第五节　细胞因子和肿瘤细胞的干性

细胞因子是具有免疫调节功能的小分子细胞信号蛋白、多肽或糖蛋白分子。在实体瘤治疗中应用最多的是细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞，而CIK细胞治疗是在淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞治疗基础上发展而来的。LAK细胞是在自然杀伤（NK）细胞的培养过程中加入白细胞介素-2（IL-2）获得的非特异性杀伤细胞，而CIK细胞是外周血淋巴细胞与IFN-γ、IL-2、单克隆CD-3抗体和IL-la等多种细胞因子共同培养获得的NK样T细胞。

骨髓是干细胞因子（SCF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和转化生长因子-β（TGF-β）等造血细胞因子的主要来源。SCF和它的受体CD117对多能祖细胞的扩增和存活起着重要作用。G-CSF受体存在于骨髓的前体细胞中，受到G-CSF的刺激后引起粒系祖细胞扩增并诱导其向终末分化。研究人员已经在乳腺癌和小细胞肺癌等非造血系统肿瘤细胞系的上清液中检测出SCF，表明CD117受体耐受的肿瘤细胞通过自分泌SCF发挥细胞生长刺激作用。和对照组相比，肺癌患者血清中SCF水平明显增加。Wiesner等研究发现，前列腺癌细胞释放SCF到细胞外环境中，这表明SCF-CD117信号系统可能与前列腺癌骨转移的发生相关。在头、颈部、膀胱和卵巢等癌细胞中均检测到G-CSF和它的受体，它们和肿瘤细胞的生长相关。文献报道肺癌和膀胱癌细胞产生的G-CSF与肿瘤细胞的侵袭行为有关。对产生G-SCF的前列腺癌细胞，Matsuoka等利用免疫组化方法分析证明G-SCF在预测肿瘤预后中起着重要作用。据报道，在体外条件下SCF或G-CSF使前列腺癌细胞系中CD117、ABCG2、CD44、Oct3/4和Nanog等干细胞相关因子表达上调。此外，SCF和G-CSF对这些干性基因有协同诱导作用。在有SCF或G-CSF存在的情况下，细胞的克隆形成、球形生长和自我更新能力均有所提高，这说明骨髓微环境之所以可以维持前列腺癌细胞干性，至少可能是因为细胞因子如SCF和G-CSF等的存在而造成的。

TGF-β是一个能调控多个重要生物学过程的多能细胞因子，其与上皮—间叶转化（epitheial mesenchymal transition，EMT）和肿瘤干性有联系。多种细胞外分子包括细胞因子均可以引起EMT，但是TGF-β是EMT发生的最主要因素。EMT在致癌过程中产生具有干样特征的肿瘤细胞。通过转录因子Smad2和Smad3的调节，TGF-β信号指导细胞发生特定的反应。令人感兴趣的是，肿瘤干细胞是否也存在特定的EMT或者间叶—上皮转化。在不同的细胞微环境中，TGF-β发挥抑癌作用或促癌作用，具有典型的双刃剑作用。特定的TGF-β信号在正常的干细胞干性，以及极有可能在肿瘤干细胞干性维持中起着重要作用。比如，据文献报道，通过Sox2等转录因子诱导产生的胶质瘤起始细胞（GICS），其自分泌的TGF-β信号在维持GICS干性中起着重要作用。

其他很多细胞因子对细胞干性调控也起着重要作用。例如，在IL-1β缺乏的无血清培养基中，IEC-18小肠上皮细胞系的细胞呈单层生长，但是在介质中加入IL-1β后，细胞呈球形生长。经IL-1β处理的细胞具有较强的克隆形成能力和较高水平的干细胞基因表达，其中包括Nanog 的表达。同时，细胞因子和干细胞因子之间存在相互作用。Oct3/4过度表达增强了大肠癌细胞的肿瘤细胞干性特性，包括球形生长、克隆形成、细胞迁移、侵袭性和耐药性。另外，在Oct3/4过度表达的细胞中IL-8和IL-32表达上调。细胞中Oct3/4的过度表达存在致瘤效应，而用特异性抗体中和IL-8或IL-32将对上述致瘤效应产生抑制作用。事实上，还有很多细胞因子对癌细胞干性有促进或者抑制作用，而且它们的作用很可能是具有细胞特异性的。因此，应用一定的细胞因子在体外维持和扩增肿瘤干细胞之前，对不同癌细胞进行细胞因子的单独和组合研究，从而进一步筛选出有效的组合的是很重要的。