第二章　疼痛的解剖和生理学基础

国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain,IASP)将疼痛定义为:疼痛是与实际的或潜在的组织损伤相关的一种不愉快的感觉和情感经历。疼痛既是一种感觉,又是对这种感觉的一种情感反应。疼痛传导系统是一个复杂的神经结构,包括特定的伤害感受器、不同水平的感觉中继结构、中枢神经调节网络以及丘脑皮层环路和边缘系统环路等。另外,在疼痛传导系统中,除了上行传导通路外,还有下行通路参与调节疼痛。

伤害感受(nociception)是在组织损伤后感知疼痛过程中的一系列电-化学反应。通常认为伤害感受的过程包括以下四个方面:

1.传导(transduction):伤害性刺激转变成感觉神经末梢的电活动。

2.传递(transmission):电信号沿着感觉神经系统向中枢传递。

3.调节(modulation):一系列神经元调节伤害性刺激的传递。

4.感知(perception):伤害性刺激经传导、传递以及调节后,最终形成主观的疼痛的感觉和情感体验。

本章我们阐述产生疼痛的四个病理过程,并介绍中枢及周围神经系统中与疼痛产生相关的主要解剖结构。

在传导过程中,伤害性刺激转变成感觉神经末梢的电活动。在这个过程中,最主要的感觉结构是伤害感受器。通常把接受躯体和内脏伤害性刺激的第一级感觉神经元的神经末梢称为伤害感受器。它们的细胞体位于背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)和一些脑神经的神经节中,如三叉神经半月神经节。由DRG胞体发出的轴突周围分支,分布到皮肤、肌肉、关节和内脏血管等组织,起到感觉末梢的作用,有的有附属结构,但大多数只是游离的神经末梢。

位于皮肤的伤害感受器包括机械伤害感受器、多元伤害感受器和不同类型的热伤害感受器。常见的伤害感受器有以下三类:C多元纤维机械-热伤害感受器、A-δ纤维机械伤害感受器以及非机械伤害感受器。近来发现,约有一半的A-δ纤维机械伤害感受器以及30%以上的C多元伤害感受器,对机械刺激的阈值非常高或完全不起反应。它们有些是化学刺激敏感伤害感受器,有些是对强的冷、热刺激有反应的感受器。这些感受器多位于关节部位,它们虽然在正常状态下对机械刺激不敏感,但在炎症时可对机械刺激发生反应。

伤害感受器可以引起不同的疼痛感觉。皮肤的疼痛可以表述为刺痛或者钝痛,而肌肉和骨骼的疼痛可以表述为酸痛。皮肤疼痛的性质与特定的伤害感受器激活密切相关。例如,A-δ纤维神经末梢激活产生刺痛,而C类纤维神经末梢激活则引起钝痛或灼痛。

痛觉神经元对化学物质的敏感性在炎性疼痛过程中起重要作用。化学介质对痛觉神经元的调节主要依赖其对膜离子通道的作用。其作用可以是直接的,即通过特定物质与膜受体结合(配体门控通道);也可以是间接的,即通过细胞内第二信使的作用(三磷腺苷、乙酰甘油、环磷酸腺苷)。化学介质通过这两种机制作用于动作电位的发放或增强其他刺激的兴奋作用;也可作用于配体门控通道,再激活不同类型的非选择性离子通道。辣椒碱门控通道的内源性配体还未确定,但在炎症或缺血时,质子的浓度增加可激活或调节辣椒碱门控通道。许多介质可通过电压门控通道的第二信使系统起作用,包括前列腺素、组胺、5-羟色胺和缓激肽受体。

痛觉过敏是由于痛阈降低或者是对正常组织轻度的刺激出现明显痛觉反应的痛觉状态,可分为原发性和继发性痛觉过敏。原发性痛觉过敏是指损伤部位或损伤后炎症细胞释放的物质作用于一级传入痛觉神经元出现的痛觉过敏。其通过降低痛觉神经元的阈值,或者增加阈上刺激和化学介质可造成损伤部位的原发性痛觉过敏。内源性物质可增加神经元对机械和温度刺激的敏感性,它们包括前列腺素类、缓激肽、T激酶、5-羟色胺和氢离子等。继发性痛觉过敏是发生在损伤部位的周围,强烈的痛觉刺激对突触产生影响,突触出现的适应性改变,脊髓后角的痛觉神经元对于来自低阈值感受器的原先不敏感的信息传入出现的反应。脊髓后角神经元的兴奋异化了广动力范围神经元(wide dynamic range neuron,WDR)和高阈值脊髓脑神经元在损伤范围外对痛性刺激的反应。痛觉过敏是神经病理性疼痛的重要临床表现之一。

