第二节 非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（Nnonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题。报告的NAFLD发病率由于研究人群和定义不同而差异很大。不同的年龄、性别和种族其NAFLD/NASH的发病率和严重程度亦不相同。欧美等西方发达国家普通成人NAFLD患病率为20%～33%，在亚洲国家是12%～30%，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD的发病率随危险因素的严重程度而增加，在非肥胖个体中其发病率为10%～20%，而在BMI大于25但低于30的个体中发病率大约为50%，在BMI超过30的个体中约为80%；在2型糖尿病患者中NAFLD的发病率约50%。NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查（简称肝活检）组织学类型。NAFL进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低（0.6%～3%），而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%。为数不多的前瞻性队列研究发现，NAFLD患者（包括不明原因血清ALT和AST、γ-GGT增高者）预期寿命缩短，死因主要为恶性肿瘤、动脉粥样硬化性心血管疾病和肝硬化。
【诊断与排除诊断】
明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：
（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140g/周（女性<70g/周）。
（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。
（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释和（或）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。
NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重。
规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：
（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏。
（2）肝内管道结构显示不清。
（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值<1.0但>0.7者为轻度，≤0.7但>0.5者为中度，≤0.5者为重度脂肪肝。CT诊断脂肪肝的敏感性虽低于B超，但特异性优于B超对于局灶性脂肪肝的诊断也优于B超。磁共振（MRI）主要用于鉴别实时超声与CT上难以区别的局灶性脂肪肝、弥漫性脂肪肝伴正常肝岛与肝脏肿瘤。MRI质子波谱分析对诊断NASH有帮助。基于超声的瞬时弹性成像技术或FibroScan（纤维化扫描仪，无创的肝脏硬度检测方法）已经显示出评价肝脏纤维化严重程度的满意效果。声辐射力脉冲成像和磁谐振成像可用于确定与NASH相关的肝纤维化的严重程度，通过肝脏闪烁扫描术的核医学最近被推荐用于NASH的诊断，重要的是核医学可区分单纯的脂肪变性和NASH。
推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：
腰围>90cm（男性），>80cm（女性），和（或）BMI>25。
血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。
HDL-C<1.03mmol/L（男性），<1.29mmol/L（女性）。
动脉血压≥130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）或已诊断为高血压。
FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。
1.在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外ALD（酒精性肝病）、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与lR相关的综合征（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征）等可导致脂肪肝的特殊情况。
2.在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆管疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者。
3.对于无过量饮酒史的慢性HBV及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBV DNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致。
4.每周饮用乙醇介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和过量（男性>280g/周，女性>140g/周）之间的患者，其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。同样，对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和（或）酒精滥用者，需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能。
5.年龄小或不肥胖的脂肪肝患儿除了成人患者的那些病因外还应进行慢性肝病的单基因病因，如脂肪酸氧化缺陷，溶酶体贮积病和过氧化物酶紊乱的检测。
6.NAFLD患儿血清常出现低滴度的自身抗体，但是如果自身抗体的滴度较高且伴血清转氨酶明显异常和高丙种球蛋白血症，则应进行肝活检以评价自身免疫性肝炎的可能。
【病情评估】
1.对于存在代谢危险因素（内脏性肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压、代谢综合征，以及近期体重增加或急剧下降）的患者，除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外，建议常规检测肝功能和进行上腹部超声检查。
