第四节　胰腺的生理特点及其胰岛素代谢

胰腺(pancreas)是人体的第二大消化腺,长约15～25cm,重约70～150g,横行于腹后壁,横跨在第1、2 腰椎的前面,可分为头、体、尾三部。 根据胰腺的生理功能分为外分泌腺和内分泌腺两部分。 外分泌腺占胰腺体积的95%以上,由腺泡(腺细胞)和腺管组成。 腺管是胰液排出的通道。 胰腺管与胆总管共同开口于十二指肠乳头,胰液通过胰管排入十二指肠。 腺泡分泌胰液,内含各种消化酶,与胆汁及肠液相互作用,共同调节蛋白质、脂肪及碳水化合物的消化。 内分泌腺主要为胰腺中散在的胰岛(也称朗格汉斯岛),约占胰腺体积的5%。

胰腺的外分泌功能在胚胎32 周左右即基本发育完成,出生时胰腺分泌较少,出生后3～4 个月时发育较快,胰液分泌量也随之增加。 出生后1 年,胰腺外分泌部生长迅速,为出生时的3 倍。 胰液分泌量随生长发育而增加,最先出现的酶类是胰蛋白酶,随后出现乳糜蛋白酶、羧基肽酶、脂肪酶,最后为淀粉酶。 婴幼儿体内脂肪酶和蛋白酶的活性不高,直至2～3 岁才接近成人水平,且婴幼儿的胰液及消化酶的分泌易受温度、各种疾病的影响而被抑制,故容易发生消化不良。

(一)胰腺的生理特点

胰液中含有多种消化酶,有消化蛋白质、脂肪和糖的作用。 内分泌腺是由散在于外分泌腺之间大小不同的细胞团──胰岛所组成。 胰岛分泌的激素主要参与调节糖代谢。

1.外分泌腺的功能

胰液为碱性液体,含有Na+、K+、Ca2+、Mg2+、HCO3-、HPO42+等,其中以碳酸氢盐含量最高,胰液中的多种消化酶由腺泡细胞分泌,如胰蛋白酶、胰糜蛋白酶、多肽酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶、胆固醇酯酶、DNA 酶、RNA 酶等,它们分别消化食物中的各种营养成分。 腺泡细胞分泌的酶有的是以酶原形式排出,如胰蛋白酶原和胰糜蛋白酶原,它们排入小肠后被肠肽酶激活成为有活性的酶。腺细胞还分泌一种胰蛋白酶抑制因子,能防止胰蛋白酶原在胰腺内致活,若这种内在机制失调或某些致病因素使胰蛋白酶原在胰腺内激活,可致胰腺组织分解破坏,导致急性胰腺炎。

胰腺的分泌受神经和体液的调节。 交感和副交感神经随血管进入胰腺,其末梢分布于腺泡,副交感神经兴奋促进胰酶分泌,交感神经兴奋使分泌减少。消化管内分泌细胞分泌的某些激素也参与对胰腺分泌的调节,如促胰液素主要作用于小导管上皮细胞,使其分泌大量水和碳酸氢盐,胰液量增多;胆囊收缩素-促胰酶素可促进腺泡细胞分泌大量消化酶,但胰液量不增多;促胃液素也有促进胰酶分泌作用。

2.内分泌腺的功能

胰岛(pancreas islet)是由内分泌细胞组成的细胞团,分布于腺泡之间。 成人胰腺约300 万个胰岛,胰尾部分布较多。 胰岛细胞呈团索状分布,细胞间有丰富的有孔型毛细血管,受体内营养物质、激素水平、神经系统等调节,细胞释放激素入血。 人胰岛主要有A(α)、B(β)、D(δ)、PP 四种细胞。 A 细胞:约占胰岛细胞总数的20%,细胞体积较大,多分布在胰岛周边部,分泌胰高血糖素(glucagon),故又称高血糖素细胞。 胰高血糖素是小分子多肽,它的作用是促进肝细胞内的糖原分解为葡萄糖,并抑制糖原合成,故使血糖升高。 B 细胞:数量最多,约占胰岛细胞总数的70%,主要位于胰岛的中央部,分泌胰岛素(insulin),故又称胰岛素细胞,胰岛素的作用与胰高血糖素相反,可使血糖降低,是体内唯一降低血糖的激素,详见下节。 这两种激素的协同作用,使血糖水平保持稳定。 D 细胞:数量少,约占胰岛细胞总数的5%,D 细胞散在于A、B细胞之间,分泌生长抑素(somato statin)。 它以旁分泌方式或经缝隙连接直接作用于邻近的A 细胞、B细胞或PP 细胞,抑制这些细胞的分泌功能,抑制消化道对营养物质的吸收,另外生长抑素也可进入血液循环对其他细胞功能起调节作用。 PP 细胞:数量很少,除存在于胰岛内,还可见于外分泌部的导管上皮内及腺泡细胞间,分泌胰多肽(pancreatic polypeptide),它有抑制胃肠运动和胰液分泌以及胆囊收缩的作用。 胰岛细胞中除B 细胞外,其他几种细胞也见于胃肠黏膜内,它们的结构相似,都合成和分泌肽类或胺类物质,故认为胰岛细胞也属APUD 系统,并将胃、肠、胰这些性质类似的内分泌细胞归纳称为胃肠胰内分泌系统(gastro-entero-pancreatic endocrine system),简称GEP 系统。