某些一级传入神经元在疼痛刺激范围内,通过炎症前体物质(P物质)和抗炎神经肽(生长抑素),在炎症过程中起重要作用。P物质的神经源性释放和关节炎的严重程度有关。脑膜的神经源性炎症是通过P物质和降钙素基因相关多肽的释放引起头痛的。麦角胺等抗偏头痛的药物主要是通过抑制神经肽的释放而起作用的。

神经系统可分为中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统包括位于颅腔中的脑和位于椎管内的脊髓;而周围神经系统主要是与脑相连的脑神经和与脊髓相连的脊神经,以及与脑神经和脊神经相连的内脏神经系的周围部。

感觉信息的传递开始于伤害感受器的激活所导致的周围神经轴突的去极化。周围神经的轴突将感觉信息传递至它们的胞体所在位置-DRG。DRG为脊神经后根在邻近椎间孔处的一个椭圆形膨大的结构,是第一级感觉神经元(假单极神经元)的胞体聚集而成,其中枢突构成后根进入脊髓后角,其周围突则加入脊神经。感觉信息经脊神经后根进入后角,在后角受到不同神经元的调节。而后,感觉信息通过脊髓上行传导通路,诸如前外侧束(脊髓丘脑束)和后柱传递至网状系统和丘脑,最终经丘脑投射至大脑皮层。

周围神经由躯体神经和内脏神经系统的轴突组成,其包含有感觉纤维成分和运动纤维成分。脊神经(spinal nerves)是躯干、四肢与脊髓相连的神经,共有31对,其中颈神经8对,胸神经12对,腰神经5对,骶神经5对和尾神经1对。每对脊神经由与脊髓相连的前根(antertior root)和后根(posterior root)在椎管内行至相应的椎间孔,并在该孔附近会合而成。

脊神经的阶段性分布是指一对脊神经分布于其相应体节所衍发的结构。胚胎早期,除头部以外,在胚体背侧有排列成对的体节,由此体节衍发出肌节和皮节等;每对体节则有相应的一对脊神经分布。但在胚胎发生中,发生肢体的节段,由于肌节发生迁移和重新组合,致使成人在肢体神经分布中脊神经节段性分布表现不明显。但根据发生过程,仍有规律可循。头枕部和后颈部由C_2～3,上肢由C₄～T₁,胸、腹由T₂～L₁,下肢由L₂～S₃,臀周由S_4～5神经分布。在胸部,每个皮节形成一个基本上与肋间隙相一致的环带,在腹部这些环带逐渐向下内斜行,在四肢则环带不明显。

所有的神经纤维根据它们的粗细和传导速度分为A、B、C三类纤维(表2-1)。A类纤维直径最大,传导速度最快;B类纤维是中等大小的纤维,传导速度稍慢;C类纤维直径最小,传导速度最慢。传导疼痛的神经纤维主要是:A-δ纤维,疼痛传导纤维中传导速度最快的纤维;C类纤维,是疼痛传导纤维中最慢的纤维。A-δ纤维传导的疼痛是一种快速、明确的疼痛,经常被描述为锐痛、刺痛或者剧痛;而C类纤维传导的疼痛则是一种稳定的、缓慢的和持续的钝痛。A-δ纤维传导伤害性刺激的速率较快,并能精确定位损伤部位,使机体躲避,防止进一步的损伤;而C类纤维传导速率较慢,定位差,能持续传导疼痛,在受伤后可使疼痛持续一段时间,可促使患者寻求治疗,以促进康复。

大多数DRG的神经元中枢突通过脊神经后根进入脊髓后角。后根纤维进入脊髓时分为内、外侧两部分。传导伤害性刺激的纤维集中走行于后根的外侧部,而传导非伤害性刺激的纤维集中走行于后根的内侧部。DRG的神经元发出的中枢突不仅直接进入脊髓后角,而且还发出分支进入Lissauer束,再经Lissauer束发出侧支或者终支进入脊髓后角。少数的DRG的神经元中枢突通过脊神经前根进入脊髓。通过脊神经后根进入脊髓的传入纤维的分支似乎可调节经脊神经前根传入纤维的生理特性。然而,当外周神经损伤后,脊神经前根的传入纤维发芽;而且在伤后6个月,经过脊神经前根进入脊髓的纤维数量明显增多。因此,神经病理性疼痛可能与伤害性刺激的经脊神经前根传入的神经纤维有关。

