三、治疗

1967年美国Joyner教授进行了床旁超声引导下的胸腔穿刺抽液，开始了介入超声从诊断应用于治疗^［78］。1982年德国Otto教授等在超声引导下进行了经皮肾盂造瘘术^［79］，使超声引导置管引流技术应用于临床。1981年美国Bean教授等报道了超声引导无水乙醇注射治疗肾囊肿，证实可作为不能手术切除患者的有效治疗方法^［80］。我国超声引导介入治疗开始于1980年，李阐道教授将介入穿刺应用于羊膜腔注药引产，开启了介入超声在我国步入临床治疗的时代^［17］。我国的置管引流最先报道于1986年，由王金锐教授应用于经皮肾造瘘术^［17］。1983年周永昌教授开始在超声引导下行肾囊肿的穿刺诊断及无水乙醇治疗^［2］。随着Seldinger技术在临床的应用及各种引导针、引流管器械的发展，囊（脓）肿、肾盂积水、扩张胆管、胆囊、胸/腹/心包积液、甚至外周静脉的超声引导下穿刺及导管置入操作均在临床中成熟地开展应用且疗效确切，已成为上述病变的首选治疗方法，避免了广大患者因为非肿瘤性病变而进行手术切除治疗。其中囊肿治疗临床曾经使用过的硬化剂包括无水乙醇、聚桂醇、50%葡萄糖、冰醋酸、四环素等，目前最常用的是无水乙醇和聚桂醇。无水乙醇对囊壁的硬化效果强，临床疗效好，但部分患者术中会出现明显疼痛感觉。聚桂醇具有表面活性及良好的起泡性，治疗面积大，且具有麻醉作用，因而更多被应用于年老体弱无法耐受疼痛刺激者以及危险部位囊肿由于药物外渗可导致周边脏器损伤者，如内镜超声下胰腺囊性肿物的硬化治疗^{［81，82］}。

根据治疗方式不同分为化学消融、能量消融及放射性粒子植入治疗（图1-1-1-2）。

图1-1-1-2　超声引导肿瘤消融技术发展历程

1983年日本Sugiura教授率先开展实时超声引导下无水乙醇瘤内注射治疗小肝癌的研究^［83］。1994年经皮醋酸瘤内注射治疗肝癌被日本Ohnishi教授报道，取得满意疗效^［84］。我国的化学消融开始于1987年，是由任永富、万敏教授采用瘤内注射无水乙醇治疗肝癌，用于无法手术切除或术后复发患者的局部治疗^［85］。2002年冯威健教授率先将经皮盐酸注射疗法成功治疗了原发性及转移性肝癌^［86］。2012年谢阳桂教授开始将超声引导下瘤内注射聚桂醇用于子宫肌瘤等良性病变的治疗^{［87，88］}。经过长期的临床实践，无水乙醇较其他消融药物如高渗葡萄糖、醋酸、盐酸等具有蛋白变性彻底、弥散效果好等优势，成为目前临床中应用最为广泛的化学消融药物。经皮无水乙醇治疗具有简单、便捷、廉价、安全有效、并发症少等优势，在≤2cm肝癌中经过平均3次以上治疗可达肿瘤完全灭活^［89-93］。因此在2001年，欧洲肝脏协会推荐经皮无水乙醇治疗可作为无法切除<2cm小肝癌的治疗方法^［94］。但依据之后报道的多篇乙醇消融与射频消融治疗<3cm肝癌的随机对照研究显示^［95］，乙醇消融局部复发率显著高于射频消融，且需要多次穿刺治疗。随着20世纪90年代后各种热消融技术的兴起及快速发展，以无水乙醇为代表的化学消融治疗逐渐被能量消融取代，但由于其安全性高的优势，对于危险部位小肿瘤，该技术可作为能量消融的补充治疗［96-98］。

超声引导的能量消融开始于20世纪80年代，是以激光消融治疗肝脏肿瘤为开端，并历经30多年，已相继实现了高强度聚焦超声、射频消融、微波消融、冷冻消融、不可逆电穿孔技术在实体肿瘤中的消融治疗。目前消融治疗已被肝、肾、肺及甲状腺肿瘤的国际诊疗指南采纳。