2.对于无症状性肝肿大、血清肝脏酶谱异常和（或）影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者，建议进一步询问病史并作相关检查，明确有无其他损肝因素、是否存在NAFLD并寻找潜在的代谢因素。除详细采集包括近期体重和腰围变化、饮酒史、药物与肝毒物质接触史以及糖尿病和冠心病家族史外，常规检查项目包括：
（1）人体学指标（身高、体重、腰围）和动脉血压。
（2）全血细胞计数。
（3）血清酶学指标，例如ALT、AST、GGT和碱性磷酸酶（反映胆汁淤积）。
（4）HBsAg（阳性者检测HBV DNA）、抗-HCV（阳性者检测HCVRNA）、抗核抗体。
（5）包括TG、HDL-C、LDL-C的血脂谱。
（6）FPG（空腹血糖）和糖化血红蛋白：如果FPG≥5.6mmol/L且无糖尿病病史者则做口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT）。
3.对于临床诊断的NAFLD患者，可供选择的参考指标包括：
（1）根据FPG和空腹胰岛素计算稳态模型评估IR指数（HOMA.IR）。根据OGTT判断餐后血糖调节能力和胰岛素敏感性。
（2）全血黏度、超敏C-反应蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等检测代谢综合征有关组分。
（3）血清总胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间反映肝脏功能贮备，疑似肝硬化的患者行胃镜筛查食管-胃静脉曲张，并检测甲胎蛋白筛查肝癌。
（4）颈部血管彩色多普勒超声检测动脉硬化。
（5）肝脏超声检查结论不清，特别是不能除外恶性肿瘤时，行CT和磁共振检查。
（6）相关检查明确有无铁负荷过重、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退症、腺垂体功能减退症等情况。
（7）尽管肝活检至今仍是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的唯一方法，但是NAFLD的临床诊断通常无须肝活检证实。
4.建议肝活检组织学评估主要用于：
（1）经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者。
（2）有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者。
（3）入选药物临床试验和诊断试验的患者。
（4）由于其他目的而行腹腔镜检查（如胆囊切除术、胃捆扎术）的患者。
（5）患者强烈要求了解肝病的性质及其预后。肝活检的费用和风险应与活检结果对估计预后和指导治疗的价值相权衡，肝组织学评估要考虑标本和读片者误差等因素。
【治疗】
鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段，治疗NAFLD的首要目标为改善IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变，从而改善患者生活质量和延长存活时间；次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿，NASH患者则需阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生。
通过健康宣教纠正不良生活方式和行为。分层分析显示要改善NASH体重至少下降7%。在几乎所有的与肥胖相关的NAFLD报道中都有饮食干预，建议低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；就饮食组成而言，碳水化合物和脂肪所占比例分别为不高于50%～60%和20%～25%，对于减轻体重控制热量比，控制碳水化合物和脂肪所占比例更重要，参照代谢综合征的治疗意见，推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2092～4184kJ（500～1000kcal）。NAFLD合并肥胖的患者坚持每次30～60分钟有氧运动，每周3～4次，持续4～12周，即使没有体重下降，也可改善肝脏脂肪沉积。
体重至少下降3%～5%才能改善肝脂肪变，但是只有高达10%的体重下降才能改善肝脏的炎症坏死程度。NAFLD成人患者单纯通过锻炼可能只减轻肝脂肪变，但其改善肝脏组织学等方面的作用仍待明确。
根据临床需要，可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症。除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于正常值上限3倍）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。
NAFLD特别是NASH患者应避免体重急剧下降，禁用极低热量饮食和空-回肠短路手术减肥，避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品，严禁过量饮酒。
1.二甲双胍并不能改善成人NAFLD患者的肝组织学损害，故不推荐用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人肝病的特异性治疗。
2.他汀类药物不应作为专门治疗NASH的特异性治疗措施。
3.吡格列酮可用于肝活检确诊的NASH患者脂肪性肝炎的治疗。然而现有随机对照试验（RCT）主要将其用于非糖尿病的NASH患者，该药长期应用的效果和安全性尚待明确。
4.维生素E（α-生育酚，800IU/d）可改善活检确诊NASH的非糖尿病成年患者的肝脏组织学损伤，故可作为非糖尿病的NASH成人的一线治疗药物。不能推荐用于治疗合并糖尿病的NASH、没有肝活检的资料的NAFLD、NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化的NASH治疗。
5.降脂药，如3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂被推荐用于伴有高胆固醇血症的NAFLD/NASH治疗。依泽替米贝被推荐用于伴有高胆固醇血症的NAFLD/NASH治疗。日本的3个研究小组的初步研究通过对生化指标和肝脏组织学评估均显示依泽替米贝对NAFLD/NASH的治疗有临床疗效。