Lissauer束　又称背外侧束(dorsolateral fasciculus),位于后角尖和脊髓周边,其形状和大小在不同的节段中有所不同。它的纤维大约80%来自于DRG神经元发出的中枢突,大约20%来自于后角板层Ⅱ(胶状质)发出的本体感受系统的神经纤维。细的有髓的神经纤维进入Lissauer束后即上升或下降几个脊髓节段后发出侧支或者终支进入脊髓后角,而无髓的神经纤维在进入Lissauer􀆳s束通常只上升或下降一个脊髓节段即发出侧支或者终支进入脊髓后角。

Rexed对猫的脊髓灰质作了较为详细的研究,也对其他哺乳动物的脊髓灰质作了观察,他发现脊髓灰质也有类似于大脑皮质那样的分层现象。在Nissl染色切片中,根据神经元的细胞学特征和排列的形式、密度,把脊髓灰质划分为10层。目前已发现人的脊髓灰质也可分为10层,见表2-2。

在新鲜脊髓的横切面上,可见细小中央管的周围,有呈 “H”形的灰红色区域,是为灰质。“H”形两侧边的后半称为后角(dorsal horn),包括脊髓的Ⅰ～Ⅵ板层,它是感觉传入信息的处理中心。

板层Ⅰ,又称边缘层,薄而边界不清,内含大、中、小神经元,层内含有后角边缘核。它接受后根的传入纤维,大多数细胞只接受伤害感受刺激的传入纤维;除此之外,它还接受Lissauer束的传入纤维。板层Ⅰ的部分细胞接受温度感受器和WDRNs的传入纤维。这些细胞对伤害性刺激和非伤害性刺激均起反应。其对于伤害性刺激和非伤害性刺激反应的差别在于WDRNs对于伤害性刺激呈高频放电。板层Ⅰ的神经元发出纤维参与组成脊髓丘脑束。

板层Ⅱ,占据后角头的大部分,此层不含有髓纤维,以髓鞘染色不着色,呈胶状质样故称胶状质(substantia gelatinosa)。板层Ⅱ分为内侧部和外侧部,外侧部细胞对伤害性刺激起反应,而内侧部细胞对非伤害性刺激起反应。板层Ⅱ的外侧部接受后根外侧部传入纤维侧支及脑干下行的抑制纤维,发出纤维主要参与组成Lissauer束,在周围白质中上、下行若干节段,与相邻节段的Ⅰ～Ⅳ板层神经元构成突触。此层对分析、加工脊髓的感觉信息特别是痛觉信息起重要作用。部分板层Ⅱ的细胞被非伤害刺激所抑制,部分被伤害性刺激所抑制;一些细胞被伤害性刺激所激活,一些被非伤害性刺激所激活。板层Ⅱ的其他一些细胞起着升高和降低刺激阈值的作用。

板层Ⅲ、Ⅳ内有较大的细胞群称为后角固有核。其传入纤维主要是低阈值机械-伤害感受器,部分来自于WDRNs;其传出纤维参与组成上行传导束。

板层Ⅴ为后角颈,其传入纤维除了来自于脑干下行传导纤维和其他板层发出的神经元间的联系纤维,还接受来自内脏、肌肉和皮肤的伤害性刺激的传入纤维。

板层Ⅵ为后角基底部,颈髓和腰骶髓节段的板层Ⅵ较为明显。板层Ⅵ的细胞接受肢体肌肉组织和皮肤组织的传入信息。

板层Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ被认为是伤害感受信息处理的重要结构。伤害感受信息处理,尤其是内脏伤害感受信息处理的另一重要区域,是板层Ⅹ,即中央管周围灰质。该层围绕脊髓中央管,其中很多神经元接受来自内脏的神经传入,该层内也能发现脊髓丘脑投射的神经元。

根据接受伤害性刺激传入纤维和非伤害性刺激传入纤维数量的不同,脊髓伤害感受刺激神经元可分为 “伤害感受刺激-特异性神经元”和“WDRNs”。WDRNs对非伤害性刺激和伤害性刺激均起反应,而伤害感受刺激-特异性神经元只对伤害性刺激起反应。伤害感受刺激-特异性神经元多见于板层Ⅰ,而WDRNs更多见于板层Ⅴ。

伤害感受信息传递的调节发生于整个中枢神经系统,但始于脊髓水平的调节。后角神经元对于伤害感受信息传递的调节是多方面的。例如,后角内广泛的神经元间的联系是Melzack和Wall(1984)的门控理论(Gate Control Theory)的基础。下行系统的内啡肽能纤维抑制后角传递伤害性刺激的传入信息;下行系统的其他一些纤维可能促进伤害性刺激的传递。WDRNs间的联系亦能调节其接受伤害性刺激的传入信息。另外,板层Ⅱ的内侧部能抑制其他神经元接受伤害性刺激。

