中药注射剂现代化生产原理与应用
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第二节 中药注射剂工艺总结

中药注射剂工艺遵循的标准主要是中国药典、卫生部颁布药品标准、国家食品药品监督管理局颁布新药转正标准和地方标准上升国家标准的同品种药品标准。其中,《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》),包括凡例、正文及附录,是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。《中国药典》一般每5年修订一次。

目前,中国药典收载的中药注射剂只有5种,其余大部分都收载于部颁标准中,少量在新药转正标准,剩下的为其他标准如地标转部颁标准等。从已经公开制备工艺的中药注射剂中可以发现,这些标准收载的制备工艺仍停留在相对落后的水平。

总的来说,已上市中药注射剂采用的主要制备工艺分为提取工艺、澄清及过滤工艺、精制纯化工艺。提取工艺方法主要有浸渍法、渗漉法、煎煮法、水蒸气蒸馏法、回流提取法及超临界萃取法;澄清及过滤工艺方法主要有澄清法、高速离心法、过滤法(粗滤)及微孔滤膜过滤法;精制纯化工艺主要有水醇法、酸碱法、沉淀法、萃取法、盐析法、结晶法、树脂精制法、超滤法、冷冻干燥法及真空干燥法。具体见图1-1。

图1-1 已上市中药注射剂主要制备工艺

从生产角度来看,目前我国中药注射剂制备类别主要有:提取有效成分单体、提取有效部位以及传统制法(水煎法、醇沉法、水蒸气蒸馏法等)。

传统制法中采用水煎法的有68种,醇沉法的有60种,水沉法的有10种,水蒸气蒸馏法制备的有24种。除去32个保密品种工艺未公开外,在其余品种中很少有现代分离技术的生产应用。为了加强产品的质量控制,在生产过程中部分企业采用了自动化智能化等在线监控新方法新技术[14-15]

从中药注射剂的制法来看,大部分品种的制备工艺都还停留在水提醇沉的落后水平,该制法工艺简单,但精制程度及标准化水平不高,存在诸多的不足,影响着中药注射剂的内在质量提升[16]

目前,国内已上市的中药注射剂有134个品种,种类繁杂,缺乏对这些品种资料的全面梳理。本节从品名、制备工艺、功能主治、收载标准四个方面对中药注射剂品种进行了汇总(见表1-7)。品种的排序方式采用“品名”首字母的笔画顺序从简至繁排列;“制备工艺”及“功能主治”部分均依据相应中药注射剂的国家标准进行总结;为了方便整理,“制备工艺”及“收载标准”均使用了字母数字,具体指代内容在备注中有列出。

表1-7 中药注射剂概况汇总表
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备注:制备工艺:A.浸渍法,B.渗漉法,C.煎煮法,D.水蒸气蒸馏法,E.回流提取法,F.超临界提取,G.澄清过滤,H.活性炭,I.微孔滤膜过滤,J.水醇法,K.酸碱法,L.沉淀法,M.萃取法,N.盐析法,O.结晶法,P.树脂精制法,Q.高速离心法,R.超滤,S.冷冻干燥,T.真空干燥。
收载标准:Ⅰ.中国药典,Ⅱ.部颁标准,Ⅲ.新药转正标准,Ⅳ.地标转部标等其他标准。

按中药注射剂主要生产流程,提取工艺、澄清及过滤工艺、精制纯化工艺及制剂成型及灭菌工艺等,对目前中药注射剂的制备工艺分别介绍如下。

一、提取工艺

提取是中药注射剂生产过程中的首要环节,中药提取方法多样,大多适用于中药注射剂的制备。溶剂提取法是应用最普遍的中药提取方法,其作用原理是溶剂穿透药材细胞壁/细胞膜,溶解细胞内活性物质,形成细胞内外溶质浓度差,最终将活性物质渗出细胞壁/细胞膜的过程,如浸渍法、渗漉法及煎煮法等。

