第四节 胃泌素瘤
胃泌素瘤（gastrinoma）属于胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET），是一种具有分泌胃泌素功能的肿瘤，表现为：①消化性溃疡伴腹泻；②顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡，易复发；③胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡；④消化性溃疡常规药物治疗效果不佳；⑤有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞；⑥消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现；⑦慢性腹泻，抑酸治疗有效；⑧肝转移瘤伴消化性溃疡，无消化系原发性恶性肿瘤；⑨有胃泌素瘤或多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia，MEN）-1型家族史伴有消化性溃疡或慢性腹泻者。
根据病理学最新的共识意见，胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）按肿瘤的增殖活性（通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估）将肿瘤分级（grading）为：G1（低级别，核分裂象数为1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数为2/10～20/10高倍视野或Ki-67指数为3%～20%）和G3（高级别，核分裂象数＞20/10高倍视野或Ki-67指数＞20%）。在上述基础上，将GEP-NET分类为NET（分级为G1和G2）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）分级为G3，和混合性腺神经内分泌癌（mixedadeno-neuroendocrine carcinomas，MANEC）含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，这两种成分中的任何一种至少占30%。GEP-NET病理诊断及分型见相关病理学指南。
包括西咪替丁（cimetidine，甲氰咪胍）、法莫替丁（famotidine）、雷尼替丁（ranitidine），作用机制及用途详见消化性溃疡章节。
包括奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole），作用机制及用途详见消化性溃疡章节。
包括干扰素（IFN）和生长抑素类似物，主要用于G1期和G2期的治疗。生长抑素及类似物包括生长抑素（somatostatin，施他宁），奥曲肽（octreotide，善宁），兰瑞肽（lanreotide）。施他宁为人工合成14肽生长抑素，其半衰期仅为1.1～3分钟，奥曲肽为8肽生长抑素类似物，半衰期为180分钟。二者均有很强的抑制胃酸和胰液分泌、刺激黏膜分泌及降低门脉压力作用，二者价格昂贵，且均为静脉注射剂型，限制了临床长期应用。兰瑞肽为奥曲肽缓释微粒制剂，肌内注射后清除半衰期为4.5天，作用可持续10～15天。长效奥曲肽的应用可能改变生长抑素类药物在胃泌素瘤治疗中的地位。
目前主要用于G3期的治疗，有苹果酸舒尼替尼（索坦）和依维莫司。依维莫司是进展期、不可切除、局部晚期或转移性PNET患者的一线用药。
主要用于G3期治疗。细胞毒药物对于分化差、G3期病变可作为一线治疗，但总体而言不敏感。多柔比星、5-氟尿嘧啶、链佐星、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链佐星等多个药物曾用于GEP-NET的化学疗法，单药有效率为6%～26%。有效的化学治疗方案主要为顺铂联合依托泊苷（EP方案），其总有效率为53%～67%，但疗效不持久，总生存时间小于16个月。近年来，替莫唑胺联合卡培他滨的化学治疗方案在治疗转移性高中分化的胰腺NET中取得较明显的疗效，有效率达70%。
1.根治性切除及周围淋巴结清扫是唯一可治愈的手段，长期治愈率达20%～45%。肿瘤若不邻近胰管（≥3mm），应行剜除术，并同时清扫十二指肠周围淋巴结；其他情况均应行根治性切除。由于质子泵抑制剂的疗效显著，目前已不推荐行胃大部切除。
2.质子泵抑制剂类，可强烈抑制各种刺激引起的胃酸分泌，是本病治疗最有效药物，制酸药物的用量应按人而异，一般主张基础胃酸分泌量（BAO）＜10mEq/h，胃大部切除术后则BAO＜5mEq/h，才是药物治疗剂量足够的标准。组胺H2受体阻断剂可合用抗胆碱能药物起协同作用。对肿瘤不能切除者，制酸药物为长期维持治疗，否则易发生消化性溃疡的并发症。
3.化疗药物适用于肿瘤晚期及已有转移者。链佐霉素（streptozotocin）联合5-氟尿嘧啶疗效较好。主张从腹腔动脉插管介入治疗，可起到减少不良反应和增加疗效的作用。
片剂（200mg；400mg；800mg）；缓释片（150mg）。
片剂（150mg；300mg）。
片剂/胶囊（20mg；40mg）。
西咪替丁300mg，每天4次，口服，按需可调整至2400mg/d。雷尼替丁150mg，每天4次，口服，可调整至6g/d。法莫替丁20mg，每天4次，口服，按需可调整至160mg/d。该类药物长期应用会逐渐减效或失效，随着质子泵抑制剂类药物的出现，此类药物应用已越来越少。