1986年我国汤钊猷院士报道了高功率Nd：YAG激光消融治疗肝癌的实验及临床研究，是国内最先开展肝癌激光消融的团队^［99］。超声引导激光消融始于1993年，法国Flam教授应用其治疗前列腺癌，但受消融范围小的限制，发展相对缓慢^［100］。目前主要在欧洲应用于乳腺、甲状腺、淋巴结、前列腺和肾脏肿瘤的消融治疗^{［101，102］}。其中2015年意大利Pacella教授报道了1531例甲状腺良性结节的激光消融治疗，消融结节体积为27ml±24ml，12个月体积平均缩小率72%±11%（48%～96%），其中囊实性结节体积缩小率79%±7%（70%～92%），病灶坏死吸收明显，消融区缩小显著，证实激光消融甲状腺是一项安全有效的消融技术^［103］。在我国，1994年我国顾瑛、董宝玮及梁萍所在团队进行了超声引导经皮Nd：YAG激光肝组织光凝固术，开启了我国超声引导激光消融治疗的时代^［104］。目前国内激光消融已被报道用于甲状腺、甲状旁腺、淋巴结、高危部位肝脏及腹膜后病灶的治疗，以蒋天安、詹维伟、周平教授报道相对较多^{［105-109］}，自2016年起，梁萍教授团队开创性地将超声引导经皮激光消融应用于无法手术的胰腺体尾部肿瘤治疗，显著缓解了疼痛并对晚期胰腺癌取得了消融后平均生存9个月的良好疗效。尤其是对内镜超声引导下危险部位肝肿瘤和腹膜后肿瘤治疗，激光消融的纤细光纤和可控热场体现了独特的价值，在一定程度解决了应用射频、微波等热场范围大的消融技术治疗带来的过高热损伤风险以及经腹超声显示不清而难以消融病灶的治疗困境，拓展了肿瘤消融的应用领域^{［110，111］}。

高强度聚焦超声治疗肝脏肿瘤的尝试开始于1992年，法国Vallancien治疗了2例肝转移癌患者，但因治疗偏移均未取得成功。1993年美国Gelet教授等进行了经直肠高强度聚焦超声治疗良性前列腺增生的临床研究，临床症状改善明显^［112］。在我国，1998年起王智彪教授及团队建立了高强度聚焦超声治疗的基础理论体系，并于1999年将该技术用于治疗原发性肝癌^{［113，114］}。该团队研制出我国首台具有完全自主知识产权的高强度聚焦超声仪，于2005年通过欧盟CE认证。目前，该治疗以其无创的优势在肝、肾脏、胰腺、乳腺、甲状腺、子宫、甲状腺、腹膜后肿瘤、骨骼等多种实体肿瘤的治疗中得到应用^{［115-121］}。但由于受限于超声波本身的物理特点，高强度聚焦超声有着明显的技术局限性，即高反射界面严重影响超声波的穿透性，组织不均匀性可能会影响聚焦准确性，经体表聚焦的方式致使其热效率低，治疗时间长，肿瘤完全消融率低，研究高致热功率的产品已成研究热点。目前主要在德国、美国、荷兰、日本报道应用于MRI引导下子宫及前列腺疾病治疗，而我国主要为超声引导的子宫、肝脏、前列腺及乳腺疾病治疗^{［122，123］}。

1993年意大利Rossi教授首次报道了射频消融治疗小肝癌^［124］，是在超声引导经皮操作下完成。1997年意大利Solbiati教授报道了对于直径5cm以内的肝癌，射频消融可达到85%～90%的完全坏死率^［125］。水冷射频消融在肝脏肿瘤的应用是在1997年由意大利Rossi教授首次报道^［126］。1998年美国Goldberg教授等将三根射频电极针排列组合，设计出了带冷循环的集束电极针，显著提高了热效率^［127］。2008年意大利Livraghi教授等报道的一项多中心前瞻性研究证实，射频消融治疗小肝癌，5年生存率与手术切除相近，可作为小肝癌的一线治疗方案^［128］。2018年日本Tsukamoto教授报道了肝癌（平均直径2.0cm，范围0.5～6.7cm）射频消融治疗的10年临床研究，结果提示5年总生存率达69%，中位生存时间为7年^［129］。在我国，1999年陈敏华教授率先在国内开展超声引导下肝癌射频消融治疗^［130］。在欧美等发达国家应用水冷射频消融技术的带动下，于2004年水冷射频技术开始被我国肿瘤介入治疗团队应用，该项技术减少了消融区碳化，增加了消融范围，使经皮超声引导水冷射频消融治疗相继应用于肾上腺、肾脏、乳腺、甲状腺、子宫、甲状旁腺、胰腺、脾脏、肺、骨骼、前列腺等多种实体肿瘤的消融治疗^{［131-147］}，成为肿瘤能量消融的主要技术之一，但其被动加热导致的有限热效率，使得该技术面临着高热效率技术微波消融的严峻挑战。