胰岛内分泌功能也受神经系统的调节,胰岛内可见交感和副交感神经末梢。 交感神经兴奋,促进A 细胞分泌,使血糖升高;副交感神经兴奋,促使B细胞分泌,使血糖降低。

(二)胰岛素的分泌及作用

1.胰岛素的产生

胰岛B 细胞分泌的胰岛素是含51 个氨基酸的小分子蛋白质类激素。 胰岛素的分子量5700kDa,由两条氨基酸肽链组成。 A 链有21 个氨基酸,B 链有30 个氨基酸,A-B 链之间由两处二硫键相连。 胰岛素由位于第11 对染色体短臂上的INS 基因编码,基因正常则生成的胰岛素结构是正常的;若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的,为变异胰岛素。 在B 细胞的细胞核中,第11 对染色体短臂上胰岛素基因区DNA 向mRNA 转录,mRNA 从细胞核移向细胞质的内质网,翻译成氨基酸相连的长肽——前胰岛素原,前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽,生成胰岛素原。 胰岛素原随细胞质中的微泡进入高尔基复合体,由86 个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原在高尔基复合体中经蛋白酶水解,1 ∶1生成胰岛素和C 肽,分泌到B 细胞外,进入血液循环中发挥生物学作用。 未经过蛋白酶水解的胰岛素原,一小部分随着胰岛素进入血液循环,胰岛素原的生物活性仅及胰岛素的5%。 胰岛素与C 肽以相等分子分泌进入血液。 临床上使用胰岛素治疗的患者,血清中存在胰岛素抗体,影响血胰岛素水平的测定,在这种情况下可通过测定血浆C 肽水平,来了解内源性胰岛素分泌状态。

胰岛B 细胞中储备胰岛素约200U,每天分泌约40U。 空腹时,血浆胰岛素浓度为5～15μU/ml,进餐后胰岛素水平可增加5～10 倍。 胰岛素在血中的半衰期只有5 分钟,主要在肝灭活,肌肉和肾组织也能使胰岛素失活。

2.胰岛素的作用

胰岛素主要作用于肝脏、肌肉及脂肪组织,控制着糖、蛋白质、脂肪三大营养物质的代谢和贮存。

(1)对糖代谢的影响:

血中的葡萄糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素。 能加速组织和细胞对葡萄糖的利用,加速葡萄糖合成为糖原,抑制葡萄糖的生成,即使血糖的去路增加而来源减少,于是血糖降低。 ①加速葡萄糖的利用。 胰岛素能提高细胞膜对葡萄糖的通透性,促进葡萄糖由细胞外转运到细胞内,为组织利用糖提供有利条件,又能促进葡萄糖激酶(肝内)和己糖激酶(肝外)的活性,促进葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖,从而加速葡萄糖的酵解和氧化;并在糖原合成酶作用下促进肝糖原和肌糖原的合成和贮存。 ②抑制葡萄糖的生成,能抑制肝糖原分解为葡萄糖,以及抑制甘油、乳酸和氨基酸转变为糖原,减少糖原的异生。 胰岛素缺乏时,血糖浓度升高,如超过肾糖阈,尿中将出现糖,引起糖尿病。

(2)对脂肪代谢的影响:

促进脂肪的合成和贮存,抑制脂肪的分解。 胰岛素促进肝合成脂肪酸,然后转运到脂肪细胞贮存。 胰岛素还促进葡萄糖进入脂肪细胞,除了用于合成脂肪酸外,还可转化为α-磷酸甘油,脂肪酸和α-磷酸甘油形成甘油三酯,贮存于脂肪细胞中。 胰岛素还抑制脂肪酶的活性,减少脂肪的分解。