6.推荐血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗伴有高血压的NASH患者。
7.推荐己酮可可碱治疗NASH患者；2个RCTs和2个荟萃分析均发现己酮可可碱可改善血清生化指标和肝脏组织学。
8.目前尚无足够依据推荐ω-3脂肪酸用于NAFLD或NASH的特异性治疗，但其可作为NAFLD患者高甘油三酯血症治疗的一线治疗药物。
9.尚无数据支持维生素E或吡格列酮可改善同时患有NAFLD和NASH的其他类型的慢性肝病患者的肝脏疾病。
10.不推荐应用熊去氧胆酸（UDCA）治疗NAFLD或NASH。
11.考虑前肠减肥手术作为特异性治疗NASH选择时机尚未成熟。
保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论，目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物可作为辅助治疗主要用于以下情况：
1.肝组织学确诊的NASH患者。
2.临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者。
3.拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者。
4.合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、甘草酸制剂、双环醇、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物，疗程通常需要6～12个月以上。
1.疑有NAFLD的儿童，如果其NAFLD的诊断不明确，或者存在多种疾病可能，或者需要应用有潜在肝毒性的药物，需进行肝活检组织学检查。
2.在对儿童进行针对NASH的药物治疗之前必须通过肝活检明确NASH的诊断。
3.肝脏病理专家在阅读儿童肝活检标本时，应认识到儿童NAFLD常有其特殊的类型，勿因成人肝脏病理经验而误判。
4.强化改变生活方式的非药物治疗可降低NAFLD儿童的血清转氨酶水平并对肝组织学有改善作用，为此应作为NAFLD儿童的一线治疗措施。
5.二甲双胍，500mg，2次/日，对NAFLD患儿毫无益处，因此不应再开具此药。高剂量二甲双胍的作用尚不清楚。
6.维生素E（α-生育酚）每天800IU可为活检确诊为NASH或临界性NASH患儿带来组织学改善，但在临床实践推荐应用之前还需进一步验证，暂不推荐将其用于常规治疗。
总之，NAFLD/NASH的治疗原则是，如果组织学活检显示患者只有脂肪变性而无脂肪性肝炎或者肝脏纤维化，推荐改变生活方式，减重，增加运动量治疗，对严重肥胖者减肥手术是一个选择。对伴有NASH的患者根据其潜在的疾病不同而治疗不同，如患者无相关疾病仅通过改变生活方式和增加运动而减重就可获得满意的效果；如患者伴有其他的代谢紊乱如胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、血脂异常，除减重外还要积极治疗这些相关疾病。
【监测与随访】
1.通过健康宣教加强自我监督，设置能让患者针对自己的饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的图表，以供医患之间交流以及完善个体化的饮食和锻炼计划。
2.其他类型的慢性肝病发现明显的脂肪变性和脂肪性肝炎时，必须评价代谢性危险因素和其他可能的病因在肝脂肪变中的作用。
3.疗效判断需综合评估代谢综合征各组分、血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时启动和调整药物治疗方案；动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者。
4.推荐NAFLD患者每半年测量体重、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查，现有证据并不支持常规对非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）或NASH患者定期重复肝活检。建议根据患者实际情况并参照有关诊疗指南，筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变，NASH肝硬化患者应进行食管静脉曲张筛查及肝细胞性肝癌的筛查。
【研究进展与展望】
NASH的发病机制仍存争议，传统的二次打击学说受到最近的研究发现和多重平行打击学说的挑战，在多重平行打击学说中不同的致病因素同时出现，而不是相继出现，导致肝脏损伤。按照这个学说单纯的脂肪肝和脂肪性肝炎是两个具有不同自然史的两种独立的疾病。导致NASH的因素包括胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、内质网应急、线粒体功能障碍、脂肪组织功能紊乱以及固有免疫调节、细胞因子分泌和肠肝轴的改变。
尽管NAFLD/NASH的发病机制已基本阐明，到目前还没有一个被认可的药物用于治疗，所有导致NASH的因素都可成为潜在的治疗靶点。
1.针对核转录因子调节靶点的药物
法尼酯X受体激动剂，孕烷X受体激动剂，过氧化物酶增殖物激活受体。
2.针对脂毒性的药物
过固醇调节元件结合蛋白介导的胆固醇蓄积、酸性鞘磷脂酶神经酰胺系统，过氧化物酶体增值激活受体、DAG酰基转移酶2-DAG系统。
3.针对氧化应激的药物
核因子NF-E2相关因子2激活，自然抗氧化剂：白藜芦醇和槲皮黄酮。
4.针对能量平衡和细胞代谢的药物；蛋白激酶激活剂。
5.针对炎症反应的药物。
6.趋化因子拮抗剂。
7.利于炎症和纤维化修复的药物。
（1）炎症修复的靶向药物膜连蛋白A1和消退素D1。
（2）靶向治疗纤维化的药物：半乳凝素3抑制剂、5-脂氧合酶和白三烯通路抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、刺猬信号通路抑制剂、成纤维细胞衰老诱导剂。
总之，NASH的治疗仍然是一个挑战，从脂肪变性到NASH和纤维化可能是多种因素参与的过程，其涉及多种分子通路，包括胰岛素抵抗、来自脂肪组织促炎因子的释放、氧化还原平衡的改变、脂质和胆固醇代谢的损伤以及肠道微生物的失调。虽说我们对发病机制的研究有了很大的进展，但是治疗药物仍在研发中，关键的问题是针对每一个患者如何筛选出最优的治疗策略。
（蒋雪梅）
参考文献
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