第二节　肝脏及胆道系统的胚胎发生

一、肝脏胆道的器官发生

胚胎发育至第4 周初,前肠末端腹侧壁的上皮增生,形成一个向外突出的囊状突起,称肝憩室(hepatic diverticulum)。 肝憩室迅速增大,很快长入原始横膈,其末端膨大,并分为头、尾两支[图1-1(1)]。

1.头支较大且生长迅速,是肝脏的始基。 其上皮细胞即内胚层细胞增殖,形成许多细胞索并分支吻合,是为肝索。 肝索上下叠加,形成肝板。 肝板围绕中央静脉呈放射状排列,形成肝小叶。 肝板最初由2～3 层肝细胞组成,胎儿后期逐渐变为单层肝细胞。 胚胎第2 个月,肝细胞之间形成胆小管,内胚层上皮也相继形成肝内胆管。 原始横膈中的间充质分化为肝内结缔组织和肝被膜。 肝生长很快,不久即占据了腹腔的大部分。 最初肝左右两叶大小相似,以后右叶长大超过左叶。 方叶与尾叶由左叶区发育而成。 胚胎肝脏在功能上已十分活跃。 第6 周时,造血干细胞从卵黄囊壁迁徙入肝并开始造血功能。主要产生红细胞,也产生部分粒细胞和巨核细胞。第6 个月后,肝内造血组织逐渐减少,至出生前肝脏造血功能基本停止。 第3 个月时,肝细胞即开始分泌胆汁,并开始生物转化等功能。 胎肝很早就开始合成和分泌白蛋白等多种血浆蛋白质,还合成大量甲胎蛋白(α-fetal protein,α-FP 或AFP)。 胚胎第6个月前,几乎所有的肝细胞都能合成甲胎蛋白。 此后该功能逐渐减弱,至出生后甲胎蛋白的合成很快停止,但在某些病理情况下可迅速恢复。

2.肝憩室的尾支较小,是胆管系统原基。 其末端膨大发育为胆囊,柄则成为胆囊管[图1-1(2)]。胆总管则由肝憩室的根部发育而成。 由于上皮的过度增生,胆囊管和胆总管的管腔曾一度消失。 随着腔内上皮细胞的退化吸收,管腔重新出现。 最初,胆总管开口于十二指肠的腹侧壁,随着十二指肠的转位及右侧壁的发育快于左侧,致使胆总管的开口逐渐移至十二指肠的背内侧,并与胰腺导管合并,共同开口于十二指肠。 到胚胎第13～16 周,随着胆色素的形成并被排入十二指肠,胎粪开始变为暗绿色。详见图1-1(3)(4)。

二、肝脏、胆道的组织发生

肝憩室形成初期,衬有单层柱状上皮,当分出肝部后,上皮细胞迅速增殖并形成肝索,肝索内细胞称肝细胞。 肝索在原始横膈内相互连接成网时,将经过横膈的左、右卵黄静脉和脐静脉的分支分割成窦状隙,这些窦状隙即肝血窦。 肝血窦汇成左、右肝心管(hepato-cardiac duct),通入心脏静脉窦。 由于静脉窦左角退化,左肝心管消失,又因右脐静脉消失,来自胎盘的血液都从左脐静脉入肝,后经右肝心管汇入静脉窦右角,于是左脐静脉与右肝心管间,形成一条直捷通路称为静脉导管(ductus venosus)。 出生后静脉导管闭塞,形成静脉韧带。 当卵黄静脉演变成肝静脉和门静脉主干后,中央静脉才出现。

1.肝小叶与肝细胞

胎肝小叶直径约0.33mm,出生时0.5mm。 肝小叶的生长包括肝细胞体积和数量的增长,肝血窦则相对变小。 新生肝小叶的发生是从原有肝小叶分割而成的。 中央静脉生长发出侧支或局部血窦扩大,在血流注入增大的影响下,结缔组织增生并向肝小叶内伸入,肝细胞重新排列,一个肝小叶渐分割为两个并行的肝小叶。

7 周时人胚肝部较粗的肝索与肝血窦交错排列,尚无门管结构,中央静脉也少见,故小叶结构不明显。 8 周时早期门管区出现,在间充质内仅含门静脉的分支。 9 周时出现多个中央静脉,肝索与肝血窦分别围绕中央静脉,形成多个肝小叶。 此时门管区间充质内除门静脉分支外,还出现了小叶间动脉和小叶间胆管:常见于此时肝的切面,门管区的间充质外周,由界板细胞围成鞘状,界板细胞着色比肝细胞深,呈矮立方形,数个界板细胞围成Hering 管和小叶间胆管。 10～12 周,肝小叶结构更加易辨,随胎龄增长而肝小叶增多。 由于肝细胞的增殖和肝血窦的扩大,肝索逐渐演变成肝板,肝板内肝细胞常见2～3 列,肝板的厚薄常因血窦的充盈或挤压而变化。 胎儿后期的肝板较厚,由3～5 层肝细胞组成,出生后肝板渐薄,至5 岁左右才形成单层细胞肝板。