糖尿病时糖代谢障碍,脂肪大量动员,产生大量游离脂肪酸在肝脏氧化至乙酰辅酶A,然后变为酮体,若酮体产生过多则出现酮症甚至酮症酸中毒。胰岛素能抑制脂肪分解,并促进糖的利用,从而抑制酮体产生,纠正酮症。

(3)对蛋白质代谢的影响:

促进蛋白质的合成,阻止蛋白质的分解。 胰岛素促进蛋白质合成,可作用于在蛋白质合成的各个环节上:促进氨基酸通过膜的转运进入细胞;可使细胞核的复制和转录过程加快,增加DNA、RNA 的生成;作用于核糖体,加速翻译过程,促进蛋白质合成;另外胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。 由于胰岛素能增强蛋白质的合成过程,所以它对机体的生长也有促进作用,但胰岛素单独作用时,对生长的促进作用并不很强,只有与生长素共同作用时,才能发挥明显的效应。

(4)其他:

胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内;可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷腺苷(ATP)的合成。

另外,葡萄糖在红细胞及脑细胞膜的进出,葡萄糖在肾小管的重吸收以及小肠黏膜上皮细胞对葡萄糖的吸收,都不受胰岛素的影响。

胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。 胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位,仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合,具有高度的特异性,且分布非常广泛。 受体是一种糖蛋白,每个受体由α、β 各两个亚单位组成。 每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力,此二者又受血浆胰岛素浓度调节。 当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降,称下降调节。 如肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者由于脂肪细胞膜上受体数下降,临床上呈胰岛素不敏感性,称为胰岛素抵抗(insulin resistance)。 当肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者经饮食控制、体育锻炼后体重减轻时,脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多,与胰岛素结合力加强而使血糖利用改善。 此不仅是肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病的重要发病机制,也是治疗中必须减肥的理论依据。

(三)胰岛素分泌的调节

体内胰岛素的分泌主要受以下因素影响:

1.血糖

是影响胰岛素分泌的最重要因素。口服或静脉注射葡萄糖后,胰岛素释放呈两相反应。早期快速相,门静脉血浆中胰岛素在2 分钟内即达到最高值,随即迅速下降;延迟缓慢相,10 分钟后血浆胰岛素水平又逐渐上升,一直延续1 小时以上。早期快速相显示葡萄糖促使储存的胰岛素释放,延迟缓慢相显示胰岛素的合成和胰岛素原转变的胰岛素。

2.氨基酸和脂肪酸

进食含蛋白质较多的食物后,血液中氨基酸浓度升高,胰岛素分泌也增加。精氨酸、赖氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有较强的刺激胰岛素分泌的作用。

3.激素

(1)胃肠激素:

进餐后胃肠道激素增加,可促进胰岛素分泌,如促胃液素、促胰液素、胃抑肽、肠血管活性肽都刺激胰岛素分泌。

(2)胰高血糖素:

胰高血糖素的主要作用是迅速使肝脏中的糖原分解,促进肝脏葡萄糖的产生与输出,进入血液循环,以提高血糖水平,胰高血糖素还能加强肝细胞摄入氨基酸及促进肝外组织中的脂解作用,增加甘油输入肝脏,提供了大量的糖异生原料而加强糖异生作用。 血糖浓度提高后,促进胰岛素分泌。 胰高血糖素与胰岛素共同协调血糖水平的动态平衡。

(3)生长激素及生长激素抑制激素:

①生长激素:生长激素主要通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖,同时促进肝脏中的糖异生作用及糖原分解,从而使血糖升高。 生长激素可促进脂肪分解,使血浆游离脂肪酸升高。 饥饿时胰岛素分泌减少,生长激素分泌增高,于是血中葡萄糖利用减少及脂肪利用增高,此时血浆中葡萄糖及游离脂肪酸含量上升。②生长激素抑制激素:由胰岛D 细胞分泌。 生长激素释放抑制激素不仅抑制垂体生长激素的分泌,而且在生理情况下有抑制胰岛素及胰高血糖素分泌的作用。

(4)肾上腺皮质激素和甲状腺素:

均可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌,因此长期大剂量应用这些激素,有可能使B 细胞衰竭而导致糖尿病。

4.神经调节

自由神经功能状态可影响胰岛素分泌。 迷走神经兴奋时通过乙酰胆碱作用于M-受体,直接促进胰岛素分泌;迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放,间接促进胰岛素的分泌;交感神经兴奋时通过去甲肾上腺素抑制胰岛素分泌。