脊髓水平的突触联系并不是静止的。伤害感受刺激的传入信息激活可以促进非伤害感受刺激传入信息向更高水平伤害感受神经元的突触传递。WDRNs则具有容易出现中枢敏化的特点,对于伤害性刺激和非伤害性刺激均表现为过度的放电。神经病理性疼痛患者出现触诱发痛(allodynia)和痛觉过敏(hyperalgesia)的原因可以归因于WDRNs的中枢敏化、突触可塑性的改变以及伤害感受性神经元向丘脑发放冲动增加。初级传入神经元合成大量的化学物质,这些化学物质作为伤害感受性刺激突触传递的调节剂。这些化学物质亦称神经递质(neuro-transmitter),包括兴奋性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸),核苷酸(ATP)以及一系列的神经肽,如P物质、生长抑素、胆囊收缩素、降钙素基因相关肽、铃蟾肽、血管活性肠多肽、促生长激素神经肽、血管加压素、缩宫素、强啡肽、脑啡肽、促肾上腺皮质激素释放因子、神经激肽A、神经肽Y(Lawson,1996)。谷氨酸和ATP主要是介导突触的快速兴奋,而神经肽(如P物质)则介导突触的慢活动。

伤害感受刺激的传入信息经过后角的传递和调节后,发出纤维经脊髓丘脑束(the spinothalamic tract,STT)传递至丘脑,经脊髓中脑束(the spinomesencephalic tract,SMT)、脊髓网状束(the spinoreticular tract,SRT)传递至脑干,经脊髓下丘脑束(the spinohypothalamic tract,SHT)传递至下丘脑。它们还通过间接上行传导通路向大脑传递信息,如经后柱突触后系统(the dorsal column postsynaptic system,DCPS),脊髓颈丘脑束(the spinocervicothalamic tract,SCT)以及脊髓臂旁通路(the spinoparabrachial pathway)。

脊髓丘脑束可分为新脊髓丘脑束(neospinothalamic tract,NST)和旧脊髓丘脑束(paleospinothalamic tract,PST)。二者的差别在于向中枢的投射和起源的细胞不同。新脊髓丘脑束位于前外侧索的外侧部,纤维终止于丘脑腹后外侧核(the ventral posterior lateral nucleus,VPL)和腹后下核(the ventral posterior inferior nucleus,VPI)。而旧脊髓丘脑束的纤维终止于腹内侧核的后半部(the posterior part of the ventral medial nucleus,VM_po),内侧背核的腹后部(the ventralcaudal part of the ventral medial nucleus),束旁核(the parafascicular nucleus,Pf)和中央外侧核(the centrolateral nucleus,CL)(图2-1)。NST的起源神经元位于对侧后角的板层Ⅰ和板层Ⅴ,而PST的神经元位于板层Ⅴ和后角更深的板层。

临床意义:在脊髓内,脊髓丘脑束纤维的排列有一定的顺序,自外侧向内侧、由浅入深,依次排列着来自骶、腰、胸、颈节的纤维。因此,当脊髓内肿瘤压迫一侧脊髓丘脑束时,痛温觉障碍首选出现在身体对侧上半部(来自颈、胸部的纤维)逐渐波及下半部(来自腰骶部的纤维)。若受到脊髓外肿瘤的压迫时,则发生感觉障碍的顺序相反。另外,当一侧的脊髓丘脑束损伤时,损伤平面对侧1～2节以下的区域出现躯体痛、温觉的减退或者消失,由于后索传递精细触觉的存在,故脊髓丘脑束损伤后,对触觉影响不大。

脊髓中脑束纤维终止于脑干网状结构的亚核,包括导水管周围灰质的外侧亚核、丘间核、楔束核、上丘、Darkschewitsch核和Edinger-Westphal核。部分纤维投射至丘脑腹侧基底部、内侧丘脑和边缘系统。3/4的脊髓中脑束纤维经对侧前外侧束走行,1/4的纤维经同侧前外侧束走行。脊髓中脑束纤维的神经元胞体主要位于板层Ⅰ、板层Ⅴ以及脊髓灰质更深的板层。