14 周后,多边形的肝细胞在电镜下可分明、暗两种细胞:明细胞多,体积大,细胞器丰富,分化程度较高;暗细胞少,体积小,细胞器不发达。 人胎肝形态计量研究表明,肝细胞增殖的同时,肝细胞体积逐渐增大,新生儿肝细胞体积为2910μm3。 出生后,肝细胞体积递增,人肝细胞体积增长幅度更大,成人肝细胞体积可达11 000μm3。

根据人胎肝电镜观察及其超微结构的立体学定量分析,早期胎肝细胞有发育良好的丰富的细胞器,细胞的血窦面及胆小管面微绒毛发达,并显示活跃的分泌功能。 3 个月胎肝细胞的线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等均很明显,层状排列的粗面内质网十分发达,并随胚胎的发育,其数量和体积比递增。 但胎肝细胞的滑面内质网较少,糖原颗粒也很少。 胎肝细胞的蛋白质合成和分泌功能旺盛,而生物转化功能和糖原合成能力较弱,出生后,在外环境因素的影响下,肝细胞滑面内质网才逐渐发育并建立生物转化等功能。 生化研究也表明,胎肝细胞不表达葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化激酶,细胞色素P450等生物转化酶也较弱,出生后3 周才出现这些酶活性。 在出生前,可见胎肝细胞内糖原量猛增,大量糖原聚积在细胞内,而出生后糖原骤减,这表明在出生前后肝细胞能量代谢的急剧变化。

胎儿期肝细胞功能活跃,8～12 周时肝细胞已能合成和储存糖原,尤其在胎儿后期糖原储存增多。胚胎8 周时肝细胞质内含有核糖核蛋白,胎儿早期就有合成和分泌多种血浆蛋白的功能,能合成大量甲胎蛋白(α-fetoprotein,α-FP)。 胎儿16～24 周,所有肝细胞均能合成甲胎蛋白。 24 周后,仅有中央静脉附近的肝细胞产生甲胎蛋白,相反,合成白蛋白的肝细胞增多。 到新生儿阶段,所有肝细胞均能合成白蛋白,而甲胎蛋白的产量却很少。 肝索内毛细胆管于胚胎5～6 周出现,肝细胞分泌胆汁的功能则从9 周开始。 胎儿第3 个月时,肝细胞具有丰富的滑面内质网,才具有解毒功能。

2.造血组织灶的发生

胚胎期肝具有重要的造血功能。 人胚胎6 周,肝开始造血。 造血干细胞从卵黄囊迁入肝,在肝血窦内或血窦外Disse 间隙内繁殖,早期弥散分布,随之聚集成群,形成造血组织灶。 7 周胚,肝血窦内已有大量有核的红细胞。至第10 周时,肝占据腹腔的大部,肝重为体重的10%。 胎儿15～24 周,造血组织多而明显,是肝造血的旺盛期,此阶段造血组织占肝重的30%～35%。造血灶的细胞染色深,含红细胞系和粒细胞系的不同发育阶段的细胞,还有淋巴细胞和巨核细胞,其中红细胞系占绝对优势。 红细胞系中以中幼红细胞的数量最多,粒细胞系数量少,出现也晚。 12～20 周胎肝可见原粒及早幼粒细胞,24 周后,中幼粒及晚幼粒细胞增多,粒细胞系的各期发育中细胞常常散在于门管区。 造血组织在胎儿后期逐渐减少,新生儿期仍能观察到少许造血组织灶。 根据小鼠胎肝的研究,胎肝是B 淋巴细胞成熟的诱导环境,因此胎肝是胚胎时期法氏囊的等同物。

胎肝脐静脉血供占80%,输入肝右叶和左叶;门静脉血供占近20%,主要输入右叶;肝动脉血供仅占约2%。 脐静脉血的50%经静脉导管入肝静脉。 肝的微循环单位(肝腺泡)是在出生后才建立的。

3.肝发生中的诱导过程

肝的形态发生,始自早期内胚层肝憩室出现,即为一系列的中胚层组织所诱导。 此外,Elias 认为肝细胞不仅来源于内胚层,毛细血管周围的间充质细胞也可演变成肝细胞。

鸡胚肝发生的实验性研究表明,前肠末端内胚层细胞的增生分化是在局部中胚层组织的诱导下决定的。 如将局部内胚层与中胚层分离开,则不形成肝憩室;如将肝憩室及局部的中胚层组织共同移植,肝憩室可继续发育;如以体节或中肾组织为诱导物,则肝憩室不能发生。

4.胆囊的组织发生

肝憩室的囊部伸入胃腹系膜,远端膨大形成胆囊,胆囊形成初期并无内腔,直至人胚8 周末才有腔出现,腔内衬以内胚层来源的单层柱状上皮。 胆囊的结缔组织和肌层皆由胃腹系膜的间充质分化而来。 胆囊管和肝外胆道出现时,均为内胚层形成的实心细胞索,经过管腔重建,才形成肝外胆道和胆囊管,一般是胚7 周时出现管腔,其中胆总管最先重建。

人胚第6 周胎肝开始出现胆小管,6～9 周时形成肝内胆管树,第4 个月肝细胞开始分泌胆汁。 肝憩室的尾端部分最初也为实心细胞索,胆总管腔出现较早,胆囊管次之,胆囊腔出现较晚。 肝内或肝外胆管均可发生先天性胆管闭锁,以致发生新生儿胆汁淤积和黄疸。