(一)浸渍法

浸渍法是一种比较简单而常用的提取方法,属于静态提取的过程。中药注射剂的制备常使用的浸渍法分为冷浸渍法和热浸渍法。

1.冷浸渍法

在室温下进行的浸渍操作。除特殊规定外,一般浸渍法在常温下进行,如此制得的产品在不低于浸渍温度的条件下,能保持较好的澄明度。

乌头注射液的制法中,即是“将生川乌和生草乌粉碎后用乙醇冷浸提取2次,每次48小时,合并乙醇提取液,备用”;红茴香注射液的制法中,即是“取红茴香根皮,加75%乙醇,浸渍7~10日”。

2.热浸渍法

又称温浸渍法,操作过程中常加热到达40~60℃,或煮沸后自然冷却进行浸渍。浸出液冷却后有沉淀析出,应分离除去。相比冷浸渍法,此法提取效率较高。

柴胡注射液的制法中,即采用“取柴胡,切断,加水温浸”。此法适用于遇热易破坏或挥发性成分,也适用于含淀粉或黏液质多的成分。但其操作时间长,且不易完全浸出有效成分,效率不高。同时,如果浸渍溶剂是水时,应注意防止提取液发霉变质;如果浸渍溶剂是乙醇时,应注意提取液的挥发,及时添加溶剂。

(二)渗漉法

渗漉法是溶剂渗过药材层向下流动过程中浸出药材成分的方法。渗漉属于动态浸出方法,是在浸渍法上发展起来的,溶剂利用率高,有效成分浸出完全,可直接收集浸出液。

渗漉法适用于贵重药材、毒性药材及高浓度制剂,如补骨脂注射液;也可用于有效成分含量较低的药材提取,如茵栀黄注射液。但对新鲜的及易膨胀的药材、无组织结构的药材不宜选用。该法常用不同浓度的乙醇做溶剂,故应防止溶剂的挥发损失。该法的缺点为溶剂的使用量大,操作时间长。

(三)煎煮法

煎煮法是将药材加水煎煮的方法。该法是最早使用的一种简易浸出方法,至今仍是制备浸出制剂最常用的方法,也是目前中药注射剂最常用的提取工艺。由于浸出溶剂通常是水,故有时也称为“水煮法”或“水提法”。常用的水是纯化水,若煎出液供注射使用,应选用蒸馏水或去离子水。

丁公藤注射液的制法中,即是“取丁公藤,加水煎煮二次,第一次3小时,第二次2小时,合并煎液,滤过,减压浓缩”;丹参注射液的制法中,即是“取丹参,加水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1.5小时,合并煎液,滤过,减压浓缩”;复方蒲公英注射液的制法中,即是“取蒲公英加水煎煮二次,第一次1小时,第二次半小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至稠膏状”;复方大青叶注射液的制法中,即是“取大青叶、金银花、羌活、拳参、大黄,加水煎煮三次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩”。

煎煮法提取时间短,生产效率高,适用于药材中水溶性有效成分,且成分对湿、热均稳定,不适用于含挥发性成分及加热易破坏成分的药材。

但用水煎煮时,浸出的成分比较复杂,除有效成分外,部分脂溶性物质及其他杂质也有较多浸出,不利于精制;此外含淀粉、黏液质、糖等成分较多的药材,加水煎煮后,其浸出也比较黏稠,过滤较困难。

(四)回流提取法

回流提取法是采用溶剂反复加热浸提中药的方法,是一种建立在渗漉法和煎煮的基础上的提取方法。此法以乙醇等有机溶剂作为提取溶剂,在回流装置中加热进行。将浸提液加热蒸馏,其中挥发性溶剂馏出后又被冷却,重复流回浸出容器中浸提原料,这样周而复始,直至有效成分回流提取完全。

艾迪注射液的制法中,“人参切片,用50%乙醇加热回流提取二次,第一次3小时,第二次1.5小时,合并提取液,滤过,回收乙醇,药液备用”;生脉注射液的制法中,“将红参粉碎成细粒,用乙醇回流提取4~5次,每次2小时,用薄层层上法控制提取终点,合并提取液,冷藏”。

此法提取效率较渗漉法高,但在提取罐中受热时间较长,故受热易破坏的成分不宜用此法,且溶剂消耗量大,操作繁琐。连续回流提取法,是回流提取法的发展,具有溶剂消耗量小,操作简例,提取效率高的特点。

