的治疗效果最好，但利巴韦林需要根据肾功能调整剂量。
随着乙型肝炎疫苗的普及，乙型肝炎的病患已逐渐减少，术前的评估包括HBsAg、HBV DNA及HBeAg，依照术前检测的结果，术后建议长期且规律监测。抗乙型肝炎病毒药物以恩替卡韦（entecavir）拥有较高的效价、有最低的抗药性及较低的肾毒性，因此建议当作起始治疗时的药物，对于已产生拉米夫定（lamivudine）抗药性的病患，则建议合并使用阿德福韦（adefovir）或替诺福韦（tenofovir）。
BK病毒性肾病（BK virus nephropathy，BKVN）是肾移植术后重要并发症，BKVN的治疗较为困难，目前尚无十分有效的治疗方法，控制BKV感染的基本措施是降低免疫抑制药物剂量。降低免疫抑制药物对病毒感染本身不具有治疗作用，同时会增加发生排斥反应的危险，须在密切监测的情况下进行，避免在病毒感染尚未清除的情况下发生排斥反应。
肺囊虫是一肺部机会性感染病原，肾脏移植患者若未接受预防性治疗，约有5%会感染肺囊虫肺炎。预防治疗对肺囊虫肺炎有高度防护力，建议所有接受肾脏移植及排斥过后病人预防肺囊虫肺炎，接受口服甲氧苄啶磺胺甲
唑合剂（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）治疗，剂量为每日TMP 80mg、SMZ 400mg，或隔日TMP 160mg、SMZ 800mg，为期至少4个月。
六、肾脏移植病患的代谢综合征
肾脏移植病患罹患代谢综合征会造成移植新肾功能降低，以及增加心脏血管疾病及新发糖尿病，甚至危害移植病患存活率。在非药物治疗方面，包括减重、加强体能活动与低热量饮食控制，均可有效改善肥胖与胰岛素抗性，成功改善代谢综合征。药物治疗方面的三大类药物，包括：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）与他汀类（HMG-CoA reductase inhibitor）/贝特类，这些药物不但能各自改善血压、血糖及血脂肪，更可改善慢性炎症、胰岛素抗性与氧化压力，进而减少代谢综合征的发生。
皮质类固醇的应用剂量是移植后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）发生的独立危险因素。在安全前提下，适当减少皮质类固醇用量或甚至停用，是预防移植后新发糖尿病有效的治疗方案，应用他克莫司治疗的PTDM患者，如果糖尿病很难控制，可以考虑将他克莫司切换成环孢素A，但是应注意任何皮质类固醇的减量或免疫抑制剂的切换都可能增加排斥反应的风险。
移植后高血压（post-transplant hypertension，PTHT）是肾移植后的常见并发症，长期的高血压会造成肾脏的灌流不良及血管病变，最后引起肾小球硬化及肾脏纤维化，而且血压愈高会造成肾功能恶化速度愈快。
七、肾脏移植后的癌症
因为使用免疫抑制剂，抑制体内自我清除癌细胞的能力，所以容易发生恶性肿瘤。欧美国家以淋巴增生性疾病（淋巴癌）和皮肤癌（皮肤扁平细胞癌及卡波西式肉瘤）的发生率最高。台湾肾脏移植病人发生肝癌和泌尿道移行上皮细胞癌的几率明显的比国外高出很多，肾脏移植患者应定期接受超声检查，监测肝癌和泌尿道移行上皮细胞癌。有乙型或丙型肝炎者，应该同时追踪甲胎蛋白和肝功能，发生血尿时，应该尽快接受膀胱镜等系列检查。女性病患应该至少每年做一次子宫颈涂片检查，倘若有体重减轻、大便习惯异常、皮肤有异常病变、久咳等症状，或是乳房出现硬块都应该尽快就医。
八、排斥反应的诊断与治疗
依排斥时间的早晚可大略分为急性或慢性排斥，肾脏穿刺切片的慢性排斥诊断是有间质纤维化和肾小管萎缩的情形，如果没有则是急性排斥。排斥机制则分为细胞介导性与抗体介导性排斥，细胞介导性排斥在切片镜检以单核细胞攻击肾小管为主，抗体介导性排斥则是有多形核白细胞为主，在肾小管旁的微血管壁则出现补体C4d的沉积。
单纯细胞介导性排斥的治疗，第一线以静脉注射高剂量类固醇为主，抗体性排斥的治疗目前尚无定论，可能有效的方法包括：①原用于B细胞性淋巴瘤治疗的利妥昔单抗（Rituximab）；②可以移除体内造成排斥的抗体的血浆置换术；③可吸附补体减缓排斥反应的伤害，抑制排斥抗体的作用，阻断产生抗体的机制的人类免疫球蛋白；④抗胸腺细胞抗体是以人类细胞刺激动物所产生的多株抗体，可能有结合利妥昔单抗及人类免疫球蛋白的部分疗效。
九、ABO血型不兼容肾脏移植