1994年日本Seki教授首次报道微波消融治疗小肝癌并获得成功，同射频消融一样，也是在超声引导经皮操作下率先完成。自此微波消融肝癌逐渐发展成熟^［148］，该技术目前在中国、美国、意大利、德国、日本、韩国、西班牙等多个国家应用，中国是微波消融技术的研用大国^{［149-151］}。1996年，我国董宝玮及梁萍教授自主研发了我国第一代微波消融仪并应用于肝癌消融治疗，并于2008年自主研发了国际首台温控水冷微波消融设备，并同时研制了适用于不同肿瘤的各种型号消融天线，多项技术发明显著提高了微波设备的工艺、消融热场范围和可控性，奠定了中国在肾、肾上腺、乳腺、甲状腺、子宫、甲状旁腺、脾脏和腹壁肿瘤治疗中国际开创并领先的地位^{［152-162］}，并因此获得了国家技术发明奖二等奖。高效的致热和确切的疗效吸引国内外10余个微波设备厂家投入研发热潮，并吸引了原本热衷射频的介入专家开始研究应用微波消融技术，以在肝癌中的应用为著，已分别在中国、美国、意大利、日本等国家报道多项多中心研究^{［163-165］}，其中以我国报道的患者样本量最大，生存预后数据最全面^［166］。梁萍团队报道了经皮超声引导微波消融治疗<5cm肝癌、<4cm肾癌临床疗效可与手术切除相媲美^{［167，168］}；2013年超声引导经皮微波消融治疗肝脏恶性肿瘤的临床应用指南发布，为微波消融治疗肝癌技术的临床应用提供了国际公认的指导性方案^［169］。2017年于杰教授发表的射频与微波消融治疗早期肝癌的Ⅲ期临床研究，结果显示微波与射频消融治疗早期肝癌疗效相当，但微波消融热效高、穿刺少、费用低，尤其是对于3～5cm肿瘤较射频有更好的灭瘤效果^［167］。目前，微波消融技术发展迅速，即使射频消融技术发源地欧美各国也开始被微波消融技术的优势所吸引，研发和应用逐渐增多，在我国该技术已打破了曾经进口射频消融垄断肿瘤消融治疗的局面，尤其在肝脏、肾脏、肺及甲状腺肿瘤治疗中已成为主要消融手段，被国内外学者认为是极具前景的消融技术。

1966年美国Gonder教授首次报道了冷冻消融治疗前列腺癌，为经尿道操作，由于缺乏影像引导及监测，肠瘘等严重并发症高^［170］。1993年美国Onik教授开始应用超声引导经会阴冷冻消融治疗前列腺癌，证实了该技术安全有效^［171］。随后该技术逐步应用于超声引导下肝脏、肾脏、乳腺等脏器肿瘤治疗^{［172-177］}。在我国，2007年王安喜教授报道了高龄危重患者前列腺增生超声引导氩氦刀冷冻治疗研究^［178］，虽起步较晚，但迅速被牛立志、丁桂春、郭宏赛、陈焕伟、石秋生等多个团队应用于肝脏、肾脏、甲状腺、胰腺等多个器官肿瘤的超声引导治疗^{［179-184］}。由于冷冻消融过程中形成的冰面高回声反射影响超声图像对消融冰球的监测，目前该技术在超声引导下治疗较CT/MRI引导应用受限，近年来超声引导消融以德国、美国、中国应用为主，主要用于治疗乳腺、肝脏、前列腺、肾脏肿瘤^{［171-173］}。

2011年德国Pech教授进行了不可逆电穿孔技术在肾癌的治疗，证实其安全有效性^［185］，随后该技术被应用于CT/MRI引导下胰腺、肝、肾肿瘤的消融治疗^{［186-189］}，超声引导治疗仅在肝脏、胰腺、前列腺及腹膜后病灶中进行初步研究^{［190-192］}。我国超声引导该技术应用主要报道于黄凯文、周宁新、杜联芳教授进行的肝癌及胰腺癌的治疗^{［191-194］}。由于其费用昂贵及对患者心脏功能要求高，目前尚未普及，但不可逆电穿孔技术具有仅损伤细胞膜，不影响纤维组织和其他细胞基质成分，可保持消融区组织结构，同时保护周围重要结构等优势，随着临床研究的不断探索，超声引导不可逆电穿孔技术在肝门、肾门、腹膜后等危险部位病灶消融治疗中具有应用的价值和潜力。

1969年奥地利Kratochwil教授率先报道超声引导下放射性¹²⁵I粒子植入治疗前列腺癌，开启了超声引导下内放射治疗的篇章^［195］。在我国，2003年王俊杰、冉维强教授等报道了放射性粒子在超声及术中超声引导下进行胰腺癌、前列腺癌及舌癌的治疗^{［196-198］}。随后国内外该技术主要被用于前列腺癌、胰腺癌、肝癌、表浅转移或复发肿瘤以及部分盆腔恶性肿瘤等的治疗^{［199-202］}。经过多个临床研究提示该技术对于多种实体肿瘤为一种安全有效的治疗手段，我国于晓玲、谢晓燕、王俊杰、王娟团队均报道进行超声引导放射性粒子植入治疗肝癌、胰腺、前列腺、表浅部位转移病灶^{［203-205］}。但该技术存在放射性粒子植入不均匀，存在漏空或者重复植入困境。针对此问题，2014年于晓玲教授团队应用三维规划系统辅助放射性粒子植入治疗多器官病灶，提示三维规划可提供更多的病灶与周围器官的空间关系，可科学计算粒子布置数量和空间位置，显示粒子植入均匀与否，减少手术次数，临床疗效满意^［206］。