第三节　三磷腺苷

三磷腺苷(adenosine triphosphate,ATP)由1分子腺嘌呤,1分子核糖和3分子磷酸组成,被形容为所有活细胞中能量交换的通用货币。它同时也存在于细胞外,与跨膜受体发生相互作用,来影响神经细胞、肌肉、腺体和免疫细胞中的细胞内事件。随着研究的深入,有关研究表明ATP可以通过激活嘌呤受体,在中枢和外周神经系统中参与疼痛的调节。最初,ATP的致痛作用被认为只是疼痛产生的早期刺激物。而后发现伤害性刺激对周围的肥大细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞等的刺激,该类细胞将产生更多的炎症或前炎症因子(如缓激肽、前列腺素、白三烯等),作用于周围神经末梢引起延迟性的疼痛感觉。因此认为单纯地用ATP在损伤局部引起疼痛的观点并不能解释持续的痛觉超敏化问题,所以近些年研究者关注的焦点开始沿着神经信号传输的路径向上位神经通路转移,ATP致痛理论由单纯的 “ATP致痛”向 “ATP诱发和传导疼痛”拓展。

1978年,Burnstock将ATP及其代谢产物二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)、一磷酸腺苷和腺苷所结合的受体正式命名为 “嘌呤能受体”,并将其区分为P1(激活物为腺苷)和P2(激活物为腺嘌呤核苷酸)2类。ATP及其类似物则主要作用于P2受体。P2受体分为P2X和P2Y受体亚型,其中P2X受体是配体门控非选择性阳离子通道受体,P2Y受体是G蛋白偶联受体。

目前,通过分子克隆技术现已克隆出大、小鼠等7种哺乳动物的P2X受体亚单位(P2X₁～P2X₇)。例如,在背根神经节(DRG)、三叉神经节和结状神经节均克隆出P2X₃受体亚单位;在DGR和三叉神经节中还发现有 P2X_1～6的mRNA,但以P2X₃mRNA为主;结状神经节发现有P2X_1,2,4mRNAs;三叉神经节中脑核也发现有P2X₂和P2X_4～6mRNA。许多研究已经表明,P2X受体与神经病理性疼痛有关。以1995年Chen等在初级感觉神经元克隆出的P2X₃受体亚单位为例,此亚单位单独表达可形成功能性通道(P2X₃受体),也可与P2X₂亚单位形成异聚性表达,构成一种称为P2X_2/3受体的新通道表型。切断大鼠坐骨神经后约有50%的腰4、5节段DRG的P2X₃受体亚单位表达减少,胶质细胞性神经营养因子可反转这种受体下调现象。类似地,在臂丛损伤患者的DRG发现P2X₃受体相关的免疫反应性神经元减少。相反,慢性压迫损伤坐骨神经时则可增加中小型DRG神经元阳性P2X₃亚单位的数量。研究发现,疼痛状态下,P2X₃受体亚单位可以通过与其内源性配体核苷酸结合,对其激动剂的反应性增加,在疼痛病理状态(如神经病理性疼痛、急性疼痛、炎性痛及内脏痛等)下发挥着重要的角色。ATP及其作用的P2X受体涉及痛觉及伤害性信息在感觉神经元及脊髓背根的传递。P2X受体免疫反应性在脊髓背角同侧也增强,这与脊髓末端初级纤维的受体上调有关。研究还发现,神经病理性疼痛时交感神经轴可发新芽与DRG神经元接触,交感神经末梢释放的ATP可激活DRG胞体P2X受体参与神经病理性疼痛,ATP能够与去甲肾上腺素(NA)、神经从(NPY)共释放,激活DRG感觉神经元引发疼痛。另外,慢性压迫损伤大鼠下牙槽神经也发现三叉神经节P2X₃受体免疫反应阳性数量增加,这可能是由于在神经损伤化点,异位嘌呤能神经敏感性增强导致P2X受体上调所致。静脉给予ATP使慢性压迫损伤的神经纤维产生兴奋,而对侧神经纤维并不影响,这种作用可被P2受体拮抗剂反应兰-2所阻滞。因此,P2X受体的拮抗剂和激动剂具有广阔临床应用前景,研究开发选择性作用于P2X受体各亚型的激动剂和拮抗剂有可能为痛觉等病理状态发现新的治疗药物。

目前已有大、小鼠等8种哺乳动物的P2Y受体亚型(P2Y_{1,2,4,6,11～14})。P2Y受体在感觉神经元的大、中、小细胞中均有表达,原位杂交技术证实,大鼠DRG神经元中含有20%P2Y₁的mRNA和77%P2Y₂的mRNA。大鼠结状神经节的细胞内也出现P2Y₁免疫反应阳性。P2Y_2,4,6受体在DRG神经元中均有表达。P2Y_1,2,4,6受体通过与G蛋白偶联激活磷脂酶C(PLC)使磷脂酰肌醇(PI P₂)分解成为三磷酸肌醇(IP₃)和二酰甘油(DG),并使胞浆内质网中Ca²⁺释放,从而导致蛋白激酶C(PKC)激活。由于P2Y受体在感觉神经元的分布及功能并不很清楚,关于P2Y受体与疼痛的关系只能根据它们在感觉神经元的表达及其介导的反应来推测。