注射用蜂毒(冻干)的制法中,“取粗蜂毒装滤纸筒,其大小以能放入索氏提取器虹吸筒为准。将虹吸筒置于配套的烧瓶上,瓶中预先放入乙醚及氯仿等体积混合液,安上回流冷凝器,在50~60℃水浴回流提取,直至虹吸回流管中的液体由黄色变成无色,即可放冷”。

(五)水蒸气蒸馏法

水蒸气蒸馏法的基本原理与溶剂提取法不同,提取的成分有挥发性,沸点多在100℃以上,与水不相混溶或微溶,在100℃时有一定蒸汽压,当水沸腾时,该类成分一并随水蒸气带出,再用油水分离器或有机溶剂萃取法,将这类成分自馏出液中分离。

该法适用于具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、在水中稳定且难溶或不溶于水的药材成分的浸提。例如,生脉注射液的制法中,“五味子用水蒸气蒸馏法收集蒸馏液,冷藏,供配液用”。

为提高馏出液的浓度,一般需将馏出液进行重蒸馏,但蒸馏次数不宜过多,以免挥发油中某些成分氧化或分解。

复方麝香注射液的制法中,“将麝香、广藿香、郁金、石菖蒲经水蒸气蒸馏得初馏液,再进行重蒸馏,收集重蒸馏液”。

为了充分利用药材,存在将水蒸气蒸馏后的药渣再进行水煎煮的中药注射剂品种。例如,退热解毒注射液的制法中,“取牡丹皮、金钱草、柴胡用水蒸气蒸馏,收集蒸馏液,馏液再重蒸馏,取精馏液备用,药渣及蒸馏后的水溶液与其余金银花等五味加水煎煮三次,每次1小时,合并煎液”。

二、澄清及过滤工艺

由于中药注射剂中的化学成分往往十分复杂,在制剂生产中必须除去一些影响中药注射剂安全性及稳定性的物质,如微粒、乳滴、大分子物质(多糖、蛋白等),一般都需要经过澄清及过滤工艺。

(一)澄清法

澄清工艺在中药注射剂的制备过程中起到非常重要的作用,应用比较广泛。由于中药材的成分复杂性,中药初提液通常呈混悬状态,溶液中含有大量的微粒、乳滴、大分子物质等杂质。通过静置后,杂质由于重力沉降作用产生沉淀,使溶液变得澄清,此时过滤相对比较容易。

澄清法的具体操作主要是静置,过程时间较长,通常12~48h。为了加速这个过程,实际生产中常将中药提取液冷藏放置。例如,复方大青叶注射液的制法中,“滤液浓缩至相对密度约为1.20,加适量水使稀释,冷藏使沉淀,滤过”。

中药注射剂制备过程中,澄清工艺常与其他工艺结合反复使用,如醇沉过程、酸碱沉淀过程、过滤沉淀过程等。

野木瓜注射液的制法中,“取野木瓜2500g,加水煎煮三次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至1000ml,加乙醇5000ml,搅匀,冷藏,放置使沉淀,滤过,滤液减压回收乙醇,加水至500ml;用6mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0,冷藏,放置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至中性,减压浓缩成稠膏状,加8倍量的乙醇,搅匀,冷藏,放置使沉淀,滤过,滤液减压回收乙醇,加注射用水500ml,用8%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~7.5,加10g聚山梨酯80和苯甲醇10ml,加注射用水至1000ml,加活性炭2g,搅拌,滤过,灌封,灭菌,即得”。见图1-2。

图1-2 野木瓜注射液部分生产工艺流程图
(二)过滤法

过滤法,是指把不溶性的固体与液体分离的操作方法(特指初滤),常与澄清工艺配合使用。

在生产中为提高滤过速度可采用助滤剂。常用助滤剂有两种方法,其一加入助滤剂后立即开始滤过;其二是将助滤剂加入待滤液中,搅拌均匀,使部分溶液胶体被破坏,滤过过程中形成一层较疏松的滤饼,使滤液易于通过。

