第六章 肿瘤干细胞与免疫微环境
第一节 肿瘤免疫微环境简介
一、肿瘤免疫微环境的组成
在实体肿瘤中，肿瘤微环境主要是由肿瘤本身和处在其附近的间质所组成的。这些间质不但起到结构支撑的作用，而且对于肿瘤的发生发展和各种生物学特征有着重要的意义。这些间质的主要成分包括：①蛋白多糖、透明质酸、纤维蛋白等细胞外基质（ECM）；②以间叶细胞和免疫细胞为代表的细胞成分；③各种蛋白、肽类物质和核酸类物质，主要包括酶、趋化因子、细胞因子及非编码RNA等；④细胞代谢产物。在肿瘤免疫微环境中发挥细胞间相互调控的分子不一定是通过溶解在溶液中发挥作用，也可以结合在细胞表面，通过与其他细胞接触发挥作用。
肿瘤免疫微环境包括肿瘤微环境中的多种免疫因素。其中的各个组成部分相互作用，形成一个复杂的网络。在不同的肿瘤中，免疫微环境中的各个组成部分具有一些共性。但是近年来研究发现，不同来源和部位的肿瘤或组织，具体的免疫微环境情况往往有其各自的特点，许多分子表达和信号通路途径不尽相同，因此导致了不同组织来源的肿瘤有着各自的肿瘤生物学特征和免疫学差异。这就是近年来日渐发展的区域免疫学。本章将对肿瘤干细胞和免疫微环境进行阐述。
二、肿瘤免疫微环境的特点
肿瘤免疫编辑理论认为肿瘤免疫可以分为三个过程，即免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。即在肿瘤的早期，免疫系统主要处于激活的状态，各种免疫细胞被募集到肿瘤附近，产生多种因子，杀伤肿瘤，促进凋亡。当肿瘤发生发展到中期的时候，免疫系统杀伤肿瘤的效应和肿瘤的抵抗耐受能力逐渐均衡，表现出肿瘤与免疫系统稳定共处的局面。但是当肿瘤处于相对晚期的时候，免疫逃逸的效果开始显现。肿瘤细胞对免疫表现出耐受，整体的免疫微环境开始促进肿瘤的生长和转移。肿瘤免疫编辑理论人为地将肿瘤的发生发展过程与免疫系统的关系分成了三个阶段。但是事实上这些过程并没有绝对的界限，而是逐渐变化，也可以同时出现。肿瘤的发生发展过程中，免疫微环境通常会表现出异常。这些异常在肿瘤所处的不同时期，特别是相对较晚的时期，往往会发挥促进肿瘤发展的作用。
肿瘤发生发展过程中，血管往往出现异常，特别是恶性程度较高或者处于相对晚期的肿瘤，血管通常是扭曲的，形成囊状、混乱的血管网络。这种血管结构的血管壁，血管内皮细胞之间存在较大间隙，周细胞通常是分离的，基底膜也往往会出现厚度和结构的异常。因此，这种血管会导致在某些地方发生渗漏。而且在肿瘤的发生发展和治疗过程当中，这种血管本身的改变和渗漏的发生都是可以发生变化的。目前研究认为，肿瘤的异常血管生成对于肿瘤的发生发展和对治疗的抵抗性具有重要的意义。这种异常的血管可以导致血流灌注和组织局部压力的异常，从而限制抗肿瘤药物和免疫细胞的进入，导致局部的低氧和酸性环境，继而诱发基因的不稳定，肿瘤血管生成，免疫耐受，炎症，干细胞表型上调，上皮间质转化，对凋亡和自噬产生抵抗，异常代谢等一系列现象。
此外，近年来研究发现的肿瘤血管拟态也是肿瘤免疫微环境的重要特征之一。肿瘤细胞可以作为血管的一部分或者形成独立的类似血管的结构。目前研究认为，这一特点，与肿瘤微环境中的免疫耐受状态密切相关。
在肿瘤的发生发展过程中，免疫微环境中的免疫细胞可以表现出不同程度的功能缺失或异常。例如，T细胞的应答能力降低，CD4+T细胞出现Th2迁移，CD8+T细胞因子分泌不足，分化不全，穿孔素和颗粒酶水平下降。NK细胞可以导致肿瘤表面NKG2D配体表达降低，并且以可溶形式释放，与NK细胞结合，抑制自身杀伤肿瘤能力。其对NKG2D的调控作用使得抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体的表达上调，抑制NK细胞对于肿瘤的抗性。树突状细胞能够低表达T细胞激活所必需的共刺激因子B7，分化形成调节性树状突细胞，导致抗原的识别，加工，呈递功能下降，导致免疫耐受。在肿瘤的发生发展过程中，免疫细胞和肿瘤细胞相互作用，不断改造肿瘤免疫微环境向有利于肿瘤进展的方向发展。
在肿瘤环境中，肿瘤细胞可通过自分泌或者旁分泌的方式诱导免疫耐，其中涉及多种细胞因子、趋化因子、外泌体、黏附分子、抑制性受体等的改变。目前，针对转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、白介素 4（IL-4）、前列腺素 E2（PGE2）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）、多种趋化因子、一氧化氮（NO）、细胞间黏附分子（ICAM）、血管间黏附分子（VCAM）、B7分子、淋巴细胞功能相关抗原（LFA）、整合素、免疫抑制性配体等的研究较多。这些分泌产物是许多现象发生的关键因素，也调控着微环境中多种细胞的功能和状态。它们不仅与普通肿瘤细胞发生、发展、转移、肿瘤免疫耐受密切相关，还与肿瘤干细胞关系密切。
在生理情况下，组织的细胞外基质是动态变化并且维持稳定的，细胞与细胞外基质相互作用，相互调控。肿瘤的发生发展往往伴随着细胞外基质的改变。在肿瘤微环境中，细胞外基质的稳态被打破。例如多种胶原蛋白包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ及Ⅸ，在肿瘤的形成过程中沉积增加，同时也会伴随某些胶原蛋白沉积的减少和金属蛋白酶活性的增加；细胞外基质成分中的某些受体表达也会发生变化等。