在脊髓内,脊髓网状束伴随着脊髓丘脑束和脊髓中脑束走行,而在脑干内,脊髓网状束走行于脊髓丘脑束和脊髓中脑束的内侧。脊髓网状束纤维的神经元胞体主要位于板层Ⅶ、板层Ⅷ,少数位于板层Ⅰ、板层Ⅴ和板层Ⅵ。在腰髓内,脊髓网状束主要来自于对侧的后角发出的纤维,而在颈髓,脊髓网状束来自于双侧的后角发出的纤维。

在灵长类动物,后柱突触后系统主要起源于脊髓后角的板层Ⅳ到板层Ⅵ的细胞,由WDRNs、伤害感受刺激-特异性神经元和低阈值机械感觉性神经元组成。以拓扑分布的形式经后柱投射至延髓的薄束核和楔束核。传导下肢信息的纤维终止于薄束核,而传导上肢信息的纤维终止于楔束核。躯体感觉信息经薄束核和楔束核中继后继续向中枢投射,部分纤维仍以拓扑分布形式投射至丘脑腹后外侧核,部分纤维以非拓扑分布形式投射至丘脑腹内核后部(VMpo)和未定带。因为第二级神经元分布于后角,走行于背柱的第二级神经元纤维是突触后的成分。为了与背柱中的初级粗的有髓纤维相鉴别,故将这部分上行纤维叫做后柱突触后上行纤维。一般认为经VPL中继的DCPS纤维主要参与痛感觉识别功能,而经VM_po中继的DCPS纤维主要参与介导痛情感-动机功能,并且是一条重要的内脏痛上行传导通路。

总之,根据大脑皮质投射靶区的不同,可上升为意识的痛上行传导通路可分为两条:①外侧疼痛系统:NST-丘脑VPL/VPI-大脑皮质SⅠ通路,与痛感觉-识别功能有关;②内侧疼痛系统:PST-丘脑VMpo/CL-大脑皮质SⅡ(包括顶下小叶、扣带前回、额前叶和岛叶皮质)通路,与痛情感-动机功能有关(图2-1)。NST通路在产生生理性痛觉方面发挥重要功能,而PST通路在产生病理性痛感觉和情感反应方面起重要作用,其他上行通路,如SRT、SMT等在产生非意识的痛反应,如心率、呼吸、血压和内分泌等反射方面发挥重要功能。伤害性刺激激活大脑SⅠ皮质,先实现对痛强度和部位的识别,之后大脑皮质SⅡ区相继激活,从而实现对痛的情感认知,产生厌恶感,情绪低落和忍受。

三叉神经以一般躯体感觉纤维为主要成分,这些纤维的感觉神经元胞体分布在三叉神经节(trigeminal ganglion)内。三叉神经节又称半月神经节(semilunar ganglion),形似半月,为脑神经节中最大者,位于颞骨岩部近尖端处的前面,骨面上有三叉神经压迹。三叉神经节包于两层硬脑膜的裂隙内,由假单极神经元组成。假单极神经元的周围突组成三叉神经的眼神经、上颌神经和下颌神经。其中枢突聚集成三叉神经感觉根,在脑桥基底部和小脑中脚交界处入脑,终于三叉神经脑桥核和三叉神经脊束核,其中传递痛温觉的纤维主要终止于三叉神经脊束核,传导触觉的纤维主要终止于三叉神经脑桥核。三叉神经脊束核和三叉神经脑桥核统称为脑干三叉神经核复合体(the trigeminal brainstem nuclear complex)。三叉神经脊束核包括三个亚核:嘴核、极间核和尾核。三叉神经节的内侧邻接海绵窦和颈内动脉;节外侧有卵圆孔(下颌神经通过)、棘孔(脑膜中动脉通过);节下方有三叉神经运动根和岩大神经,节上方为大脑半球颞叶。

在三叉神经脊束核内,下颌神经纤维位于最背侧,其次是上颌神经纤维,眼神经纤维投射位于最腹侧。在尾核中,靠近唇和下鼻的神经纤维终止于尾核的最上方,而近周围的纤维终止于尾核的下方,这就是面部的洋葱样感觉分布,见图2-2。这种现象可以从上颈段脊髓病变和尾段三叉神经束切断术后表现上得以验证。

三叉神经节与背根神经节类似,而脑干三叉神经核复合体与脊髓后角相似,在其尾段与上颈段脊髓后角相移行。三叉神经中传导机械刺激和热敏感受器的粗的有髓神经纤维直接通过脑桥内的感觉主核、尾核、嘴核以及极间核传递。直接伤害神经传入严格限于极间核和尾核内,但行为学研究提示更为头端的嘴核和感觉主核在处理伤害刺激信息上也起重要作用。