活性炭是中药注射剂制备过程中最常用的助滤剂,其次是纸浆。例如,艾迪注射液的制法中,“冷却后,纸浆抽滤,滤液用注射用水稀释”。此外,有些中药注射剂还利用砂棒过滤。砂棒过滤器,又名砂芯过滤器,用钢板制成的密封容器和陶质砂滤棒组合配套而成,过滤器分上下二层,中间置放隔水板一块。隔水板即是固定滤棒的装置,又起液体(包括水)过滤前后分界作用。例如,矾藤痣注射液的制法中,“加注射用水至900ml,用稀盐酸调节pH值至3~5,用砂棒滤过至澄明”。

(三)微孔滤膜过滤法

微孔过滤是筛分过程,属于精密过滤,用于滤除生产过程中污染的微粒,提高药物的澄明合格率,适用于热压灭菌的水针剂。中药注射剂制备中主要采用水系膜用于水系溶液的过滤。

与澄清过滤法不同,微孔滤膜过滤法主要是在中药注射剂成型时使用,杂质的粒径较小。在膜分离技术应用中,微孔滤膜是应用范围最广的一种膜品种,特别是除菌过滤。例如,地龙注射液的制法中,“126℃,15分钟热压处理,4℃冷藏24小时,滤过,滤液加入0.3%活性炭,煮沸15分钟,放冷,滤过,滤液加注射用水至规定量,用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~6.8,加苯酚,搅拌,用微孔滤膜滤过至澄明,灌封,灭菌,即得”。

三、精制纯化工艺

中药注射剂不同于传统中药剂型,由于其给药途径的特殊性,成分的精制纯化是其临床安全的重要保证。

(一)水醇法

该法分为水提醇沉法和醇提水沉法。

1.水提醇沉法

系指在中药水提浓缩液中,加入乙醇使达不同含醇量,某些成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀,固液分离后使水提液得以精制的方法。该法是中药注射剂中最常用的精制分离方法。

去感热注射液的制法中,“另取芦竹根、石膏加水煎煮三次,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量,用乙醇沉淀处理二次,第一次使含醇量为70%,第二次使含醇量为80%,静置,滤过,回收并挥尽乙醇,加注射用水适量,加活性炭适量煮沸,抽滤至澄明”;勒马回注射液的制法中,“合并煎液,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,放冷,加乙醇沉淀二次,第一次使含醇量达60%,第二次达80%,分别静置24小时,弃去沉淀,滤过,滤液回收乙醇”。

2.醇提水沉法

指将中药以一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取,可提取出生物碱、苷类、挥发油及有机酸类等有效成分;虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出,但树脂、油脂、色素等脂溶性杂质却较多。为此,醇提取液经回收乙醇后,加水处理,此时溶液的环境发生改变,溶液体系中部分脂溶性溶质成分溶解度降低,其难溶性颗粒逐步增大,使得溶液体系表现出混悬液的表观特征。在制剂生产中多采取冷藏处理,可促使不溶性颗粒加快析出,沉淀而去除。

生脉注射液的制法中,“将红参粉碎成细粒,用乙醇回流提取4~5次,每次2小时,用薄层层上法控制提取终点,合并提取液,冷藏,滤过,滤液浓缩至稠膏状,加入注射用水至400ml,搅匀,冷藏,滤过,滤液供配液用”;红茴香注射液的制法中,“取红茴香根皮50g,加75%乙醇250ml,浸渍7~10日,滤过,滤渣用少量75%乙醇洗涤,滤过,合并滤液,回收乙醇至无醇味,静置,放冷,取上清液加注射用水400ml,搅匀,用10%氢氧化钠溶液调节pH值至约7.0,冷藏过夜,滤过”。

(二)酸碱法

酸碱法是利用中药提取物中各组分酸碱性的不同而进行的分离方法。具体操作为,在中药提取溶液中加入适量的酸或碱,调节pH值至一定范围,使这些成分溶解或析出,以达到提取分离的方法。