ABO血型不兼容移植是建立在术前必须给予抗排斥药物的脱敏（desensitization）的概念。减少或去除ABO血型的抗体常用方法包括：血浆置换术（plasma exchange）、双重过滤血浆分离术（double-filtration plasmapheresis）、脾脏切除术（splenectomy）、静脉注射免疫蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）或anti-CD20（利妥昔单抗）。脾脏切除手术曾经是ABO血型不兼容的肾脏移植手术的必要的步骤，目前抗CD20抗原的利妥昔单抗注射已成为标准的治疗方式。通常在移植手术前会注射利妥昔抗（375mg/m2）一次或两次，同时在术前一至两周就开始使用他克莫司、霉酚酸酯类（吗替麦考酚酯或麦考酚钠肠溶片）及类固醇，甚至再辅助使用静脉注射免疫蛋白（IVIG）或抗CD25抗体（巴利昔单抗）等。
十、配对捐赠
台湾现行法律未允许开放非亲属捐赠、有情感联系之捐赠及陌生人利他捐赠。为弥补大爱器官捐赠的不足，2015年8月立法通过活体配对捐赠，针对彼此家庭有意愿做亲属肾脏捐赠者，在无法通过免疫学交叉试验评估或是ABO血型不兼容下，可以同意做捐赠者互相交换，再做抗原抗体交叉试验。这立意是相当良好，重要的是单一医院是否有能力同时施行两组活体器官捐赠移植手术？不同两家医院是否水平均可彼此信赖？在现代医疗纷争常见的环境下是需有相当配套规划的作业要完成。
十一、大爱捐赠器官分配的公平性
因为等候大爱器官捐赠做肾移植的病人很多，通常肾脏移植分配会优先考虑如何最有效益地分配至需要的病人及地区或跨区合作分享。在台湾肾脏分配的绝对因素如：①血型相同或血型相容；②有肝炎之捐赠者只能给有肝炎之受赠者。相对因素如：①HLA无错配者之等候者优先；②劝募医院优先于其他医院；③肾脏分配分成北、中、南、东四区，以区域等候者优先；④以HLA组织抗原符合配对之得分高低优先考虑，病患年龄之得分高低为第二考虑，等候时间之长短为第三考虑，最后由劝募医院以临床诊断预后最佳考虑为前提，来确认可能受赠者顺序。文明社会的医疗人权公平正义下，大爱捐赠的器官分配，要切实做好公平分配，必须仰赖政府法律公权力介入。器官摘取后至器官植入间的缺血时间要越短越好，分配制度是希望让各医院移植团队能节省交通的时间，有效率执行移植手术。中国幅员广大，一定要务实做好分区管理，才能真正发挥效益，这必须仰赖医疗专业人员放下自我本位主义来做好协调下才可以到位。
十二、伊士坦堡宣言的伦理议题
伊斯坦堡宣言（Declaration of Istanbul）是国际医学界对于器官移植与器官捐赠的伦理指引方针。接受所谓旅游移植或死刑犯捐赠的移植手术，是国际移植学会与世界人权组织所强烈批判与禁止。世界移植医学学会也很明确表示医学杂志的论文中必须表明病人移植器官来源，假如移植器官来自死刑犯则当予以拒绝刊登。2014年10月底举行的中国器官移植大会上宣布中国器官移植将进入以公民自愿捐献为唯一器官来源的历史发展新阶段，也会针对违反规定的医院予以严厉处罚。
死刑犯生前悔改，愿意器官捐赠帮助器官衰竭的病人，这都是很值得尊敬的行为。因为器官移植牵涉到人的生死，移植医师的医疗行为与伦理观念更必然被高度检视，被要求是否做到公正、公平与人性尊严的尊重。针对移植器官的来源，我们可以了解死刑犯器官捐献与执行死刑有很大的讨论空间，台湾的器官移植在国际舞台已有相当优异的表现，2015年8月台湾地区也正式规定禁止使用死刑犯的器官捐赠。
十三、总结
台湾这9年来，以肾脏为例，有1406人成功等到移植机会，可是却有1372人有登记却没等到移植机会就死亡；以肝脏为例，有687人成功等到移植机会，可是却有2953人有登记却没等到移植机会就死亡；以心脏为例，有577人成功等到移植机会，可是却有514人有登记却没等到移植机会就死亡，器官衰竭的病人与家属无奈等待死神的来到真是令人心疼。2014年10月来，器官捐赠移植登录中心推动“舍得”的概念，曾大爱器官捐赠者的配偶或三亲等内的血亲若是将来需要器官移植机会时，将有优先权。更是落实助人助己的大爱，也留给家人无价的健康保障。很明显看到大爱捐赠人数由2014年的223位增加到2015年的264位。血液透析病人的治疗绝不能用一般感冒、腹泻、癌症开刀等医疗行为来思考，它是政府必须严肃面对的问题。就医疗实务而言，它牵涉到太多必要的医疗、法律与伦理的层面要去整合与沟通。器官移植发展的确是必须由跨部门思考与整合才能真正解决这些问题，期待优质务实的医疗政策能带给弱势病人重获健康的保障。
（李伯璋 周宗庆 李政翰）