三叉神经脊束核同时接受来自第Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经的神经传入,来自感觉主核和尾核的第二级神经元相互交叉,构成腹侧三叉丘脑束,终止于丘脑腹后内侧核(the ventral posterior medial nucleus,VPM)。该束司伤害性和非伤害性感觉,可起到辨别作用。调节伤害信息的尾核神经元越过中线形成旧三叉丘脑束,最终到达网状结构、丘脑后部(posterior thalamus,PO)和丘脑板内核(the intralaminar nuclei)。和PST一样,旧的三叉丘脑束的功能可能是激发性和情感功能,而不是痛觉辨别性质的。

一系列的丘脑核团参与伤害感受信息的传递,包括丘脑腹后外侧核(VPL)、腹后内侧核(VPM)、腹后下核(VPI)、丘脑后部(PO)、腹内侧核的后半部(VM_po)和板内核等(Willis,1985)。

VPL在灵长类动物,包括在人类中,它主要接受脊髓丘脑束伤害感受信息的传入,因此,在VPL内可记录到伤害感受刺激神经元。另外,内脏伤害感受信息传递也经过VPL。同样,在VPM、VPI和PO内也可发现伤害感受刺激神经元。尽管在VPL和VPM内存在高阈值伤害感受刺激神经元(伤害感受刺激-特异性神经元),但VPL和VPM内大多数的伤害感受刺激神经元还为WDRNs。而在VPI内二者占大致相等的比例。

最近,Lenz及其同事通过微电极刺激发现在人类的丘脑VPL、VPM和VPI内有伤害感受刺激神经元。在心绞痛的患者中,刺激VPL核可诱发心绞痛。

有研究发现伤害感受刺激可导致中央外侧核(the central lateral nuclei)和束旁核(the parafascicular nuclei)内c-fos基因表达减少。Bushnell则在猴子的板内核中发现伤害感受刺激神经元,并认为这些神经元有助于编码疼痛刺激的强度,而非编码疼痛的位置。他们进一步研究发现这些神经元参与疼痛的情感-动机功能。

精神因素对个体疼痛程度有很大的影响,神经系统自身也有能力限制伤害感受信息的传递。有关丘脑和皮质疼痛神经元的调控作用目前知之甚少。但有关调整脊髓和三叉神经后角的抑制性神经网络研究已较多。这种神经调控环路最终在脊髓水平调控疼痛信息的传递,其下行通路可以由皮质发出电活动或由传入的伤害感受信息激活脑干相关核团后开始运行。

研究发现,中枢神经系统存在四个层次的痛觉下行抑制系统:①皮质和间脑系统;②中脑导水管周围灰质　(paraaqueductal graymatter,PAG)和脑室旁周围灰质(paraventrical gray matter,PVG),富含脑啡肽和阿片受体,电刺激这个系统或微量注射阿片可产生镇痛效应。其中PAG主要接受额叶、岛叶、下丘脑、边缘系统以及网状系统的投射,传出纤维至延髓前腹侧部,来自延髓前腹侧部的纤维经背外侧束投射至后角调节后角的电活动;③延髓头端腹侧(rostal ventrical medulla,RVM)结构,特别是接受PAG兴奋性传入的中缝大核(midline raphe nuclei,MRN)及其邻近的网状结构,它们又发出5-羟色胺能和去甲肾上腺素能纤维经由腹侧索下行;④延髓和脊髓的后角,接受从MRN等核团下行的5-羟色胺能纤维,这些纤维末梢止于板层Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ层内的伤害感受神经元。蓝斑亚蓝斑复合体(locus ceruleus-subceruleus complex)和脑干其他部位的去甲肾上腺素能神经元也发出下行纤维作用与后角内的伤害感受神经元。内源性痛觉调制系统(endogenous pain modulating system)就是以PAG和MRN为核心,连接延髓头端腹内侧网状结构,通过下行抑制通路对脊髓后角的痛觉初级传入活动进行调节。

大脑皮质第一躯体感觉区(SⅠ)、第二躯体感觉区(SⅡ)和间脑多个结构对脊髓和延髓后角内的冲动传入过程有抑制性影响。动物实验发现,刺激SⅠ区可抑制脊髓丘脑束神经元对伤害性热刺激和机械性刺激的反应。刺激SⅠ和SⅡ区可抑制三叉神经脊束核内神经元对刺激的放电。SⅠ和SⅡ发出的皮质脊髓纤维与多数的皮质脊髓束纤维共同走行。感觉皮质的锥体束纤维终止于脊髓灰质的板层Ⅰ～Ⅶ,运动皮质的传出轴突则终止于板层Ⅶ～Ⅸ。传出至板层Ⅰ、Ⅱ的皮质脊髓纤维对后角神经元具有直接的突触后作用。SⅠ和SⅡ的神经元还投射至纹状体、丘脑的腹后核、网状核、板内核、中脑和网状结构等。它们可能加强中脑和延髓结构对痛觉的抑制作用,可能与应激状态下的痛觉缺失有关。