双黄连注射液中黄芩提取物的制备,将黄芩水煎液用盐酸调pH至1~2,这个过程中黄芩苷被破坏,释放出黄芩素,不溶于水,产生沉淀。

对于难溶于水的有机碱性成分,如生物碱类可与无机酸成盐溶于水,借此可与非碱性难溶于水的成分分离。例如,岩黄连注射液的制法中,“稠膏中加入适量蒸馏水,用10%盐酸溶液,调节pH值2~3,搅拌充分,滤过,用10%盐酸溶液洗4~5次,合并酸水液,用碳酸钠调节pH值9~10,析出棕褐色沉淀,滤过”。

对于具有羧基或酚羟基的酸性成分,难溶于酸水可与碱成盐而溶于水,常用的是石硫法。例如,白花蛇舌草注射液的制法中,“漉液浓缩至约250ml,用石灰乳调节pH值至12,冷藏12小时,滤过,滤液用50%硫酸溶液调节pH值为3,静置12小时,滤过”;艾迪注射液的制法中,“滤液与人参提取液合并,以石硫法沉淀处理二次,所得上清液加乙醇使含醇量达80%,静置过夜”。

(三)沉淀法

专属试剂沉淀法,主要是指某些试剂能选择性地沉淀某类成分。中药注射剂中常用明胶沉淀鞣质,用于分离或除去鞣质。

退热解毒注射液的制法中,“滤液浓缩至约600ml,加入4%明胶溶液搅拌至再无沉淀产生后,冷藏24小时以上,滤过”;乳腺康注射液的制法中,“水溶液加5%明胶水溶液,至不产生沉淀为止”;田基黄注射液的制法中,“加水至500ml,搅匀,静置24小时,滤过,滤液加新制的明胶溶液,边加边搅拌,冷藏24小时,滤过”。

此外,还有其他的专属沉淀试剂,如卵蛋白、中性醋酸铅等。例如,肿节风注射液的制法中,“滤液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药10g,加入适量新配制的卵蛋白溶液,搅拌,使沉淀,冷藏48小时,滤过,滤液煮沸,使过量的卵蛋白凝固,滤过,滤液加乙醇”;复方风湿宁注射液的制法中,“浓缩后的清膏放至室温,加水至相对密度为1.02(25℃),加入药液量1%的中性醋酸铅,搅拌均匀,静置24小时,滤过”。

(四)液液萃取法

液液萃取法,又称溶剂分配法,是利用混合物中的不同成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数不同,而达到分离有效成分的一种方法。其工艺设计关键是选择适宜的溶剂。各成分在二相溶剂中分配系数相差越大,则分离速度越快,效率也越高。

灯盏细辛注射液的制法中,“取碱水层用10%盐酸溶液调节pH值至2~3,用乙酸乙酯萃取2次,每次3倍量,收集乙酸乙酯提取液,减压回收乙酸乙酯溶液”;肝炎灵注射液的制法中,“滤液减压回收乙醇至无醇味,浓缩液加水适量,用醋酸乙酯振摇提取,弃去醋酸乙酯液,取水层加热挥尽醋酸乙酯”。

(五)盐析法

盐析法是指在中药提取溶液中加入大量易溶于水的无机盐,使某些高分子物质在水中的溶解度降低沉淀析出,而与其他成分分离的方法。最常用的无机盐是氯化钠。

盐析作用的实质是高浓度的强电解质破坏蛋白质分子表面的水化膜,同时电解质离子中和了蛋白质所带的电荷,蛋白质的稳定因素被消除,使蛋白质分子相互碰撞而凝聚沉淀。

该法还可用于挥发油的提取分离,在浸泡药材的水中加入适量的盐,然后蒸馏,可以加速挥发油的馏出。

黄藤素注射液的制法中,“取黄藤粗粉1000g,加0.3%~0.5%硫酸溶液浸泡2次,每次24小时,第一次5倍量,第二次4倍量,合并提取液,滤过,滤液加食盐约800g,搅匀,静置,滤过,滤渣干燥,即得黄藤素粗品”。

(六)结晶法

结晶法是指利用提取液中各成分在同一种溶剂里溶解度的不同或在冷热情况下溶解度显著差异,而采用结晶方法加以分离的操作方法。初析出的结晶往往不纯,进行再次结晶的过程称为重结晶。结晶法是纯化物质最后阶段常采用的方法。