（1）长期大量服用西咪替丁，可引起50%男性阳痿、乳腺增生等不良反应。雷尼替丁和法莫替丁则无类似不良反应。
（2）少数患者可有口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红、血压上升、月经失调、白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。
（3）对本品过敏者禁用。
（4）对于严重肾功能障碍的患者，会出现本品血中浓度的蓄积，所以应调整给药剂量。
胶囊（20mg/粒；10mg/粒）。
肠溶片（15mg/片；30mg/片）。
肠溶片（40mg/片）。
奥美拉唑40～60mg，每天1次，可调整到120mg，每天3次，到BAO＜10mmol/h。每次剂量超过80mg者应分次服用。兰索拉唑60mg，每天1次，可调整至90mg，每天2次。泮托拉唑160～240mg/d，口服。
（1）常见的不良反应包括轻度消化不良、腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐、便秘等，无剂量相关性。
（2）禁忌证：对本药、奥美拉唑或其他苯并咪唑类化合物过敏者。
（3）慎用：严重肾功能不全者；肝脏疾病患者。
（4）奥美拉唑和兰索拉唑均可作为胃泌素瘤的一线治疗首选药物。长期应用奥美拉唑会引起血清维生素B12水平下降。
（5）长期使用质子泵抑制剂的患者，应每年检测维生素B12的水平。近来有报道长期使用质子泵抑制剂可能会增加骨折尤其是髋骨骨折的风险。
0.05mg/1ml；0.1mg/1ml；1mg/1ml。
皮下注射：每次0.1mg，每天3次。
30mg/支。
每次30mg，肌注，每10～15天1次。
（1）为了减少胃肠道的不良反应，可在注射奥曲肽时减少进餐量，或在两餐之间及晚间注射。
（2）约10%～20%长期应用本品的病人可发生胆石症，因此在治疗前和后每6～12个月应用超声检查胆囊情况，如有胆石症出现，一般为无症状的，如有症状应考虑用溶石疗法或手术治疗。
（3）本品对胰岛素瘤病人，可能增加低血糖症的严重程度，并延长其时间，应密切观察。
胶囊12.5mg/粒。
剂量37.5mg，口服，1次/天。
（1）毒副作用包括疲劳和偶发心肌梗死等。
（2）对索坦或药物的非活性成分严重过敏者禁用。
5mg/片；10mg/片。
剂量10 mg，口服，1次/天。
（1）毒副作用包括口腔炎和高血糖，偶可发生肺炎。
（2）对依维莫司，对其他西罗莫司（sirolimus）衍生物，或对辅料任何组分超敏性者禁用。
（1）链佐星（streptozocin）＋5-氟尿嘧啶和（或）多柔比星方案。
粉针剂：1g/支。
注射剂：0.2g/支。
用法：链佐星0.5g/m2×5天，然后1g/m2每3周1次；5-氟尿嘧啶400mg/m2×2天，然后相同剂量每3周1次，治疗12个月后改为每6周1次化疗。
不良反应及注意点：
1）不良反应包括氮质血症、低磷酸盐血症、无尿、糖尿、肾小管性酸中毒及胃肠道反应。
2）少数病人有肝毒性，罕见有严重血细胞和血小板数减少。
3）给药前后以及给药期间应连续进行尿分析、血尿氮、血浆肌酐、血清电解质和肌酐清除率的测定以监测肾功能。
（2）转移性PNET可用替莫唑胺与卡培他滨方案。
替莫唑胺：①泰道（默沙东）20mg、100mg胶囊，5粒装；②蒂清（天士力集团）4种规格，每粒胶囊含替莫唑胺5、20、100或250mg，药用墨水印记，颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装；③交宁（北京双鹭药业）20mg胶囊，10粒/瓶。
用法：每个疗程28天，最初剂量为按体表面积口服一次150mg/m2，一天1次，在28天为一治疗周期内连续服用5天。如果治疗周期内，第22天与第29天（下一周期的第一天）测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×109/L，血小板数为≥100×109/L时，下一周期剂量为按体表面积口服一次200mg/m2，一天1次，在28天的治疗周期内连续服用5天。
不良反应及注意点：最常见的不良反应为恶心、呕吐。可能会出现骨髓抑制，但可恢复，病人应定期地检测血常规。其他的常见的不良反应为疲惫、便秘和头痛、眩晕、呼吸短促、脱发、贫血、发热、免疫力下降。
卡培他滨：0.15g/粒；0.5g/粒。
用法：每天2500mg/m2，连用2周，休息1周。
不良反应及注意点：
1）常见的不良反应包括恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、食欲下降、皮肤改变，也有报道称部分患者使用出现短暂性骨髓抑制、毛发脱落、泪液增多、头痛、头晕。
2）是一种骨髓抑制剂，监测血细胞和血小板计数。
3）具有肝脏毒、心脏毒副作用。
4）不能用于妊娠妇女；即使治疗结束，该药对生育也可能有影响。
参考文献
1.CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志，2013，18（9）：815-831
2.李景南，张红杰，陈洁，等.胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议.中华消化杂志，2014，34（6）：361-367
3.中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组（筹）.胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识.中华肿瘤杂志，2014，36（9）：717-720