PVG、内侧和外侧下丘脑、丘脑的躯体感觉核、视前区等间脑结构参与对脊髓和延髓内后角伤害性感受信息传递的下行控制。刺激丘脑VPL和VPM核抑制后角内神经元的放电。刺激PVG和下丘脑提高后角神经元对伤害性刺激的兴奋阈,延长反应的潜伏期。下丘脑的室旁核发出的纤维主要经背侧索下行,刺激下丘脑内侧的作用很可能是直接激活了该通路。此下行系统的加压素神经元和缩宫素神经元发出轴突,主要终止于脊髓后角和延髓后角板层Ⅰ和Ⅹ,有少量传出至板层Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ。内侧和外侧下丘脑都有投射至PVG和网状结构(包括MRN),它们可能通过这些结构,间接地作用于后角,调节伤害性感觉信息的传递。

刺激产生镇痛最恒定的部位为PAG,MRN和中脑网状结构也参与了下行抑制系统的组成。PAG是内源性痛觉调制系统中一个上行与下行通路中的主要结构。由激活更高级中枢所产生的镇痛效应是通过它起作用的。PAG主要接受额叶、岛叶、下丘脑、边缘系统以及网状系统的投射,传出纤维至延髓前腹侧部,来自延髓前腹侧部的纤维经背外侧束投射至后角调节后角的电活动。认知皮质的传入可能参与激活PAG。

从延髓头端发出的中缝脊髓束和网状脊髓束等在后侧索内下行,终止于延髓和脊髓的后角,特别是板层Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ;从PAG和MRN还有不经过延髓头端转接的直接投射,经背侧索下行至延髓和脊髓的后角;中脑网状结构有直接投射经前索和前侧索下行,主要终止于板层Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅹ。这些直接通路多数为5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经通路。PAG还有上行传出,与旧脊髓丘脑束相似地终止于丘脑板内核。

PAG内含有脑啡肽细胞、脑啡肽末梢、强啡肽细胞、β内啡肽末梢、P物质和血管活性肠肽等神经肽。大量实验结果表明,吗啡镇痛、针刺镇痛、脑深部刺激与镇痛有关的核团(尾核、下丘脑、隔区、伏核等)产生的镇痛效应,都可被注入微量阿片受体拮抗剂纳洛酮于PAG而部分阻断。刺激人和动物的PAG,第三脑室的脑脊液中β内啡肽含量和阿片样物质的含量明显升高,针刺镇痛时兔脑PAG的灌流中阿片样物质的含量也明显升高。PAG的腹外侧部是主要镇痛区,电刺激PAG或注射吗啡于PAG之所以镇痛,是由于激活了下行抑制系统的结果。

延髓上部的被盖内有很多神经元发出轴突经侧索背部投射至延髓和脊髓的后角。其中最重要的是MRN,多数为5-羟色胺能神经元,还有位于网状巨细胞核腹面的网状大细胞核和网状巨细胞旁外侧核等,总称为延髓上部腹侧结构。这些核团都接受PAG的传出投射,下行投射至脊髓后角,低频电刺激可产生镇痛效应。要完全阻断刺激中脑产生的镇痛作用,必须同时破坏MRN、网状大细胞核和网状巨细胞旁外侧核,或局部注射麻醉剂。

MRN中的5-羟色胺能神经元的轴突在后外侧索内下行,终止于延髓和脊髓后角的板层Ⅰ、Ⅱ内和近中央管处。应用对氯苯丙氨酸抑制5-羟色胺合成,可阻断全身应用阿片的镇痛作用。微量注射吗啡至MRN可产生的镇痛效应,而鞘内注射5-羟色胺也能起类似作用。从脑桥的蓝斑发出的去甲肾上腺素能神经元轴突于后侧索、前侧索、前索内下行,终止于脊髓灰质的板层Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅹ。下行的去甲肾上腺素能系统能抑制后角细胞和起到镇痛作用,很可能也是阿片镇痛效应的必要解剖结构。