中药注射剂的制备中采用结晶法的目的通常是为了纯化。例如,注射用灯盏花素的原料灯盏花素制法中,“再用水洗涤至中性,加入20倍量85%~95%乙醇及1%量的活性炭,或加入适量甲醇溶解后,加入0.1%量的活性炭,加热回流1小时,滤过,滤液浓缩至原体积的60%~80%,静置使析出结晶,滤过,将所得结晶用45%乙醇洗涤5次,于50~80℃减压真空干燥”;黄藤素注射液的原料黄藤素制法中,“取黄藤素粗品1000g,加85%乙醇30 000ml及活性炭100g,加热回流30分钟,趁热滤过,滤液浓缩至15 000ml,室温静置48小时使结晶,滤过,结晶置70℃下干燥”。见图1-3。

图1-3 黄藤素注射液部分生产工艺流程图
(七)树脂精制法

树脂精制法是中药成分精制纯化中最常用的分离方法。依据树脂类型不同,一般可分为大孔树脂吸附法、离子交换树脂吸附法、聚酰胺树脂吸附法。其原理是利用树脂吸附材料对不同物质吸附能力的差异,使目标物质与其他物质进行分离,达到提纯或浓缩的一种方法。

1.大孔树脂

大孔吸附树脂是一类具有多孔结构、不溶于水的固体高分子物质。大孔树脂的吸附性主要以色散力为主,这种色散力类似于刷型作用力,对结构大并具有共轭双键或芳环结构、色散力强的物质具有良好的吸附性,如三萜皂苷、黄酮、醌类、芳香酸、二萜及部分环烯醚萜苷等,而对分子结构很小或极性较大的成分如氨基酸、有机酸及糖类等吸附力较弱,对大分子物质不吸附。

人参多糖注射液的制法中,“加水煎煮五次,合并煎煮液,加入0.3%活性炭,搅拌30分钟,静置过夜,滤过,滤液过树脂柱,收集流出液,减压浓缩”;舒血宁注射液的原料银杏叶提取物的制法中,“取银杏叶,粉碎,用稀乙醇加热回流提取,合并提取液,回收乙醇并浓缩至适量,加在已处理好的大孔吸附树脂柱上,依次用水及不同浓度的乙醇洗脱,收集相应的洗脱液,回收乙醇,喷雾干燥;或回收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,粉碎,即得”。

2.离子交换树脂

离子交换树脂是一种能与溶液中其他离子进行离子交换或吸附的,具有网状立体结构的高分子聚合物。离子交换树脂也具有一定程度的大孔树脂吸附特征,但吸附力稍弱。简单地说,离子交换吸附树脂是“离子交换”加上稍弱的“大孔树脂”吸附力的一种吸附剂。

瓜蒌皮注射液的制法中,“取上清液,滤过,回收乙醇,通过732型阳离子交换树脂柱,用注射用水适量洗涤树脂,再用1mol/L氨溶液洗脱,收集洗脱液”。

3.聚酰胺树脂

聚酰胺是由酰胺聚合而成的高分子化合物,常用的是聚己内酰胺,是一种白色多孔非晶型粉末,不溶于水和一般有机溶剂,易溶于浓硫酸、甲酸等,是耐碱不耐酸的吸附剂。聚酰胺适合酚类、醌类、黄酮类化合物的分离。

灯盏细辛注射液的制法中,“取滤液,通过聚酰胺柱,分别用4倍量水、4倍量40%乙醇、2倍量70%乙醇洗脱,回收乙醇并浓缩至相对密度为1.03~1.08的清膏”。

在原药材质量控制的前提下,中药注射剂的生产工艺决定了其制剂的安全性和有效性。但近些年中药注射剂的不良反应事件时有发生,这与早期收载的中药注射剂标准中落后的生产工艺有着密切的关系。

目前,中药注射剂国家标准制定相对较低,法规中甚至没有针对有害物质去除的要求,这是中药注射剂传统工艺制备的缺陷。中药注射剂的有效性必须建立在安全性的基础上。因此,提高国家法规对中药注射剂工艺标准的要求,特别是有害物质的检测,是现代中药注射剂发展亟待解决的问题。