后角内存在四大类于痛觉信息传递有关的功能成分:感觉神经元初级传入纤维的中枢末梢、发出上行投射的神经元、局部回路中间神经元和下行(抑制)系统的轴突末梢。它们各有自己的神经递质,目前又发现,1个神经元可以释放1种以上的神经递质。这四类功能结构各异的神经元的活动相互影响,而每一类的不同成分间又相互作用。因此,从刺激到产生痛觉并不是一个简单的、直通的过程。板层Ⅰ、Ⅱ内含脑啡肽的局部回路中间神经元可协同作用而有力地抑制板层Ⅰ内脊髓丘脑束的放电。对周围神经的强烈刺激和经皮电刺激可产生的节段性镇痛作用的机制可能与此有关。

感知是指伤害性刺激经传导、传递以及调节后,最终形成主观的疼痛的感觉和情感体验。伤害感受刺激信息的传递不仅是将信号从外周传入中枢,更是一个涉及患者经历、情感、动机、文化背景、家庭和社会的多方位的过程。我们知道,下丘脑、内侧丘脑和边缘系统都参与了痛觉的情感-动机功能,它们亦影响前脑等脑区结构,激活自主神经反射,从而影响呼吸、循环等生命体征。同时,机体的情感-动机体验也通过下丘脑、边缘系统、额区皮质等部位影响下行抑制系统,对疼痛的感知发挥更高级的调控作用。应用现代功能影像学技术,如正电子断层扫描(positron emission tomography,PET)、功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI),可以发现涉及伤害感受刺激信息处理的皮质结构包括:第一躯体感觉区(SⅠ)、第二躯体感觉区(SⅡ)、前扣带回(the anterior cingulated cortex,ACC)和岛叶(insular cortex,IC)等。

第一躯体感觉区位于中央后回和旁中央小叶的后部(3、1、2区),自纵裂延伸至外侧裂的区域,见图2-3。第一躯体感觉区直接接受同侧丘脑腹后外侧核(VPL)和腹后内侧核(VPM)的伤害感受性刺激信息的传入,而VPL和VPM是疼痛外侧上行系统的一部分。除此之外,伤害感受性刺激信息还可通过属于疼痛内侧上行系统的丘脑中央外侧核(the centrolateral nucleus,CL)投射至第一躯体感觉区。研究表明,在猴子中,第一躯体感觉区伤害感受刺激神经元集中位于3b和1区的板层Ⅲ至板层Ⅴ。第一躯体感觉神经元可编码伤害性刺激的强度。身体各部在此区的投射特点是:①上下颠倒,但头部是正的;②左右交叉;③身体各部在该区投射范围的大小也取决于该部感觉敏感程度,例如手指和唇的感受器最密,在感觉区的投射范围就最大,见图2-4。

第二躯体感觉区位于外侧裂上方中央后回下面的岛盖皮质。与第一躯体感觉区类似,它既接受属于外侧上行系统的VPL和VPM,也接受属于内侧上行系统的CL的信息传入。相比于第一躯体感觉区,第二躯体感觉区似乎在感受伤害性刺激的空间立体定位上发挥重要作用,而不是感受刺激的强度。

ACC系边缘系统的一部分,它接受内侧丘脑核团(丘脑背内侧核的腹尾部、束旁核和中央外侧核)的投射。ACC的伤害感受性神经元具有接受经内侧丘脑核团上行的神经投射的特性。虽然,ACC的神经元有部分编码刺激强度的功能,但它似乎与痛情感-动机功能密切相关,而非痛识别功能。

IC是另一个与边缘系统联系的感觉皮层,它接受经内侧脊髓丘脑束上行的信息传入。IC被认为是一个具有感受多种感觉的区域,可感受伤害性刺激、触觉、前庭信息、味觉,以及内脏感觉。有实验研究发现丘脑感觉中继核团VMpo向IC的投射纤维,而VMpo内含有大量的感受伤害刺激和温度刺激的神经元。

在过去的几十年里,疼痛感知过程中躯体感觉皮层的作用备受争议,主要缘于早期临床的研究报道。他们发现在施行局部麻醉手术的患者中,电刺激第一躯体感觉区皮层几乎不引起疼痛。然而,现代功能影像学研究表明,某些皮层区域,包括第一躯体感觉区可被外周的伤害感受性刺激所激活。与此同时,被激活的区域还包括第二躯体感觉区、ACC以及IC。在灵长类动物的神经生理研究表明,第二躯体感觉区似乎在感受伤害性刺激的空间立体定位上发挥重要作用;ACC和IC通过传出纤维与杏仁核联系,被认为参与了疼痛的情感-动机功能。

(陈富勇)